CN108658956B - 艾日布林中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种艾日布林中间体及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种如式II所示的化合物，其中，X为卤素或者类卤素基团，优选为氯，溴，碘，三氟甲磺酸酯基，更优选为碘；R1，R2为缩醛保护基团或者硫缩醛保护基团，独立的为C1‑10烷基氧基或C1‑10烷基巯基，或者R1，R2联合形成环状缩醛或者环状硫缩醛结构。R1，R2优选为环状缩醛或环状硫缩醛取代基，更优选为取代或非取代的乙二醇缩醛结构或取代或非取代的丙二醇缩醛结构。本发明还特别涉及一种如式II所示的化合物的制备方法，该方法具有反应条件温和，选择性高，易于纯化，合成成本低廉等优点，适于大规模生产。

Description

艾日布林中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及艾日布林中间体的制备方法。
背景技术
艾日布林(如式I所示)是对海洋天然产物Halichondria okadai中提取的大环内酯类化合物halichondrin B进行结构优化的衍生物，是一种软海绵素类微管动力学抑制剂。自从2010年11月15日FDA首次批准甲磺酸艾日布林(Halaven)注射液用于治疗至少接受过两种化疗方案的转移性乳腺癌患者以来，卫材公司积极拓展艾日布林的新适应症。2016年1月28日FDA批准其用于二线治疗不能手术切除或转移性脂肪肉瘤，成为全球首个可显著延长晚期软组织肉瘤患者生存的新型抗癌药。目前该药已获批用于全球60多个国家的转移性乳腺癌的治疗，以及美国、日本和欧盟批准用于不可切除性或转移性软组织肉瘤。此外，卫材于也在2016年8月向中国食品和药品监督管理总局提交了Halaven治疗局部晚期或转移性乳腺癌的新药申请。近期的非临床研究和转化研究表明，除了具有抗有丝分裂效果外，Halaven在晚期乳腺癌肿瘤组织中还能够诱导肿瘤血管重塑、提高肿瘤核心区域的血管灌注和渗透性、降低肿瘤微环境缺氧程度。此外，Halaven还能改善上皮细胞状态，降低乳腺癌细胞的迁移能力。
Figure BSA0000142588230000011
艾日布林分子结构复杂，含有40个碳原子，其中19个碳原子具有手性中心，目前的市场药物供应只能通过全合成的途径来实现，路线非常复杂，因此对合成路线设计和合成工艺开发存在非常大的挑战，尤其需要对各个手性中心进行精确地高选择性控制。
Figure BSA0000142588230000021
目前对艾日布林的合成主要是通过对复杂程度相当的三个中间体进行汇聚式合成来实现的，如式II所示的手性化合物是其中的一个关键中间体，对化合物II的合成已吸引了众多化学家的兴趣。
卫材公司在专利WO2005118565A1中揭示了两条合成路线。第一条从二氢呋喃出发(Synlett 2013，24，327)，整个合成路线中反应立体选择性很差，需要在两个阶段进行手性HPLC制备分离，才能得到合格的光学异构体，无法进行大规模生产。第二条路线从D-奎尼酸出发(Angew.Chem.Intl.Ed.2015，54，5108)，直线步骤长达27步，而且原料D-奎尼酸成本较高。
美国哈佛大学Kishi教授领导的课题组分别开发了经过两次或者三次NHK反应为关键步骤的合成方法(Org.Lett.2002，4，4435；Org.Lett.2009，11，4520；J.Am.Chem.Soc.2009，131，15636)，虽然在一定程度上减少了反应步骤，但也存在较多工业上的放大难度。首先NHK反应对水和空气敏感程度非常高，需要极其严格的无水无氧操作环境，反应的重现性较差，对技术人员的合成能力要求较高，越多的NHK反应操作将对工艺放大的稳定性带来越多的风险。其次，为了在不同的NHK反应中控制相应的手性中心，需要特殊合成不同的手性配体，无疑增加了非线性的实验步骤。
美国科罗拉多大学Philips教授课题组通过Noyori不对称氢化和重氮酮类化合物的重排为关键步骤进行了式II化合物的合成(Angew.Chem.Intl.Ed.2009，48，2346)，该方法虽然简洁快速，但是反应过程中涉及的极易爆试剂重氮甲烷，不稳定的重氮化物中间体，和昂贵手性贵金属催化剂都给工艺放大带来了极大的挑战和压力。
加拿大Alphora研究公司在专利WO2013086634A1中公开了以糖类天然化合物为手性源合成式II化合物的方法，但是其中的关键步骤烯丙基化反应收率较低，纯化难度增加，从而难以在放大生产中进行应用。随后，他们在专利WO2014183211A1中增加了反应步骤来提高合成路线的总收率。但是从整个艾日布林的合成策略来看，该路线对R1，R2相连的碳原子的氧化态进行了反复的变化，从而增加了氧化还原反应、保护和去保护反应等非骨架策略性合成的步骤，降低了整体合成的效率。
综上所述，上述公开报道的式II化合物的合成方法不仅反应条件苛刻，步骤繁琐，非对映选择性低，合成成本较高，而且存在安全隐患，不适于大规模生产。
发明内容
针对现有如式II所示的艾日布林中间体的合成方法中存在的缺点，本发明利用廉价的D-双丙酮葡萄糖为原料，通过高立体选择性氢化反应和烯丙基化反应构建多取代的四氢呋喃母环结构，并通过NHK反应汇聚式地引入侧链，缩短了反应的总体路线。通过将R1，R2直接相连的碳原子进行缩醛保护，减少了该碳原子氧化态的反复调整，从而减少了氧化还原反应、保护和去保护反应等不需要的操作，使得中间体II的合成更加绿色和高效，从而简化了降低艾日布林合成过程，降低了艾日布林的合成成本。中间体II的合成过程中仅使用常规廉价的试剂，反应条件温和，合成收率高且纯化简便，具备很高的非对映选择性，适于大规模生产如式II所示的艾日布林中间体。
本发明提供了一条合成式(II)所示的艾日布林中间体的新方法，
Figure BSA0000142588230000031
其中，X为卤素或者类卤素基团，优选为氯，溴，碘，三氟甲磺酸酯基，更优选为碘；R1，R2为缩醛保护基团或者硫缩醛保护基团，独立的为C1-10烷基氧基或C1-10烷基巯基，或者R1，R2联合形成环状缩醛或者环状硫缩醛结构。R1，R2优选为环状缩醛或环状硫缩醛取代基，更优选为取代或非取代的乙二醇缩醛结构或取代或非取代的丙二醇缩醛结构。R3和R4独立地为烷基或烷基氧基，或R3，R4与所连的N原子形成含有1-3个杂原子的环状结构。R3优选为甲基，R4优选为甲氧基。
具体来说，该合成方法包括以下步骤：
1)式XII化合物经HWE反应得到式XI所示化合物；所述反应采用试剂优选为如式XIII所示化合物；
2)式XI化合物经底物诱导高选择性氢化反应得到式X所示化合物；所述反应采用试剂优选为钯炭；
3)式X化合物经底物诱导高选择性烯丙基化反应得到式IX所示化合物；所述反应采用试剂优选为烯丙基三甲基硅；
4)式IX化合物经氧化反应得到式VIII所示化合物；所述反应采用氧化剂优选为Dess-Martin试剂或Swern试剂；
5)式VIII化合物经Wittig反应得到式VII所示化合物；所述反应优选在碱性条件下进行，反应试剂优选卤代甲基三苯基膦。
6)式VII化合物经还原反应得到式VI所示化合物；所述反应采用还原剂优选烷基氢化铝；
7)式VI化合物经缩醛保护或者硫缩醛保护反应得到式V所示化合物；所述反应试剂优选为烷基醇或烷基硫醇；
8)式V化合物经硼氢化氧化反应得到式IV所示化合物；所述反应采用试剂优选为硼烷或烷基取代的硼烷；
9)式IV化合物经过氧化反应得到式III所示化合物；所述反应采用氧化剂优选为Dess-Martin试剂或Swern试剂；
10)式III化合物经过NHK反应得到式II所示化合物；
其中，化合物XII可根据文献(Synthesis 1982，28)制备得到。
本发明一个优选的实施方案中，缩醛保护基R1，R2为乙二醇缩醛或环上被烷基取代的乙二醇缩醛。R3为甲基，R4为甲氧基。
本发明另一个优选的实施方案中，缩醛保护基R1，R2为丙二醇缩醛或环上被烷基取代的丙二醇缩醛。R3为甲基，R4为甲氧基。
本发明另一个优选的实施方案中，所述步骤10)为：
取试剂，碱，手性配体，二氯二茂锆，氯化锂，金属锰粉以及III和XIV，用四氢呋喃溶解，反应液在0-40℃下搅拌10-72h，加水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，浓缩后分离得到化合物II。
所述试剂优选二氯化铬，三氯化铬，三溴化铬，或它们的溶剂络合物(如四氢呋喃，乙醚，乙腈等)。
所述碱优选三乙胺，二异丙基乙基胺，2，6-二甲基吡啶，质子海绵，吡啶，2，4，6-三甲基吡啶等。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供如式IIa所示化合物的合成路线如下：
Figure BSA0000142588230000051
其中，X为卤素或者类卤素基团，优选为氯，溴，碘，三氟甲磺酸酯基，更优选为碘；R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立地选自氢或者C1-6的烷基；n为0-4。
具体地说，该方案包括下列步骤：
1)如式XII所示的化合物与如式XIIIa所示的化合物在乙腈溶剂中发生HWE反应得到如式XIa所示所示化合物；
2)式XIa化合物在氢气和钯炭催化剂下发生底物诱导立体选择性还原得到如式Xa所示化合物；
3)式Xa化合物在三氟化硼乙醚的作用下与烯丙基三甲基硅发生烯丙基化反应得到如式IXa所示化合物；
4)式IXa化合物经Dess-Martin试剂氧化为酮得到如式VIIIa所示的化合物；
5)式VIIIa化合物在碱性条件下与溴化甲基三苯基膦发生Wittig反应得到如式VIIa所示化合物；
6)式VIIa化合物经过二异丁基氢化铝还原得到如式VI所示化合物；
7)式VI化合物在对甲苯磺酸吡啶盐作用下与二醇发生缩醛保护反应得到如式Va所示化合物；
8)式Va化合物经双异戊基硼烷发生选择性硼氢化氧化反应得到如式IVa所示化合物；
9)式IVa化合物经过Dess-Martin试剂氧化为醛得到如式HIa所示化合物；
10)式IIIa化合物与如式XIV所示化合物在二氯化铬的催化下发生不对称NHK反应得到如式IIa所示化合物；
其中，化合物XII可根据文献(Synthesis 1982，28)制备得到。
本发明还提供一种如式III所示的化合物，
Figure BSA0000142588230000061
其中，R1，R2为缩醛保护基团或者硫缩醛保护基团，独立的为C1-10烷基氧基或C1-10烷基巯基，或者R1，R2联合形成环状缩醛或者环状硫缩醛结构。R1，R2优选为环状缩醛或环状硫缩醛取代基，更优选为取代或非取代的乙二醇缩醛结构或取代或非取代的丙二醇缩醛结构。
本发明一个优选的实施方案中，缩醛保护基R1，R2为乙二醇缩醛，或环上被烷基取代的乙二醇缩醛。
本发明另一个优选的实施方案中，缩醛保护基R1，R2为丙二醇缩醛，或环上被烷基取代的丙二醇缩醛。
本发明进一步提供一种如式III所示的化合物的制备方法，化合物VII通过如式IV所示的化合物与烷基醇或者烷基硫醇在路易斯酸的作用下经过缩醛保护或者硫缩醛保护反应后制得；所述反应优选在酸(例如，对甲苯磺酸吡啶盐)的作用下发生。
Figure BSA0000142588230000062
其中，R1和R2如式III化合物中定义。
本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：
将化合物IV和碳酸氢钠溶于二氯甲烷，加入DMP，0-30℃搅拌0.5-2小时，TLC检测反应完全，向反应液中加入亚硫酸氢钠或硫代硫酸钠溶液，搅拌1-3小时，DCM萃取，浓缩后分离得到化合物III。
本发明还提供一种如式IV所示的化合物，
Figure BSA0000142588230000063
其中，R1，R2为缩醛保护基团或者硫缩醛保护基团，独立的为C1-10烷基氧基或C1-10烷基巯基，或者R1，R2联合形成环状缩醛或者环状硫缩醛结构。R1，R2优选为环状缩醛或环状硫缩醛取代基，更优选为取代或非取代的乙二醇缩醛结构或取代或非取代的丙二醇缩醛结构。
本发明一个优选的实施方案中，缩醛保护基R1，R2为乙二醇缩醛或环上被烷基取代的乙二醇缩醛。
本发明另一个优选的实施方案中，缩醛保护基R1，R2为丙二醇缩醛或环上被烷基取代的丙二醇缩醛。
本发明进一步提供一种如式IV所示的化合物的制备方法，化合物IV通过如式V所示的化合物经过选择性硼氢化氧化反应后制得，所述选择性优选为在单取代双键上选择性进行硼氢化氧化；
Figure BSA0000142588230000071
其中，R1和R2如式IV化合物中定义。
本发明一个优选的实施方案中，硼氢化反应在单取代双键上进行与在双取代双键上进行的区域选择性优选为10∶1-100∶1。
本发明另一个优选的实施方案中，包含如下步骤：
溶解化合物V到甲苯中，滴加硼烷或取代硼烷的四氢呋喃溶液，加毕，-20-50℃下搅拌0.5-6h。加入NaOH溶液和H2O2溶液，EA萃取，浓缩后分离得到无色油状IV。
所述硼烷或取代硼烷优选为硼烷，9-BBN，Sia2BH，二异松莰基硼烷等。
本发明还提供一种如式V所示的化合物，
Figure BSA0000142588230000072
其中，R1，R2为缩醛保护基团或者硫缩醛保护基团，独立的为C1-10烷基氧基或C1-10烷基巯基，或者R1，R2联合形成环状缩醛或者环状硫缩醛结构。R1，R2优选为环状缩醛或环状硫缩醛取代基，更优选为取代或非取代的乙二醇缩醛结构或取代或非取代的丙二醇缩醛结构。
本发明一个优选的实施方案中，缩醛保护基R1，R2为乙二醇缩醛或环上被烷基取代的乙二醇缩醛。
本发明另一个优选的实施方案中，缩醛保护基R1，R2为丙二醇缩醛或环上被烷基取代的丙二醇缩醛。
本发明进一步提供一种如式V所示的化合物的制备方法，化合物V通过如式VI所示的化合物经过缩醛保护或者硫缩醛保护制得，所述缩醛保护或者硫缩醛保护优选在路易斯酸的作用下与烷基醇或者烷基硫醇进行反应；
Figure BSA0000142588230000081
其中，R1和R2如式V化合物中定义。
本发明的一个优选的实施方案中，包含以下步骤：
溶解化合物VI到溶剂1中，依次加入醇和路易斯酸，10-110℃搅拌1-20h。用饱和NaHCO3淬灭反应，分液干燥、浓缩分离得到如式V所示的化合物。
所述溶剂1选自甲苯，四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，C1-10有机醇等。
所述醇优选为C1-10有机醇，有机二醇，硫醇，二硫醇等。
所述路易斯酸优选为盐酸，硫酸，对甲苯磺酸吡啶盐，对甲苯磺酸，三氯化铝，三氟化硼乙醚，四氯化钛，四异丙氧钛等。
本发明还提供一种如式VI所示的化合物，
Figure BSA0000142588230000082
本发明进一步提供一种如式VI所示的化合物的制备方法，化合物VI通过如式VII所示的化合物经过还原反应制得，所述还原剂优选烷基氢化铝；
Figure BSA0000142588230000083
其中，R3和R4独立地为烷基或烷基氧基，或者R3，R4与所连的N原子形成含有1-3个杂原子的环状结构。
本发明一个优选的实施方案中，R3为甲基，R4为甲氧基。
本发明另一个优选的实施方案中，NR3R4为吗啡啉。
本发明还提供一种如式VII所示的化合物，
Figure BSA0000142588230000091
其中，R3和R4独立地为烷基或烷基氧基，或R3，R4与所连的N原子形成含有1-3个杂原子的环状结构。
本发明进一步提供一种如式VII所示的化合物的制备方法，化合物VII通过如式VIII所示的化合物经过Wittig反应制得。所述反应优选在碱性条件下进行，反应试剂优选卤代甲基三苯基膦；
Figure BSA0000142588230000092
其中，R3和R4如式VII化合物中定义。
本发明一个优选的实施方案中，R3为甲基，R4为甲氧基。
本发明另一个优选的实施方案中，NR3R4为吗啡啉。
本发明还提供一种如式VIII所示的化合物，
Figure BSA0000142588230000093
其中，R3和R4独立地为烷基或烷基氧基，或R3，R4与所连的N原子形成含有1-3个杂原子的环状结构。
本发明进一步提供一种如式VIII所示的化合物的制备方法，化合物VIII通过如式IX所示的化合物经过氧化反应制得。所述氧化剂可选自Dess-Martin试剂、Swern试剂；
Figure BSA0000142588230000101
其中，R3和R4如式VIII化合物中定义。
本发明一个优选的实施方案中，R3为甲基，R4为甲氧基。
本发明另一个优选的实施方案中，NR3R4为吗啡啉。
本发明还提供一种如式IX所示的化合物，
Figure BSA0000142588230000102
其中，R3和R4独立地为烷基或烷基氧基，或R3，R4与所连的N原子形成含有1-3个杂原子的环状结构。
本发明进一步提供一种如式IX所示的化合物的制备方法，化合物IX通过如式X所示的化合物经过高立体选择性烯丙基化反应制得；
Figure BSA0000142588230000103
其中，R3和R4如式IX化合物中定义。
本发明一个优选的实施方案中，R3为甲基，R4为甲氧基。
本发明另一个优选的实施方案中，NR3R4为吗啡啉。
本发明的另一个优选的实施方案中，烯丙基化的高非对映选择性比例优选为20∶1-100∶1。
本发明的另一个优选的实施方案中，包含以下步骤：
将化合物X和烯丙基试剂溶解于有机溶剂中，加入路易斯酸。在室温下搅拌1-24h，缓慢添加1N的HCl溶液淬灭反应，DCM萃取，合并有机相，用Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离获得IX。
所述烯丙基试剂优选为烯丙基硼试剂，烯丙基三甲基硅，烯丙基三丁基锡，烯丙基钛试剂等。
所述路易斯酸优选为三氟化硼乙醚，TiCl4，Ti(OiPr)4，TiCl3(OiPr)，SnCl4等。
本发明还提供一种如式X所示的化合物，
Figure BSA0000142588230000111
其中，R3和R4独立地为烷基或烷基氧基，或R3，R4与所连的N原子形成含有1-3个杂原子的环状结构。
本发明进一步提供一种如式X所示的化合物的制备方法，化合物X通过如式XI所示的化合物经过高立体选择性还原反应制得。所述还原剂优选钯炭和氢气；
Figure BSA0000142588230000112
其中，R3和R4如式X化合物中定义。
本发明一个优选的实施方案中，R3为甲基，R4为甲氧基。
本发明另一个优选的实施方案中，NR3R4为吗啡啉。
本发明的另一个优选的实施方案中，双键还原反应的高非对映选择性比例优选为20∶1-100∶1。
本发明的另一个优选的实施方案中，包含以下步骤：
将化合物XI，溶解在有机溶剂中，加入钯炭，在1-6个大气压下10-60℃氢化10-72h，反应完全，硅藻土过滤，浓缩得到X的无色油状物。
所述溶剂优选为四氢呋喃，正庚烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇等。
本发明还提供一种如式XI所示的化合物，
Figure BSA0000142588230000121
其中，R3和R4独立地为烷基或烷基氧基，或R3，R4与所连的N原子形成含有1-3个杂原子的环状结构。
本发明进一步提供一种如式XI所示的化合物的制备方法，化合物XI通过如式XII所示的化合物经过HWE反应制得。所述膦试剂优选如式XIII所示化合物；
Figure BSA0000142588230000122
其中，R3和R4如式XI化合物中定义。
本发明一个优选的实施方案中，R3为甲基，R4为甲氧基。
本发明另一个优选的实施方案中，NR3R4为吗啡啉。
可以使用式VI所示化合物经较短路线制备式II所示化合物，具体步骤如下：
1)式VI化合物经缩醛保护或者硫缩醛保护反应得到式V所示化合物；所述反应优选为酸性条件下进行，反应采用试剂优选为烷基醇或者烷基硫醇；
2)式V化合物经硼氢化氧化反应得到式IV所示化合物；所述反应采用试剂优选为硼烷或者烷基取代的硼烷；
3)式IV化合物经过氧化反应得到式III所示化合物；所述反应采用氧化剂优选Dess-Martin试剂或Swern试剂；
4)式III化合物与如式XIV所示化合物经过NHK反应得到式II所示化合物；所述反应优选试剂为二氯化铬；
Figure BSA0000142588230000123
其中，X为卤素或者类卤素基团，优选为氯，溴，碘，三氟甲磺酸酯基，更优选为碘；R1，R2为缩醛保护基团或者硫缩醛保护基团，独立的为C1-10烷基氧基或C1-10烷基巯基，或者R1，R2联合形成环状缩醛或者环状硫缩醛结构。R1，R2优选为环状缩醛或环状硫缩醛取代基，更优选为取代或非取代的乙二醇缩醛结构或取代或非取代的丙二醇缩醛结构。
在一个优选的实施方案中，缩醛保护基R1，R2为乙二醇缩醛或环上被烷基取代的乙二醇缩醛。
本发明另一个优选的实施方案中，缩醛保护基R1，R2为丙二醇缩醛或环上被烷基取代的丙二醇缩醛。
如果可以购得，也可使用上述反应步骤中的部分产物依更短路线制得式II所示化合物；例如可通过购买前述式VI、式V所示的中间体，而后依照上述方法中提供的步骤制得式II所示的化合物。
另一方面，本发明还提供了一种制备艾日布林的方法，该方法先依照本发明前述提供的方法制得式II或式IIa所示的化合物，而后依照已知的方法经式II或式IIa所示的化合物制得艾日布林，所述方法可参照文献：Org.Lett.2002，4，4435；Org.Lett.2009，11，4520；J.Am.Chem.Soc.2009，131，15636；Angew.Chem.Intl.Ed.2009，48，2346；Synlett.2013，24，323；Synlett.2013，24，327；Synlett.2013，24，333。
本发明所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义：
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“烷基氧基”指“RO-”，其中R为饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“烷基巯基”指“RS-”，其中R为饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
本发明的缩醛保护基是本领域已知的适当的用于缩醛保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5ThEd.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的缩醛保护基团。作为示例，优选地，所述的缩醛保护基可以是(C1-10烷基，例如：二甲基缩醛，二乙基缩醛，二异丙基缩醛，乙二醇缩醛，丙二醇缩醛等；
本发明的硫缩醛保护基是本领域已知的适当的用于硫缩醛保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的硫缩醛保护基团。作为示例，优选地，所述的缩醛保护基可以是(C1-10烷基，例如：二甲硫缩醛，二乙硫缩醛，乙二硫醇缩醛，丙二硫醇缩醛等；
缩写表：
Figure BSA0000142588230000141
Figure BSA0000142588230000151
下表为实施例中所涉及的化合物的结构式
Figure BSA0000142588230000152
Figure BSA0000142588230000161
Figure BSA0000142588230000171
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例1：制备化合物XIIIa
溶解N-甲基-N’-甲氧基-氯乙酰胺(132g，959mmol)和三苯基磷(239g，911mmol)在甲苯中，室温下搅拌15小时，用2N的氢氧化钾水溶液洗(1L*2)，之后饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到279g XIIIa的白色粉末状固体。
MS(ESI)m/z：364(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.82-7.61(m，6H)，7.63-7.52(m，3H)，7.50-7.43(m，6H)，3.75(s，3H)，3.56(s，1H)，3.10(s，3H).
实施例2：制备化合物XIa
将化合物XII(19.4g，114mmol)溶解在100mL的乙腈中，分三批加入化合物XIIIa(46g，114mmol)，这个反应液继续在室温搅拌10min，反应液浓缩后柱层析分离得到31g的XIa淡黄色粘稠油状物。
MS(ESI)m/z：256(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.15(d，J＝15.4Hz，1H)，6.91(d，J＝15.4Hz，1H)，6.17(d，J＝5.3Hz，1H)，5.54(d，J＝2.6Hz，1H)，5.39(dd，J＝5.3，2.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.30(s，3H)，1.48(s，3H)，1.45(s，3H).
实施例3：制备化合物Xa
将化合物XIa(31g，114mmol)，溶解在500mL的四氢呋喃中，加入10％Pd/C(含水60％)，在常压下60℃氢化19h，反应完全，过滤，浓缩得到24.4g Xa的无色油状物。
MS(ESI)m/z：260(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.76(d，J＝4.0Hz，1H)，4.72(ddd，J＝6.3，4.0，1.3Hz，1H)，4.30-4.03(m，1H)，3.68(s，3H)，3.16(s，3H)，2.67-2.53(m，2H)，2.32-2.04(m，2H)，1.92(m，2H)，1.54(s，3H)，1.30(s，3H).
实施例4：制备化合物IXa
将化合物Xa(24.4g，94.1mmol)和1-(三甲基硅烷基)-2丙烯(32.26g，282.3mmol)溶解于乙腈(270mL)中，加入三氟化硼乙醚(26.5g，188mmol)。在室温下搅拌16h，缓慢添加1N的HCl溶液100mL淬灭反应，DCM(200mL*3)萃取，合并有机相，用Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离获得17.2g IXa的淡黄色油状物。
MS(ESI)m/z：244(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.98-5.63(m，2H)，5.18-4.90(m，4H)，4.01(m，1H)，3.85(q，J＝6.4Hz，1H)，3.80-3.71(m，1H)，3.67(s，3H)，3.16(s，3H)，2.52(q，J＝7.6Hz，2H)，2.36-2.10(m，5H)，1.99-1.76(m，2H)，1.61-1.50(m，1H).
实施例5：制备化合物VIIIa
化合物IXa(14.2g，58.36mmol)溶解在DCM(450mL)中，一次性加入DMP(29.71g，70.04mmol)。反应在室温下搅拌30分钟，TLC检测反应完全之后，向反应液中缓慢加入饱和亚硫酸氢钠溶液(200mL)，搅拌1.5小时，滤液浓缩后柱层析分离得到11.2g淡黄色油状VIIIa。
MS(ESI)m/z：242(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.79(ddt，J＝17.1，10.1，6.9Hz，1H)，5.26-4.98(m，2H)，4.41(m，1H)，3.99(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.17(s，3H)，2.71-2.49(m，4H)，2.43-2.17(m，3H)，1.99-1.88(m，2H).
实施例6：制备化合物VIIa
将甲基三苯基溴化磷(28.19g，78.91mmol)悬浮在THF(80mL)中，冰浴冷却下搅拌10分钟，一次性加入丁基锂(47mL，118mmol)之后在这个温度下搅拌1h，之后加入VIIIa的THF(11.2g，46.42mmol，20mL)溶液，之后在这个温度下搅拌30分钟，加水淬灭反应，用EA(50mL*3)萃取，无水Na25O4干燥，浓缩后柱层析分离得到9.2g淡黄色油状VIIa。
MS(ESI)m/z：240(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.87(ddt，J＝17.1，10.2，6.9Hz，1H)，5.20-5.05(m，2H)，5.02(q，J＝2.2Hz，1H)，4.89(q，J＝2.2Hz，1H)，4.44(ddt，J＝6.9，4.3，2.2Hz，1H)，4.22-4.03(m，1H)，3.71(s，3H)，3.19(s，3H)，2.72-2.21(m，6H)，1.93-1.75(m，2H).
实施例7：制备化合物VI
将化合物VIIa(8.6g，35.94mmol)溶解于THF(100mL)中。室温下逐滴添加1.5M的DIBALH(36mL)。加入250mL的饱和酒石酸钾钠溶液搅拌30min，MTBE(150mL*3)萃取，合并有机相，用Na2SO4干燥，浓缩后柱层析分离获得6.3g VI的淡黄色油状物。
MS(ESI)m/z：181(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.81(t，J＝1.5Hz，1H)，5.85(ddt，J＝17.1，10.2，6.9Hz，1H)，5.22-4.82(m，4H)，4.42(ddt，J＝6.8，4.4，2.2Hz，1H)，4.11(tt，J＝7.5，5.6Hz，1H)，2.72-2.45(m，3H)，2.43-2.23(m，3H)，1.95-1.74(m，2H).
实施例8-12为如式V所示化合物的合成
实施例8：制备化合物Vb
取化合物VI(2.28g，12.65mmol)，溶于甲苯(10mL)中，加入乙二醇(3.92g)和对甲苯磺酸吡啶盐(317mg)，反应在110℃回流3h，冷却至室温，浓缩后柱层析分离得到2.57g Vb的无色油状物。
MS(ESI)m/z：225(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.84(ddt，J＝17.1，10.2，6.9Hz，1H)，5.18-5.01(m，2H)，4.98(q，J＝2.2Hz，1H)，4.91-4.79(m，2H)，4.43(ddt，J＝9.4，6.9，3.5Hz，1H)，4.07(p，J＝6.5Hz，1H)，4.01-3.89(m，2H)，3.89-3.75(m，2H)，2.66(m，1H)，2.39-2.19(m，3H)，1.88-1.74(m，1H)，1.74-1.60(m，2H)，1.60-1.44(m，1H).
实施例9：制备化合物Vc
取化合物VI(500mg，2.77mmol)，溶于四氢呋喃(5mL)，加入丙二醇(2.11g)和三氟化硼乙醚(310mg)，反应在60℃加热18h，冷却至室温，碳酸氢钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析分离得到537mg Vc的无色油状物。
MS(ESI)m/z：139(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.87(ddt，J＝17.1，10.2，6.9Hz，1H)，5.19-5.05(m，2H)，5.00(q，J＝2.2Hz，1H)，4.87(q，J＝2.3Hz，1H)，4.56(t，J＝4.8Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.15-3.99(m，3H)，3.76(ddt，J＝12.3，10.3，2.4Hz，2H)，2.68(m，1H)，2.41-2.22(m，3H)，2.13-2.00(m，1H)，1.81-1.48(m，5H)，1.40-1.23(m，1H).
实施例10：制备化合物Ve
取化合物VI(500mg，2.77mmol)，溶于甲醇(5mL)，加入原甲酸三甲酯(880mg)和对甲苯磺酸(95mg)，反应在室温下搅拌10h，浓缩后柱层析分离得到523mg Ve的无色油状物。
MS(ESI)m/z：195(M-MeOH+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.88(ddt，J＝17.1，10.2，6.9Hz，1H)，5.21-5.05(m，2H)，5.02(q，J＝2.2Hz，1H)，4.89(q，J＝2.2Hz，1H)，4.46(td，J＝5.8，4.9，2.2Hz，1H)，4.43-4.34(m，1H)，4.08(m，1H)，3.33(d，J＝1.8Hz，6H)，2.69-2.21(m，4H)，1.88-1.42(m，5H).
实施例11：制备化合物Vf
取化合物VI(500mg，2.77mmol)，溶于乙醇(5mL)，加入四异丙氧钛(208mg)，反应在40℃下搅拌1h，浓缩后柱层析分离得到710mg Vf的无色油状物。
MS(ESI)m/z：209(M-EtOH+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.87(ddt，J＝17.1，10.2，6.9Hz，1H)，5.31-5.04(m，2H)，5.01(d，J＝2.5Hz，1H)，4.88(q，J＝2.2Hz，1H)，4.52(t，J＝5.4Hz，1H)，4.46(ddd，J＝7.0，4.8，2.1Hz，1H)，4.07(p，J＝6.4Hz，1H)，3.65(m，2H)，3.58-3.42(m，2H)，2.68(m，1H)，2.41-2.20(m，5H)，1.84-1.59(m，4H)，1.58-1.45(m，1H)，1.21(t，J＝7.1Hz，6H).
实施例12：制备化合物Vg
取化合物VI(500mg，2.77mmol)，溶于异丙醇(5mL)，加入三氯化铝(350mg)，反应在60℃加热20h，浓缩后柱层析分离得到523mg Vg的无色油状物。
MS(ESI)m/z：181(M-iPrOH-iPr+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.88(ddt，J＝17.2，10.2，6.9Hz，1H)，5.25-5.04(m，2H)，5.02(q，J＝2.2Hz，1H)，4.88(q，J＝2.2Hz，1H)，4.63-4.55(m，1H)，4.46(ddt，J＝7.5，4.8，2.3Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.86(dq，J＝12.1，6.1Hz，2H)，2.68-2.22(m，4H)，1.81-1.46(m，4H)，1.27-1.11(m，12H).
实施例13-19为如式IV所示化合物的合成
实施例13：制备化合物IVb
取Vb(3.74g，16.67mmol)，溶于甲苯(30mL)，室温下，加入硼烷四氢呋喃溶液(2.0M，17mL)，反应在室温下搅拌2h后，加入氢氧化钠水溶液和双氧水处理，乙酸乙酯萃取三次，浓缩后柱层析分离得到3.14g的无色油状IVb。
MS(ESI)m/z：243(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ4.98(q，J＝2.2Hz，1H)，4.88(t，J＝4.3Hz，1H)，4.84(q，J＝2.2Hz，1H)，4.47-4.32(m，1H)，4.18-4.01(m，1H)，4.01-3.89(m，2H)，3.88-3.76(m，2H)，3.74-3.55(m，2H)，2.68(ddq，J＝15.6，6.4，2.0Hz，1H)，2.28(ddt，J＝15.7，6.3，2.5Hz，1H)，1.90-1.46(m，9H).
实施例14：制备化合物IVc
取Vc(500mg，2.1mmol)，溶于四氢呋喃(5mL)，-20℃下加入9-BBN的四氢呋喃溶液(1.0M，6.3mL)，反应在-20℃下缓慢升至室温搅拌6h，加入氢氧化钠水溶液和双氧水处理，乙酸乙酯萃取三次，浓缩后柱层析分离得到446mg的无色油状IVc。
MS(ESI)m/z：157(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ4.99(d，J＝2.6Hz，1H)，4.85(d，J＝2.6Hz，1H)，4.55(t，J＝4.6Hz，1H)，4.40(d，J＝8.5Hz，1H)，4.09(qt，J＝12.6，6.8Hz，3H)，3.76(td，J＝12.3，2.6Hz，2H)，3.64(dq，J＝10.5，6.2，4.7Hz，2H)，2.93-2.51(m，2H)，2.28(dd，J＝15.7，6.3Hz，1H)，2.09(td，J＝7.9，4.0Hz，1H)，1.79-1.54(m，8H)，1.44-1.20(m，2H).
实施例15：制备化合物IVd
取IVe(500mg，2.05mmol)，溶于甲苯(7mL)，室温下加入四氯化钛(300mg)和1，3-丙二硫醇(360mg)，反应在室温下搅拌2h，加入饱和碳酸氢钠处理，乙酸乙酯萃取三次，浓缩后柱层析分离得到532mg的无色油状IVd。
MS(ESI)m/z：289(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.02(q，J＝2.2Hz，1H)，4.88(q，J＝2.3Hz，1H)，4.43(d，J＝8.1Hz，1H)，4.08(tt，J＝6.5，3.0Hz，2H)，3.90-3.54(m，2H)，3.02-2.78(m，4H)，2.72(ddq，J＝15.3，6.4，2.1Hz，1H)，2.31(m，1H)，2.19-1.51(m，13H).
实施例16：制备化合物IVe
取Ve(215mg，0.95mmol)，溶于四氢呋喃(5mL)，-20℃下加入Ipc2BH的四氢呋喃溶液(1.0M，5.7mL)，反应在50℃下搅拌4h，加入氢氧化钠水溶液和双氧水处理，乙酸乙酯萃取三次，浓缩后柱层析分离得到160mg的无色油状IVe。
MS(ESI)m/z：181(M-2MeOH+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.02(q，J＝2.2Hz，1H)，4.88(q，J＝2.2Hz，1H)，4.54-4.28(m，2H)，4.19-3.95(m，1H)，3.68(d，J＝6.7Hz，2H)，3.34(d，J＝1.7Hz，6H)，2.71(ddt，J＝18.4，7.2，2.4Hz，2H)，2.37-2.23(m，1H)，1.92-1.43(m，9H).
实施例17：制备化合物IVf
取Vf(700mg，2.75mmol)，溶于四氢呋喃(7mL)，室温下加入Sia2BH的四氢呋喃溶液(0.4M，14mL)，反应在室温下搅拌2h，加入氢氧化钠水溶液和双氧水处理，乙酸乙酯萃取三次，浓缩后柱层析分离得到649mg的无色油状IVf。
MS(ESI)m/z：181(M-2EtOH+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.01(q，J＝2.2Hz，1H)，4.87(q，J＝2.2Hz，1H)，4.51(t，J＝5.4Hz，1H)，4.48-4.25(m，1H)，4.07(m，1H)，3.88-3.50(m，6H)，2.81(s，1H)，2.70(m，1H)，2.30(m，1H)，1.90-1.47(m，8H)，1.21(t，J＝7.1Hz，6H).
实施例18：制备化合物IVg
取Vg(500mg，1.77mmol)，溶于甲苯(7mL)，室温下加入9-BBN的四氢呋喃溶液(1.0M，5.3mL)，反应在室温下搅拌0.5h，加入氢氧化钠水溶液和双氧水处理，乙酸乙酯萃取三次，浓缩后柱层析分离得到446mg的无色油状IVg。
MS(ESI)m/z：181(M-2iPrOH+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.01(q，J＝2.2Hz，1H)，4.87(q，J＝2.2Hz，1H)，4.58(t，J＝5.1Hz，1H)，4.46-4.36(m，1H)，4.07(p，J＝6.5Hz，1H)，3.90-3.82(m，2H)，3.67(dq，J＝14.9，5.5Hz，2H)，2.74-2.54(m，2H)，2.39-2.18(m，1H)，1.82-1.48(m，8H)，1.26-1.17(m，7H)，1.15(dd，J＝6.1，0.9Hz，6H).
实施例19：制备化合物IVh
取IVe(500mg，2.05mmol)，溶于甲苯(7mL)，室温下加入三氯化铝(180mg)和新戊二醇(426mg)，反应在室温下搅拌0.5h，加入饱和碳酸氢钠处理，乙酸乙酯萃取三次，浓缩后柱层析分离得到520mg的无色油状IVh。
MS(ESI)m/z：285(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ5.01(q，J＝2.2Hz，1H)，4.86(q，J＝2.2Hz，1H)，4.47(t，J＝4.5Hz，1H)，4.44-4.38(m，1H)，4.13-4.03(m，1H)，3.76-3.64(m，2H)，3.63-3.57(m，2H)，3.47-3.37(m，2H)，2.70(m，1H)，2.63(t，J＝5.6Hz，1H)，2.40-2.23(m，1H)，1.81-1.55(m，9H)，1.20(s，3H)，0.73(s，3H).
实施例20-26为如式III所示化合物的合成
实施例20：制备化合物IIIb
取IVb(3.4g，14mmol)，碳酸氢钠(3.53g)溶于二氯甲烷(30mL)，0℃下加入DMP(5.95g)，室温搅拌1h，TLC检测反应完全，向反应液中加入亚硫酸氢钠水溶液猝灭反应，搅拌1h，二氯甲烷萃取两次，浓缩后柱层析分离得到2.6g无色油状IIIb。
MS(ESI)m/z：241(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.80(t，J＝1.7Hz，1H)，5.03(q，J＝2.2Hz，1H)，4.95-4.82(m，2H)，4.51-4.38(m，1H)，4.08-4.00(m，1H)，4.00-3.92(m，2H)，3.92-3.81(m，2H)，2.69(ddq，J＝15.6，6.3，2.0Hz，1H)，2.56-2.24(m，3H)，2.00-1.75(m，3H)，1.75-1.63(m，3H)，1.63-1.52(m，1H).
实施例21：制备化合物IIIc
取IVc(270mg，1.05mmol)，碳酸氢钠(441mg)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃下加入DMP(557mg)，室温搅拌2h，TLC检测反应完全，向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，搅拌2h，二氯甲烷萃取两次，浓缩后柱层析分离得到243mg无色油状IIIc。
MS(ESI)m/z：255(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.78(t，J＝1.7Hz，1H)，5.01(q，J＝2.2Hz，1H)，4.86(q，J＝2.3Hz，1H)，4.54(t，J＝4.7Hz，1H)，4.42(ddt，J＝8.3，4.0，1.9Hz，1H)，4.10(ddt，J＝10.4，5.0，1.4Hz，2H)，4.05-3.90(m，1H)，3.76(ddt，J＝12.4，10.4，2.4Hz，2H)，2.66-2.27(m，4H)，2.19-1.89(m，2H)，1.90-1.44(m，6H)，1.34(ddt，J＝13.4，2.6，1.3Hz，1H).
实施例22：制备化合物IIId
取IVd(200mg，0.69mmol)，碳酸氢钠(580mg)溶于二氯甲烷(10mL)，室温下加入DMP(488mg)，30℃下搅拌0.5h，TLC检测反应完全，向反应液中加入亚硫酸氢钠水溶液猝灭反应，搅拌1h，二氯甲烷萃取两次，浓缩后柱层析分离得到124mg无色油状IIId。
MS(ESI)m/z：287(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.80(t，J＝1.7Hz，1H)，5.04(q，J＝2.2Hz，1H)，4.90(q，J＝2.2Hz，1H)，4.49-4.39(m，1H)，4.10-3.95(m，2H)，2.97-2.69(m，5H)，2.56-1.63(m，12H)，1.33-1.24(m，1H).
实施例23：制备化合物IIIe
取IVe(160mg，0.65mmol)，碳酸氢钠(273mg)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃下加入DMP(345mg)，室温搅拌1h，TLC检测反应完全，向反应液中加入亚硫酸氢钠水溶液猝灭反应，搅拌3h，二氯甲烷萃取两次，浓缩后柱层析分离得到116mg无色油状IIIe。
MS(ESI)m/z：211(M-MeOH+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.80(s，1H)，5.03(q，J＝2.2Hz，1H)，4.89(q，J＝2.3Hz，1H)，4.51-4.42(m，1H)，4.39(t，J＝5.4Hz，1H)，4.16-3.91(m，1H)，3.33(d，J＝1.3Hz，7H)，2.68(m，1H)，2.56(m，2H)，2.29(ddd，J＝18.0，6.2，2.7Hz，1H)，2.00-1.43(m，7H).
实施例24：制备化合物IIIf
取IVf(140mg，0.51mmol)，碳酸氢钠(257mg)溶于二氯甲烷(6mL)，0℃下加入DMP(235mg)，0℃下搅拌1.5h，TLC检测反应完全，向反应液中加入亚硫酸氢钠水溶液猝灭反应，搅拌1h，二氯甲烷萃取两次，浓缩后柱层析分离得到112mg无色油状IIIf。
MS(ESI)m/z：225MS(M-EtOH+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.80(t，J＝1.7Hz，1H)，5.03(q，J＝2.2Hz，1H)，4.89(q，J＝2.2Hz，1H)，4.52(t，J＝5.5Hz，1H)，4.48-4.38(m，1H)，4.00(m，1H)，3.66(m，2H)，3.57-3.40(m，2H)，2.68-2.23(m，4H)，2.19-1.93(m，1H)，1.91-1.45(m，5H)，1.22(t，J＝7.1Hz，6H).
实施例25：制备化合物IIIg
取Ivg(140mg，0.46mmol)，碳酸氢钠(116mg)溶于二氯甲烷(6mL)，0℃下加入DMP(244mg)，室温搅拌2h，TLC检测反应完全，向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，搅拌1h，二氯甲烷萃取两次，浓缩后柱层析分离得到112mg无色油状IIIg。
MS(ESI)m/z：197(M-iPrOH-iPr+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.79(t，J＝1.7Hz，1H)，5.03(q，J＝2.2Hz，1H)，4.88(q，J＝2.3Hz，1H)，4.57(t，J＝5.1Hz，1H)，4.44(m，1H)，4.00(tt，J＝13.1，6.6Hz，1H)，3.90-3.82(m，2H)，2.67(m，1H)，2.64-2.45(m，2H)，2.38-1.46(m，7H)，1.26-1.09(m，12H).
实施例26：制备化合物IIIh
取IVh(2.7g，9.5mmol)，碳酸氢钠(4.8g)溶于二氯甲烷(27mL)，0℃下加入DMP(4.37g)，室温搅拌2h，TLC检测反应完全，向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，搅拌1h，二氯甲烷萃取两次，浓缩后柱层析分离得到2g无色油状IIIh。
MS(ESI)m/z：283(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.79(t，J＝1.7Hz，1H)，5.03(q，J＝2.2Hz，1H)，4.88(q，J＝2.3Hz，1H)，4.57-4.32(m，2H)，4.09-3.88(m，1H)，3.73-3.49(m，2H)，3.43(d，J＝10.8Hz，2H)，2.67(m，1H)，2.61-2.44(m，2H)，2.41-2.20(m，1H)，1.99(m，1H)，1.90-1.50(m，5H)，1.19(s，3H)，0.73(s，3H).
实施例27-33为如式II所示化合物的合成
实施例27：制备化合物IIb
取IIIb(500mg，2.08mmol)，二氯化铬(134mg)，无水氯化锂(176mg)，酞菁钴(119mg)，三乙胺(421mg)，锰粉(230mg)，二氯二茂锆(1.21g)和XIVa(1.53g)，用四氢呋喃(20mL)溶解，反应液在0℃下搅拌48h，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析分离得到606mg无色油状IIb。
MS(ESI)m/z：437(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ6.26(s，1H)，5.79(d，J＝1.2Hz，1H)，5.02(q，J＝2.2Hz，1H)，4.91(t，J＝4.4Hz，1H)，4.87(q，J＝2.3Hz，1H)，4.42(s，1H)，4.12(m，1H)，4.05-3.94(m，2H)，3.92-3.79(m，2H)，3.61(m，1H)，2.81-2.67(m，1H)，2.44-2.26(m，1H)，2.13(ddd，J＝10.4，6.8，3.9Hz，3H)，1.89-1.28(m，11H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例28：制备化合物IIc
取IIIc(500mg，1.95mmol)，二氯化铬(150mg)，无水氯化锂(200mg)，酞菁钴(60mg)，二异丙基乙胺(512mg)，锰粉(220mg)，二氯二茂锆(1.15g)和XIVa(1.53g)，用乙腈(20mL)溶解，反应液在25℃下搅拌48h，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析分离得到570mg无色油状IIc。
MS(ESI)m/z：451(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ6.26(s，1H)，5.78(d，J＝13Hz，1H)，5.01(q，J＝2.2Hz，1H)，4.86(q，J＝2.2Hz，1H)，4.56(t，J＝4.7Hz，1H)，4.40(d，J＝6.5Hz，1H)，4.15-4.02(m，3H)，3.87-3.73(m，2H)，3.60(s，1H)，2.70(ddq，J＝15.6，6.6，2.1Hz，1H)，2.55(d，J＝5.0Hz，1H)，2.40-2.26(m，1H)，2.19-2.06(m，2H)，1.79-1.28(m，11H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例29：制备化合物IId
取IIId(500mg，1.75mmol)，二氯化铬(150mg)，无水氯化锂(200mg)，配体(356mg)，酞菁钴(60mg)，质子海绵(713mg)，锰粉(210mg)，二氯二茂锆(1.05g)和XIVa(1.49g)，用四氢呋喃(20mL)溶解，反应液在25℃下搅拌24h，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析分离得到470mg无色油状IId。
MS(ESI)m/z：483(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ6.27(s，1H)，5.80(d，J＝1.3Hz，1H)，5.02(q，J＝2.2Hz，1H)，4.88(q，J＝2.2Hz，1H)，4.41(s，1H)，4.19-4.00(m，2H)，3.60(s，1H)，2.98-2.72(m，5H)，2.45(d，J＝5.0Hz，1H)，2.37-2.23(m，1H)，2.19-2.06(m，2H)，2.03-1.28(m，11H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例30：制备化合物IIe
取IIIe(500mg，2.10mmol)，三氯化铬四氢呋喃络合物(202mg)，无水氯化锂(176mg)，配体(370mg)，酞菁钴(119mg)，三乙胺(421mg)，锰粉(230mg)，二氯二茂锆(1.21g)和XIVa(1.53g)，用四氢呋喃(20mL)溶解，反应液在0℃下搅拌48h，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析分离得到510mg无色油状IIe。
MS(ESI)m/z：407(M-MeOH+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ6.26(s，1H)，5.78(d，J＝1.2Hz，1H)，5.02(q，J＝2.2Hz，1H)，4.88(q，J＝2.3Hz，1H)，4.40(dd，J＝7.0，3.9Hz，2H)，4.10(m，1H)，3.61(ddd，J＝9.9，6.8，3.3Hz，1H)，3.34(d，J＝1.7Hz，6H)，2.38-2.25(m，1H)，2.13(ddd，J＝10.4，6.8，3.9Hz，1H)，1.83-1.28(m，11H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例31：制备化合物IIf
取IIIf(500mg，1.85mmol)，三溴化铬(210mg)，无水氯化锂(176mg)，配体(385mg)，酞菁钴(128mg)，吡啶(367mg)，锰粉(227mg)，二氯二茂锆(1.26g)和XIVa(2.07g)，用四氢呋喃(20mL)溶解，反应液在40℃下搅拌72h，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析分离得到517mg无色油状IIf。
MS(ESI)m/z：489(M+Na+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ6.26(s，1H)，5.78(d，J＝1.3Hz，1H)，5.02(q，J＝2.2Hz，1H)，4.87(q，J＝2.2Hz，1H)，4.52(t，J＝5.5Hz，1H)，4.41(brs，1H)，4.11-4.05(m，1H)，3.72-3.47(m，5H)，2.71(m，1H)，2.52(d，J＝5.0Hz，1H)，2.41-2.26(m，1H)，1.85-1.28(m，11H)，1.23-1.18(m，6H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例32：制备化合物IIg
取IIIg(500mg，1.68mmol)，三溴化铬(193mg)，无水氯化锂(150mg)，酞菁钴(100mg)，2，6-二甲基吡啶(289mg)，锰粉(210mg)，二氯二茂锆(1.58g)和XIVa(3.05g)，用四氢呋喃(20mL)溶解，反应液在30℃下搅拌10h，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析分离得到530mg无色油状IIg。
MS(ESI)m/z：517(M+Na+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ6.26(s，1H)，5.78(d，J＝1.3Hz，1H)，5.03(q，J＝2.2Hz，1H)，4.88(q，J＝2.3Hz，1H)，4.57(t，J＝5.1Hz，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.12-4.05(m，1H)，3.90-3.82(m，2H)，3.61(ddd，J＝9.9，6.8，3.3Hz，1H)，2.71(m，1H)，2.52(d，J＝5.0Hz，1H)，2.41-2.26(m，1H)，1.85-1.28(m，11H)，1.26-1.09(m，12H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H).
实施例33：制备化合物IIh
取IIIh(500mg，1.77mmol)，二氯化铬(206mg)，无水氯化锂(420mg)，配体(267mg)，酞菁钴(110mg)，吡啶(260mg)，锰粉(160mg)，二氯二茂锆(2.32g)和XIVa(3.21g)，用四氢呋喃(20mL)溶解，反应液在0℃下搅拌72h，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析分离得到620mg无色油状IIh。
MS(ESI)m/z：479(M+H+)
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ6.26(s，1H)，5.78(d，J＝1.3Hz，1H)，5.01(q，J＝2.2Hz，1H)，4.86(q，J＝2.3Hz，1H)，4.57-4.32(m，2H)，4.09(m，1H)，3.73-3.50(m，3H)，3.43(d，J＝10.9Hz，2H)，2.70(m，1H)，2.56(d，J＝5.0Hz，1H)，2.31(m，1H)，2.11(m，1H)，1.87-1.38(m，8H)，1.28(m，2H)，1.20(s，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.73(s，3H).
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (36)

1.一种如式II所示的化合物，
Figure FDA0002785536800000011
其中，X为氯，溴，碘或三氟甲磺酸酯基；R1和R2各自独立地为C1-10烷基氧基或C1-10烷基巯基，或者R1和R2与它们共同连接的碳原子联合形成环状缩醛或者环状硫缩醛。
2.根据权利要求1所述的如式II所示的化合物，其特征在于，X为碘，或R1和R2与它们共同连接的碳原子联合形成环状缩醛或环状硫缩醛。
3.根据权利要求1所述的如式II所示的化合物，其特征在于，X为碘；R1和R2与它们共同连接的碳原子联合形成环状缩醛或环状硫缩醛。
4.根据权利要求2所述的如式II所示的化合物，其特征在于，X为碘，或R1和R2与它们共同连接的碳原子联合形成取代或非取代的乙二醇缩醛或取代或非取代的丙二醇缩醛。
5.根据权利要求3所述的如式II所示的化合物，其特征在于，X为碘；R1和R2与它们共同连接的碳原子联合形成取代或非取代的乙二醇缩醛或取代或非取代的丙二醇缩醛。
6.根据权利要求1所述的如式II所示的化合物，其特征在于，所述式II所示的化合物选自如下任一结构：
Figure FDA0002785536800000012
7.一种如式IIa所示的化合物，
Figure FDA0002785536800000021
其中，X为氯，溴，碘或三氟甲磺酸酯基；R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立地选自氢或者C1-6的烷基；n为0-4。
8.根据权利要求7所述的如式IIa所示的化合物，其特征在于，X为碘，或R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立地选自氢或者甲基，或n为0-1。
9.根据权利要求7所述的如式IIa所示的化合物，其特征在于，X为碘；R5、R6、R7、R8、R9、R10分别独立地选自氢或者甲基；n为0-1。
10.一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于通过如式III所示的化合物经过NHK反应制得化合物II，
Figure FDA0002785536800000022
其中，X、R1和R2如权利要求1-5中任一项定义。
11.一种如式IIa所示的化合物的制备方法，其特征在于通过如式IIIa所示的化合物经过NHK反应制得化合物IIa，
Figure FDA0002785536800000023
其中，X、R5、R6、R7、R8、R9、R10、n如权利要求7-9中任一项定义。
12.一种如式III所示的化合物，
Figure FDA0002785536800000031
其中，R1和R2如权利要求1-5中任一项定义。
13.一种如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式IV所示的化合物经过氧化反应后制得，
Figure FDA0002785536800000032
其中，R1和R2如权利要求1-5中任一项定义。
14.一种如式IV所示的化合物，
Figure FDA0002785536800000033
其中，R1和R2如权利要求1-5中任一项定义。
15.一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式V所示的化合物经过硼氢化氧化反应后制得，
Figure FDA0002785536800000034
其中，R1和R2如权利要求1-5中任一项定义。
16.一种如式V所示的化合物，
Figure FDA0002785536800000041
其中，R1和R2如权利要求1-5中任一项定义。
17.一种如式V所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VI所示的化合物经过缩醛保护反应或者硫缩醛保护反应后制得，
Figure FDA0002785536800000042
其中，R1和R2如权利要求1-5中任一项定义。
18.一种如式VI所示的化合物，
Figure FDA0002785536800000043
19.一种如式VI所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VII所示的化合物经过还原反应后制得，
Figure FDA0002785536800000044
其中，R3和R4独立地为烷基或烷基氧基，或R3，R4与所连的N原子形成含有1-3个杂原子的环状结构。
20.根据权利要求19所述的如式VI所示的化合物的制备方法，其特征在于，R3为甲基；R4为甲氧基。
21.一种如式VII所示的化合物，
Figure FDA0002785536800000051
其中，R3和R4如权利要求19-20中任一项定义。
22.一种如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VIII所示的化合物经过Wittig反应后制得，
Figure FDA0002785536800000052
其中，R3和R4如权利要求19-20中任一项定义。
23.一种如式VIII所示的化合物，
Figure FDA0002785536800000053
其中，R3和R4如权利要求19-20中任一项定义。
24.一种如式VIII所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式IX所示的化合物经过氧化反应后制得，
Figure FDA0002785536800000054
其中，R3和R4如权利要求19-20中任一项定义。
25.一种如式IX所示的化合物，
Figure FDA0002785536800000061
其中，R3和R4如权利要求19-20中任一项定义。
26.一种如式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式X所示的化合物经过烯丙基化反应后制得，
Figure FDA0002785536800000062
其中，R3和R4如权利要求19-20中任一项定义。
27.一种如式X所示的化合物，
Figure FDA0002785536800000063
其中，R3和R4如权利要求19-20中任一项定义。
28.一种如式X所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式XI所示的化合物经过还原反应后制得，
Figure FDA0002785536800000064
其中，R3和R4如权利要求19-20中任一项定义。
29.一种如式XI所示的化合物，
Figure FDA0002785536800000071
其中，R3和R4如权利要求19-20中任一项定义。
30.一种如式XI所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式XII所示的化合物经过HWE反应后制得，
Figure FDA0002785536800000072
其中，R3和R4如权利要求19-20中任一项定义。
31.一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)式VI化合物经缩醛保护或者硫缩醛保护反应得到式V所示化合物；
2)式V化合物经硼氢化氧化反应得到式IV所示化合物；
3)式IV化合物经过氧化反应得到式III所示化合物；
4)式III化合物经过NHK反应得到式II所示化合物；
Figure FDA0002785536800000073
其中，X，R1和R2如权利要求1-5任一项中定义。
32.一种如式IIa所示的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤，
1)式VI化合物经缩醛保护反应得到式Va所示化合物；
2)式Va化合物经硼氢化氧化反应得到式IVa所示化合物；
3)式IVa化合物经过氧化反应得到式IIIa所示化合物；
4)式IIIa化合物经过NHK反应得到式IIa所示化合物；
Figure FDA0002785536800000081
其中，X、R5、R6、R7、R8、R9、R10、n如权利要求7-9中任一项定义。
33.一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤，
1)式XII化合物经HWE反应得到式XI所示化合物；
2)式XI化合物经还原反应得到式X所示化合物；
3)式X化合物经烯丙基化反应得到式IX所示化合物；
4)式IX化合物经氧化反应得到式VIII所示化合物；
5)式VIII化合物经Wittig反应得到式VII所示化合物；
6)式VII化合物经还原反应得到式VI所示化合物；
7)式VI化合物经缩醛保护或者硫缩醛保护反应得到式V所示化合物；
8)式V化合物经硼氢化氧化反应得到式IV所示化合物；
9)式IV化合物经过氧化反应得到式III所示化合物；
10)式III化合物经过NHK反应得到式II所示化合物；
Figure FDA0002785536800000091
其中，X，R1和R2如权利要求1-5任一项中定义，R3和R4如权利要求19-20中任一项定义。
34.一种如式IIa所示的化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤，
1)式XII化合物经HWE反应得到式XIa所示化合物；
2)式XIa化合物经还原反应得到式Xa所示化合物；
3)式Xa化合物经烯丙基化反应得到式IXa所示化合物；
4)式IXa化合物经氧化反应得到式VIIIa所示化合物；
5)式VIIIa化合物经Wittig反应得到式VIIa所示化合物；
6)式VIIa化合物经还原反应得到式VI所示化合物；
7)式VI化合物经缩醛保护反应得到式Va所示化合物；
8)式Va化合物经硼氢化氧化反应得到式IVa所示化合物；
9)式IVa化合物经过氧化反应得到式IIIa所示化合物；
10)式IIIa化合物经过NHK反应得到式IIa所示化合物；
Figure FDA0002785536800000101
其中，X、R5、R6、R7、R8、R9、R10、n如权利要求7-9中任一项定义。
35.一种艾日布林的制备方法，其特征在于经式II所示化合物制备艾日布林的步骤，所述式II化合物如权利要求10、31、33任一项所述方法制备，
Figure FDA0002785536800000102
其中，X，R1和R2如权利要求1-5中任一项定义。
36.一种艾日布林的制备方法，其特征在于经式IIa所示化合物制备艾日布林的步骤，所述式IIa化合物如权利要求11、32、34任一项所述方法制备，
Figure FDA0002785536800000111
其中，X、R5、R6、R7、R8、R9、R10、n如权利要求7-9中任一项定义。
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