TW201514159A - ３-（（２ｓ，５ｓ）-４-亞甲基-５-（３-氧代丙基）四氫呋喃-２-基）丙醇衍生物、其製備及對其有用的中間體 - Google Patents

３-（（２ｓ，５ｓ）-４-亞甲基-５-（３-氧代丙基）四氫呋喃-２-基）丙醇衍生物、其製備及對其有用的中間體 Download PDF

Info

Publication number
TW201514159A
TW201514159A TW103116604A TW103116604A TW201514159A TW 201514159 A TW201514159 A TW 201514159A TW 103116604 A TW103116604 A TW 103116604A TW 103116604 A TW103116604 A TW 103116604A TW 201514159 A TW201514159 A TW 201514159A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
compound
group
reaction
oxidation
Prior art date
Application number
TW103116604A
Other languages
English (en)
Inventor
Fabio E S Souza
Jason A Bexrud
Ricardo Orprecio
Boris Gorin
Original Assignee
Alphora Res Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alphora Res Inc filed Critical Alphora Res Inc
Publication of TW201514159A publication Critical patent/TW201514159A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

在此揭露了一種用於製備式11之化合物或其衍生物之方法，其中PG1係一醇保護基。還揭露了用於其製備之中間體和方法。式11之化合物可以用於製備軟海綿素類似物。 □

Description

3-((2 S ,5 S )-4-亞甲基-5-(3-氧代丙基)四氫呋喃-2-基)丙醇衍生物、其製備及對其有用的中間體
本說明書涉及一種用於製備3-((2S,5S)-4-亞甲基-5-(3-氧代丙基)四氫呋喃-2-基)丙醇衍生物及對其有用的中間體之方法。
已經將軟海綿素(halichondrin)揭露為具有抗癌和抗有絲分裂活性(Chem.Rev.(《化學評論》)2009, 109,3044-3079，藉由引用結合在此)。具體而言，已經將首先從海綿黑色軟海綿中分離的軟海綿素B報導為一有效力抗癌劑(US 5,436,238；Tetrahedron Lett.(《四面體快報》)1994,35,9435以及WO 1993/017690 A1，全部藉由引用結合在此)。進一步報導僅帶有其分子之大環片段(C1-C30片段)並且在C1位置具有一酮官能團而非酯的軟海綿素B之類似物展示出與軟海綿素B類似的抗癌活性(Bioorg.Med.Chem.Lett.(《生物有機化學與藥物化學快報》)，2000,10,1029和《生物有機化學與藥物化學快報》，2004,14,5551)。已確認這樣的大環片段經由破壞微管蛋白聚合過程而負責誘導癌細胞中的有絲分裂阻抑，有絲分裂阻抑觸發癌性細胞的凋亡並且使其增殖停止(Cancer Res.(《癌症研究》)，2004,64,5760和Mol.Canc.Ther.(《分子癌症治療學》)，2008,7,2003)。已經將一軟海綿素B的大環C1-酮基類似物甲磺酸艾日布林(Eribulin)報導為具有有效的抗癌特性(WO 1999/065894 A1，藉由引用結合在此)。艾日布林在商品名Halaven(賀樂維)下銷售，並且它也被稱為E7389、B1939和ER-086526。
如描述於美國專利6,214,865和5,436,238中並且藉由引用結合在此，2,5-雙取代的(2S,5S)-3-亞甲基-四氫呋喃(例如式11a的化合物)可以是一種用於合成軟海綿素天然產物和衍生物之重要結構單元。
其中Piv係(CH3)3C-C(=O)-。
類似於式11a之化合物，化合物之合成已經由Kishi(岸)(Pure Appl.Chem.(《純粹與應用化學》)2003,75,1-17；J.Am.Chem.Soc.(《美國化學學會雜誌》)2009,131,15642-15646；《美國化學學會雜誌》2009,131,15636-15641)、Phillips(菲爾普斯)(Angew.Chem.,Int.Ed.(《應用化學國際版》)2009,48,2346)以及Burke(伯克)(Org.Lett.(《有機快報》)2002,4,3411-3414，J.Org.Chem.(《有機化學雜誌》)2003,68,1150-1153)進行了描述，全部藉由引用結合在此。然而，該等方法對於商業化生產而言可能是不令人滿意的。例如，儘管它們具有高度選擇性，但是所有的該等路徑都依賴可能產生差向異構物的不對稱反應，差向異構物在該分子的預期用途係生產活性藥物成分的情況中尤其引人擔憂。此外，許多該等不對稱反應利用不一定容易地可商購的手性配位基並且這對於大規模生產而言可能是一障礙。
許多擔憂在PCT/CA2012/050897(提交於2012年12月14日，並且藉由引用結合在此)中得到了解決，PCT/CA2012/050897提供了一種用於合成式11a之化合物之路徑。然而，藉由為式11a的化合物的合成提供一替代路徑來改進該方法的可擴展性的另外的改進可以是令人希望的，例如藉由改進一個或多個合成步驟的收率、改進整體的合成收率或避免或減少色譜純化之數目。
在本領域中存在對用於製備3-((2S,5S)-4-亞甲基-5-(3-氧代丙基)四氫呋喃-2-基)丙醇(11a)及其類似物(11)的方法的需要，11a和11可以用於製備軟海綿素天然產物、其衍生物及類似物。另外，在本領域中存在對用於 製備3-((2S,5S)-4-亞甲基-5-(3-氧代丙基)四氫呋喃-2-基)丙-1-基新戊酸酯(pivaloate)(11a)及其類似物(11)之方法之需要，11a和11可以製備自可商購的起始材料。此外，在本領域中存在對用於製備3-((2S,5S)-4-亞甲基-5-(3-氧代丙基)四氫呋喃-2-基)丙-1-基新戊酸酯(11a)及其類似物(11)之方法之需要，該方法可以避免使用不對稱反應(包括手性配位基)。另外，在本領域中存在對用於製備3-((2S,5S)-4-亞甲基-5-(3-氧代丙基)四氫呋喃-2-基)丙-1-基新戊酸酯(11a)及其類似物(11)之方法之需要，其中該方法係可擴展的並且可以產生一種具有高立體化學純度之產物。
相關申請的交叉引用
本申請要求於2013年5月15日提交的在標題3-((2S,5S)-4-亞甲基-5-(3-氧代丙基)四氫呋喃-2-基)丙醇衍生物、其製備及對其有用的中間體之下的美國臨時專利申請序號61/823,579之權益和優先權。以上專利申請的內容特此清楚地藉由引用結合進其詳細說明中。
在一個方面中，本說明書揭露了一種用於製備式11之化合物或其衍生物之方法，
該方法包括：還原式8之化合物，隨後保護所得之醇官能團，以形成式9之化合物，並且
氧化式9之化合物，以形成式11之化合物
其中PG1係一醇保護基，並且R1係H或一烴。
在另一個方面中，本說明書揭露了一種式8之化合物
其中R1係H或一烴。
在一進一步的方面中，本說明書揭露了一種式7之化合物
其中R1係H或一烴。
在仍另一個方面中，本說明書揭露了一種式6之化合物，
其中R1係H或一烴。
在一仍進一步的方面中，本說明書揭露了一種用於製備式6、7和8之化合物之方法。
說明書
如上所述，在一個方面中，本說明書揭露了一種用於製備式11之化合物或其衍生物之方法，
該方法包括：還原式8之化合物，隨後保護所得的醇官能團，以形成式9之化合物，並且
氧化式9之化合物，以形成式11之化合物
其中PG1係一醇保護基，並且R1係H或一烴。
式11之化合物的衍生物涉及醛官能團的官能作用並且是不具體受限的。醛官能團可以被其他基團替代，例如但不限於酯、醯胺或醯鹵。
還原式8之化合物的步驟係不具體受限的並且應該為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所知或可以被確定。使用的還原劑應該能夠還原式8之化合物中的酯或酸官能團。在一個實施方式中，例如但不限於，使用一氫化物來源進行還原。使用的氫化物來源係不具體受限的並且應該為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所知或可以被確定。在一個實施方式中，例如但不限於，該氫化物來源係氫化鋁鋰(LAH)、三乙基硼氫化鋰(LiEt3BH)、二異丁基氫化鋁(DIBALH)或雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al)或硼氫化鈉(NaBH4)。
式8之化合物中的酯或酸的還原產生醇，對其進行保護以形成式9之化合物。使用的醇保護基係不具體受限的並且應該為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所知或可以被確定。在一個實施方式中，例如但不限於，該保護基PG1形成酯、醚或係甲矽烷基-保護基。在一進一步的實施方式中，例如但不限於，形成的酯係乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)或新戊醯基(Piv)。在另一個實施方式中，例如但不限於，形成的醚保護基係苄基(Bn)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、三苯甲基(Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基醚(MOM)、或類似基團。在一仍進一步的實施方式中，例如但不限於，形成的甲矽烷基保護基係三級丁基二甲基甲矽烷基(TBDMS)、三異丙基甲矽烷基氧基甲基(TOM)、三級丁基二苯基甲矽烷基(TBDPS)、或三異丙基甲矽烷基(TIPS)。
氧化式9之化合物的步驟係不具體受限的並且應該為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所知或可以被確定。在選擇性地氧化式9之化合物中的烯丙基取代基的末端烯烴而非環外烯烴官能團的條件下進行氧化。在一個實施方式中，例如但不限於，使用一硼烷試劑氧化式9之化合物，以形成式10的醇。在一進一步的實施方式中，例如但不限於，使用二異戊基硼烷(雙-3-甲基-2-丁基硼烷)(Sia2BH)、9-硼雜二環[3,3,1]壬烷(9-BBN)、二環己基硼烷(Chx2BH)、或二三甲苯基硼烷(dimesitylborane)(C6H2Me3)2BH進行硼烷氧化。在一仍進一步的實施方式中，使用一過氧化物和一鹼進行硼烷氧化。在一具體實施方式中，例如但不限於，使用二異戊基硼烷(雙-3-甲基-2-丁基硼烷)(Sia2BH)連同過氧化氫(H2O2)和氫氧化鈉(NaOH)一起進行硼烷氧化。
可以進行一個隨後的氧化步驟，以將式10之化合物中的醇轉化為式11的醛。用於氧化式10之化合物以形成式11之化合物的試劑和條件係不具體受限的並且應該為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所知或可以被確定。在一個實施方式中，例如但不限於，藉由柯林斯試劑(CrO3．Py2)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)、斯文氧化反應(Swern oxidation)(草醯氯和DMSO)、普菲茨納-莫法特氧化反應(Pfitzner-Moffatt oxidation)(碳二亞胺和DMSO)、帕瑞克-多林氧化反應(Parikh-Doering oxidation)(錯合物SO3．Py和DMSO)、戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)、萊伊氧化反應(Ley oxidation)(在過量的N-甲基啉N-氧化物(NMO)的存在下的催化性四丙基過釕酸銨(TPAP))或阿內利氏氧化反應(Anelli's oxidation)(在漂白劑(NaOCl)的存在下的催化性2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO))進行氧化式10之化合物以形成式11之化合物的步驟。在一具體實施方式中，例如但不限於，藉由斯文氧化反應進行氧化。
如在此使用，術語“烴”係指一包含通常經由碳骨架連接的氫和碳，但是可以隨意地包括雜原子之基團。因此，出於本說明書的目的，基團像甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基、以及三氟甲基被認為是烴基。烴基基團包括但不 限於芳基、雜芳基、碳環、雜環、烷基、烯基、炔基、及其組合。
術語“雜原子”係不具體受限的並且應該被本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解。如在此使用，該術語意指除了碳或氫以外的任何元素的原子。在一個實施方式中，例如但不限於，雜原子包括氮、氧、矽和硫。
如在此使用，術語“烷基”係不具體受限的並且應該被熟習該項技術者所知；並且是指取代的或未取代的飽和烴基，包括直鏈烷基和支鏈烷基基團，包括鹵代烷基基團，例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。在一個實施方式中，例如但不限於，該烷基基團係C1-6烷基。
根據本說明書，術語C1-6烷基係不具體受限的並且應該被熟習該項技術者所知。C1-6烷基可以是例如但不限於任何直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、二級戊基、三級戊基、正己基、異己基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基或3-甲基戊基。
根據本說明書，術語芳基係不具體受限的並且應該被熟習該項技術者所知。術語“芳基”係指具有至少一個具有共軛π-電子系統的環的芳香族基團，並且包括碳環芳基、雜環芳基(也被稱為雜芳基基團)和聯芳基團，該等基團全部可以是可隨意取代的。芳基基團可以包括例如但不限於六個至十四個原子。芳基基團的實例可以包括但不限於苯基、吡啶基或萘基。
可以藉由將酮官能團轉化為烯烴而還原式7之化合物來製備在式11之化合物的合成中使用的式8之化合物。
用於還原式7之化合物中的酮官能團的方法係不具體受限的並且 應該為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所知或可以被確定。在一個實施方式中，例如但不限於，用於將酮轉化為烯烴的試劑係亞甲基三苯基膦(Ph3P=CH2)、特伯試劑(Tebbe’s reagent){(C5H5)2TiCH2ClAl(CH3)2}、派特斯試劑(Petasis reagent){Cp2Ti(CH3)2}，或可以經由彼得森烯化反應(Peterson olefination)(使用α-甲矽烷基碳負離子)、或朱利亞烯化反應(Julia olefination)(使用α-芳基磺醯基碳負離子)、或考夫曼烯化反應(Kauffmann olefination)(藉由用甲基鋰轉化不同的鉬-鹵化物或鎢-鹵化物而原位生成該試劑)進行該反應。
在根據本說明書的一個實施方式中，由式6之化合物獲得式7之化合物。可以氧化式6之化合物，以形成式7之化合物。用於氧化式6之化合物中的醇官能團的方法係不具體受限的並且應該為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所知或可以被確定。在一個實施方式中，例如但不限於，使用如上所述的用於將式10之化合物中的醇轉化為式11之化合物的試劑將式6之化合物中的醇官能團氧化為式7之化合物中的酮。
根據本說明書，可以藉由將式5之化合物與式4之烯丙基-矽烷偶合來形成式6之化合物。用於式5之化合物與式4的烯丙基-矽烷的偶合反應的條件係不具體受限的，並且在一個實施方式中，可以藉由式4的烯丙基-矽烷與式5之化合物的親核加成反應來發生。
不被具體理論所束縛，相信式4的烯丙基-矽烷的親核加成反應利用式5之化合物的立體化學特徵。具體而言，在1,2-二醇上的異亞丙基保護基的位置協助由β面(即，由頁面的平面的背面)的親核加成反應，以形成具有反式構型的式6之化合物。因此，獲得的所得產物可以具有高的立體化學純度(非對映體過量)。
用於式4的化合物與式5之化合物的親核加成反應的條件係不具體受限的，並且可以被確定。在一個實施方式中，例如但不限於，在一活化劑存在下進行式4的化合物與式5之化合物的親核加成反應。用於這樣的一種親核加成反應的活化劑也是不具體受限的，並且可以被確定。在一個實施方式中，例如但不限於，該活化劑係如描述於March's Advanced Organic Chemistry：Reactions,Mechanisms,and Structure(馬克的高等有機化學：反應，機制和結構)，第6版，2007，John Wiley & Sons,Inc.(約翰威利父子公司)(藉由引用結合在此)中的一種路易士酸。不被具體理論所束縛，在一個實施方式中，例如但不限於，該活化劑可以與式5之化合物上的氧原子結合，這可以增加式5之化合物上的異頭碳中心的親電性和/或可以協助改進親核攻擊的表面選擇性。在一個實施方式中，例如但不限於，該活化劑係一路易士酸，例如BF3、三甲基矽烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)或Ti(O i Pr)Cl3。
用於親核加成反應中的式4的烯丙基-矽烷係不具體受限的並且應該為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所知或可以被確定。在一個實施方式中，例如但不限於，在式4的烯丙基-矽烷中，每個R2、R3和R4獨立地是烷基、環烷基、芳基或雜芳基基團。在另一個實施方式中，例如但不限於，每個R2、R3和R4獨立地是甲基。
烷基或烷二基基團的長度或烷基基團、烷二基基團或芳基基團中的原子的數目係不具體受限的並且應該為熟習該項技術者所知或可以被確定。在一個實施方式中，例如但不限於，該烷基基團係C1-6烷基。在適當的情況下，也可以使用相似長度的烷二基基團。在另一個實施方式中，例如但不限於，該芳基基團係一個C6-14芳基。
在根據本說明書的一個實施方式中，可以由1,2：5,6-二異亞丙基葡萄糖(式1之化合物)獲得式5之化合物。式1之化合物衍生自一天然糖並且所以可以容易地可得或可以進行製備。另外，式1之化合物可以作為一單一的立體異構物而存在。另外，如在本說明書中所揭露的，進行的該等反應可以利用式1之化合物的立體化學特徵以形成一單一的立體異構物，這產生具有高立體異構物純度之產物。
在一個實施方式中，例如但不限於，將式1之化合物的羥基基團轉化為一離去基團(LG)，隨後水解5,6-異亞丙基保護基並且氧化地裂解該二醇，以形成式2的醛。
如在此所揭露，離去基團係可以在斷鍵步驟中脫離分子的分子片段或穩定的種類。根據本說明書，離去基團係不具體受限的並且應該被熟習該 項技術者所知或可以被確定。離去基團離開的能力與共軛酸的pK a 有關，其中較低的pK a 與較好的離去基團能力相關。離去基團的實例包括但不限於鹵化物或磺酸鹽。鹵化物可以包括例如Cl、Br或I。磺酸鹽的實例可以包括但不限於全氟丁基甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、氟代磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺酸鹽。在一個實施方式中，例如但不限於，該離去基團係甲磺酸鹽。
用於水解5,6-異亞丙基保護基的條件係不具體受限的並且應該為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所知或可以被確定。在一個實施方式中，例如但不限於，使用酸除去該5,6-異亞丙基保護基，以產生二醇。然後可以將該二醇氧化地裂解，以形成該醛。用於氧化裂解二醇的方法係不具體受限的並且也應該為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所知或可以被確定。在一個實施方式中，例如但不限於，使用高碘酸鹽氧化作用進行氧化裂解。在一進一步的實施方式中，例如但不限於，使用的高碘酸鹽係NaIO4。還可以如描述於Synthesis(《合成》)，1982,28-29(藉由引用結合在此)中的進行用於將式1之化合物轉化為式2之化合物的方法。
式2之化合物可以在一鹼的存在下經歷消除反應以除去離去基團並且形成一烯烴，並且醛官能度可以藉由與Ph3P=CHCO2Me(9)或其類似物反應而經歷維蒂希(Wittig)或霍納爾-沃茲沃斯埃蒙斯(Horner-Wadsworth Emmons)反應，以形成式3之化合物。用於消除反應的鹼係不具體受限的並且應該為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所知或可以被確定。在一個實施方式中，例如但不限於，該鹼係1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。式9之化合物的類似物係不具體受限的。在一個實施方式中，例如但不限於，使用膦酸鹽試劑(EtO)2P(=O)-CH2CO2Me。在另一個實施方式中，例如但不限於，在酯官能度中的甲基基團已經被一個替代性烷基基團所替代，像例如但不限於乙基、丙基或丁基。
然後式3之化合物可以經歷烯烴的氫化，以形成式5之化合物。
用於氫化反應的條件係不具體受限的並且應該為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所知或可以被確定。在一個實施方式中，例如但不限於，使用一氫化催化劑進行氫化反應，像例如但不限於鈀碳(Pd/C)。再次在氫化反應中，並且不被具體理論所束縛，相信1,2-異亞丙基基團的存在可以指導由β面(即由頁面的平面的下面)的加氫，這可以形成一具有處於高非對映體過量(d.e.)的所希望的立體化學的立體異構物。
如上所述，使用在本說明書中揭露的方法可以獲得具有高非對映體純度的化合物。在一個實施方式中，例如但不限於，任一式2至11之化合物的手性純度係約99.0%、99.1%、99.2%、99.3%99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9% d.e.或在中間的任何值。
在一個實施方式中，例如但不限於，可以從式1之化合物合成式11之化合物，如在下面的方案1中所示。
簡言之，可以將1,2：5,6-二異亞丙基葡萄糖(1)中的羥基基團轉化為一離去基團，隨後除去5,6-異亞丙基保護基並且氧化裂解所得二醇，以形成式2a的化合物。用Ph3P=CHCO2Me進行反應並且使用一鹼進行消除反應導致化合物3a的形成。氫化化合物3a並且將所得鏈烷與式4的烯丙基-矽烷偶合形成式6a的化合物。可以進行式6a的化合物中的醇的斯文氧化反應，以形成酮，然後將該酮烯化，以給出式8a的環外烯烴。式8a的化合物可以經歷水解以形成酸(8b)。使用氫化鋁鋰還原、隨後保護所得醇，以形成式9之化合物。使用二異戊基硼烷、氫氧化鈉和過氧化氫選擇氧化式9之化合物中的烯丙基取代基上的烯烴形成式10的醇。進一步將該醇氧化為醛，以形成式11之化合物。
實例
以下實例係說明性的並且是非限制性的，並且代表本發明之具體實施方式。
可以如描述於《合成》1982,28-29(藉由引用結合在此)中的製 備式2a之化合物。
根據描述於Org.Lett.(《有機快報》)2012,14,2262-2265(藉由引用結合在此)中的程式，將二異戊基硼烷製備為四氫呋喃中的溶液。
實例1：式3a之化合物之製備
將化合物2a(1wt)溶解於甲醇(4.6v)和水(1.8v)的混合物中。添加NaHCO3(0.6wt)並且將該混合物加熱至回流直到反應完成，如藉由薄層層析(TLC)所確定的。將該混合物冷卻至環境溫度並且添加三苯基亞膦基乙酸甲酯(1.14wt)。在攪拌0.5hr後，將該反應混合物用水淬滅並且用甲基三級丁基醚(MTBE)萃取2次。將合併的有機萃取物用Na2SO4乾燥、過濾並且在減壓下濃縮，以給出一殘餘物。將該殘餘物用甲基三級丁基醚(3.6v)磨碎、過濾並且用甲基三級丁基醚漂洗。將該濾液濃縮，以給出作為順式/反式異構物的混合物之化合物3a(1.2wt)。
實例2：式3a之化合物之製備
向在Parr氫化燒瓶中的溶解於異丙醇(iPrOH)(20v)中的化合物3a(1wt)的溶液中添加10wt%鈀碳(Pd(C))(0.4wt)。將該反應器用H2(氣體)加壓至40psi並且維持在這一壓力處，同時攪動20小時。然後，將 該反應混合物通過矽藻土栓過濾，然後將其用MeOH(25v)漂洗。將合併的濾液和MeOH漂洗物在減壓下濃縮，以產生一粘性油狀物，使其經受柱層析(SiO2，1：1庚烷：EtOAc)，以產生呈無色油狀物的化合物5a(0.4當量)。
實例3：式6a之化合物之製備
向配備有一溫度計和攪拌棒的氮氣吹掃的3頸圓底燒瓶中添加溶解於無水CH2Cl2(10v)中的化合物5a(1當量)和烯丙基三甲基矽烷4(1.5當量)的溶液。將該溶液冷卻至0-5℃並且然後以足夠慢的速率添加溶解於無水CH2Cl2(10v)中的Ti(O i Pr)Cl3(1.2當量)的溶液，這樣使得內部溫度不超過5℃。然後藉由緩慢添加1N HCl(水性)(10v)淬滅該反應。分離該等層，並且將水相進一步用CH2Cl2(3 X 10v)萃取。然後將該等合併的有機萃取物相繼地用飽和NaHCO3(水性)、隨後是鹽水進行洗滌並且然後用Na2SO4乾燥。藉由過濾除去乾燥劑，隨後在減壓下濃縮，提供一粗殘餘物，然後使其通過用MTBE洗脫的矽膠栓。當在減壓下除去溶劑後獲得呈黃色油狀物的6a(0.83當量，包括10%的全順式(all-syn)非鏡像異構物)，並且將其直接用於接下來的步驟而無需任何進一步的純化。
實例4：式7a之化合物之製備
使用乾冰/丙酮浴將圓底燒瓶中的在氮攪拌下溶解於無水CH2Cl2(10v)中的(COCl)2(1.5當量)的溶液冷卻至-70℃以下。然後緩慢地添加二 甲亞碸(DMSO)(2當量)並且將該混合物攪拌10分鐘。向所得二甲基氯代硫鎓(dimethylchlorosulfonium)氯化物溶液中經20分鐘添加6a(1當量)，同時將該溶液的溫度維持在-70℃以下。在攪拌30分鐘後，緩慢添加三乙胺(NEt3)(5當量)並且在允許加溫至環境溫度前，將該反應在-70℃以下再攪拌120分鐘。將該反應用水(10v)淬滅，分離該等層並且將水相進一步用CH2Cl2(10v)萃取。將該等合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。使所得粗殘餘物通過用EtOAc/庚烷(1：1)的混合物洗脫的矽膠栓，並且然後在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物的7a(0.93當量)。將該產物直接用於接下來的步驟而無需任何進一步的純化。
實例5：式8a之化合物之製備
向配備有一攪拌棒的氮氣吹掃的圓底燒瓶中添加甲基三苯基溴化鏻溴化物(1.5當量)和三級丁醇鉀(KOtBu)(1.5當量)。使用冰/水浴冷卻該燒瓶，並且然後緩慢地添加無水四氫呋喃(THF)(20v)。在將所得嫩黃漿液攪拌1小時後，經20分鐘的跨度添加7a(1當量)。在用水(10v)淬滅之前，將該反應再攪拌30分鐘。分離該等層並且將水相用乙酸乙酯(EtOAc)(3 X 10v)萃取。將該等合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得粗殘餘物用庚烷磨碎並且藉由真空過濾除去固體。將濾液在減壓下濃縮，提供呈黃色油狀物的8a(0.91當量)。將這一產物直接用於接下來的步驟而無需任何進一步的純化。
實例6：式9a之化合物之製備
在0-5℃下，向包含MTBE/THF(4：1，6v)中的LiAlH4(2當量)的磁力攪拌漿液的氮填充的圓底燒瓶中緩慢地添加溶解於MTBE/THF(4：1，1v)中的8a(1當量)。在允許經40分鐘加溫至環境溫度之前，將該反應混合物攪拌20分鐘。在藉由薄層層析(TLC)判斷該反應完成後，將漿液再次冷卻至0-5℃並且藉由相繼、緩慢添加水(0.4v)、1N NaOH(0.4v)隨後是更多的水(1.2v)來淬滅剩餘的氫化鋁鋰試劑。將該混合物攪拌20分鐘，添加Na2SO4並且再攪拌20分鐘後，藉由真空過濾除去所有的固體。將該濾液濃縮，提供呈無色油狀物的粗產物(1.0當量)。將這一粗產物溶解於甲苯(12v)中並且在在氮氣氛下作為無水CH2Cl2(45v)中的溶液進行攪拌之前，再次將其濃縮至乾燥。用冰/水浴將該溶液冷卻至0-5℃。然後全部順序地添加三乙胺(NEt3)(5當量)、二甲氨基吡啶(DMAP)(0.1當量)和三級丁基二苯基甲矽烷基氯(TBDPSCl)(1.2當量)。除去冷卻浴並且將該反應攪拌20小時。然後將該反應用水(10v)處理並且然後用CH2Cl2(10v)將其轉移至分液漏斗。分離該等層，並且將有機相進一步用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮至乾燥。藉由層析(SiO2，庚烷/EtOAc)純化所得粗殘餘物，以提供呈淡黃色油狀物的9a(0.71當量)。
實例7：式8b之化合物之製備
向配備有一個攪拌棒的圓底燒瓶中添加溶解於MeOH/水(14v，2：1)中的8a(1當量)的溶液。使用冰/水浴冷卻該溶液。然後以小部分地添加LiOH.H2O(5當量)並且將該混合物攪拌1.5小時。然後，將該反應溶液用1N HCl(水性)(40v)稀釋，並且用EtOAc(3 X 80v)萃取。將該等合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並且在真空中濃縮，以提供呈淡黃色油狀物的8b(1當量)，當靜置時該物質可以結晶。
實例8：式11a之化合物之製備
向配備有一攪拌棒的圓底燒瓶中添加THF(20v)中的9a(1當量)的溶液。將該溶液冷卻至-30℃並且然後滴加二異戊基硼烷溶液(0.5M，在THF中，2當量)以便將溫度保持在-20℃以下。以30min間隔添加第二(2當量)和第三(1當量)部分的二異戊基硼烷溶液，然後向該反應混合物中添加NaOH(3M，10v)的水溶液。滴加水性H2O2(30% w/w，10v)，將該反應溫度保持在20℃以下，然後在室溫下將該反應混合物攪動過夜。分離該等相並且將該有機層用鹽水(21v)洗滌並且濃縮至乾燥。藉由層析(SiO2，庚烷/二氯甲烷，然後是二氯甲烷/EtOAc)純化該殘餘物，以提供呈黃色油狀物的醇10a(1當量)。
將醇10a(1當量)溶解於二氯甲烷(40v)中並且相繼用固體NaHCO3(0.4部分w/w)和戴斯-馬丁氧化劑(2.2當量)進行處理。在攪動2h後，將該反應混合物冷卻至5℃並且用NaHCO3(飽和的，20v)和Na2SO3(10% w/w，20v)的水溶液的混合物將其淬滅。分離該等相並且將該水層用二氯甲烷(8v)反萃取。將該等合併的有機層用鹽水(32v)洗滌並濃縮至乾燥。藉由層析(SiO2，甲苯/MTBE)純化該殘餘物，以提供呈黃色油狀物的醛11a(0.89當量)。
實施方式
1.一種用於製備式11之化合物或其衍生物之方法，
該方法包括：還原式8之化合物，隨後保護所得的醇官能團，以形成式9之化合物，並且
氧化式9之化合物，以形成式11之化合物
其中PG1係一醇保護基，並且R1係H或一烴。
2.根據實施方式1所述之方法，其中藉由硼氫化-氧化反應進行氧化式9之化合物的步驟，以形成式10之化合物，
隨後氧化式10之化合物，以形成式11之化合物
3.根據實施方式2所述之方法，其中使用二異戊基硼烷(雙-3-甲基-2-丁基硼烷)(Sia2BH)、9-硼雜二環[3,3,1]壬烷(9-BBN)、二環己基硼烷(Chx2BH)、或二三甲苯基硼烷(C6H2Me3)2BH、連同一過氧化物一起進行硼氫化-氧化反應。
4.根據實施方式2所述之方法，其中使用二異戊基硼烷(Sia2BH)、氫氧化鈉(NaOH)和過氧化氫(H2O2)進行硼氫化-氧化反應。
5.根據實施方式2至4中任一項所述之方法，其中藉由柯林斯試劑(CrO3．Py2)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)、斯文氧化反應(草醯氯和DMSO)、普菲茨納-莫法特氧化反應(碳二亞胺和DMSO)、帕瑞克-多林氧化反應(錯合物SO3．Py和DMSO)、戴斯-馬丁氧化劑、萊伊氧化反應(在過量的N-甲基啉N-氧化物(NMO)的存在下的催化性四丙基過釕酸銨(TPAP))或阿內利氏氧化反應(在漂白劑(NaOCl)的存在下的催化性2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO))進行氧化式10之化合物以形成式11之化合物的步驟。
6.根據實施方式1至5中任一項所述之方法，其中R1係一烴，並且藉由首先水解式8之化合物(其中R1係一烴)以形成式8之化合物(其中 R1係H)，隨後還原式8之化合物以形成式9之化合物來進行還原式8之化合物以形成式9之化合物之步驟。
7.根據實施方式1至6中任一項所述之方法，其中使用氫化鋁鋰(LAH)、二異丁基氫化鋁(DIBALH)、硼氫化鈉(NaBH4)或三乙基硼氫化鋰(LiEt3BH)進行還原式8之化合物以形成式9之化合物之步驟。
8.根據實施方式1至7中任一項所述之方法，其中PG1係乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、新戊醯基(Piv)、苄基(Bn)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、三苯甲基(Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基醚(MOM)、三級丁基二甲基甲矽烷基(TBDMS)、三級丁基二苯基甲矽烷基(TBDPS)、三異丙基甲矽烷基氧基甲基(TOM)、或三異丙基甲矽烷基(TIPS)。
9.根據實施方式1至8中任一項所述之方法，其中當R1係一烴時，該烴係具有一個或多個雜原子之鏈烷或芳基。
10.根據實施方式1至9中任一項所述之方法，其中藉由以下形成式8之化合物，將式7之化合物中的酮官能團轉化為烯烴官能團，以形成式8之化合物
11.根據實施方式10所述之方法，其中使用Ph3P=CH2、特伯試劑、派特斯試劑、彼得森烯化反應、朱利亞烯化反應、或考夫曼烯化反應進行將酮轉化為烯烴之步驟。
12.根據實施方式10或11所述之方法，其中藉由氧化式6之化合物而將羥基官能團轉化為酮官能團來形成式7之化合物
13.根據實施方式12所述之方法，其中藉由斯文氧化反應(草醯氯和DMSO)、普菲茨納-莫法特氧化反應(碳二亞胺和DMSO)、帕瑞克-多林氧化反應(錯合物SO3．Py和DMSO)、戴斯-馬丁氧化劑、萊伊氧化反應(在過量的N-甲基啉N-氧化物(NMO)的存在下的催化性四丙基過釕酸銨(TPAP))或阿內利氏氧化反應(在漂白劑(NaOCl)的存在下的催化性2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO))進行氧化式6之化合物的步驟。
14.根據實施方式12或13所述之方法，其中藉由以下形成式6之化合物，將式5之化合物與式4的烯丙基-矽烷偶合以形成式6之化合物
其中R2、R3和R4各自獨立地是烷基、環烷基、芳基或雜芳基基團。
15.根據實施方式14所述之方法，其中R2、R3和R4各自獨立地是C1-6烷基、C6-14芳基或C5-14雜芳基基團。
16.根據實施方式14所述之方法，其中R2、R3和R4各自獨立地是甲基。
17.根據實施方式14至16中任一項所述之方法，其中在一活化劑的存在下進行該偶合反應。
18.根據實施方式17所述之方法，其中該活化劑係Ti(O i Pr)Cl3。 19.根據實施方式17所述之方法，其中該活化劑係三氟化硼。
20.根據實施方式14至19中任一項所述之方法，其中由式1之化合物形成式5之化合物
21.根據實施方式20所述之方法，其中藉由以下獲得式5之化合物：
- 將式1之化合物之羥基基團轉化為一個離去基團，水解5,6-異亞丙基保護基並且氧化地裂解該二醇，以形成式2之醛；
- 使式2之化合物與Ph3P=CHCO2Me或其類似物反應，隨後使所得丙烯酸酯與一種鹼反應以消除該離去基團，以形成式3之化合物；
- 氫化該烯烴以將雙鍵還原以形成式5之化合物的一個實施方式，其中R1係甲基。
22.根據實施方式21所述之方法，其中形成的離去基團係一基於磺酸鹽的離去基團。
23.根據實施方式21所述之方法，其中形成的離去基團係一甲磺酸鹽。
24.根據實施方式21至23中任一項所述之方法，其中使用一酸水解式1之化合物的5,6-異亞丙基保護基。
25.根據實施方式21至24中任一項所述之方法，其中藉由高碘酸鹽氧化作用氧化裂解由式1之化合物獲得的二醇。
26.根據實施方式21至24中任一項所述之方法，其中藉由高碘酸鈉氧化裂解由式1之化合物獲得的二醇。
27.根據實施方式21至26中任一項所述之方法，其中用於消除反應的鹼係1,5-二氮雜二環(4.3.0)壬-5-烯(DBN)。
28.根據實施方式21至27中任一項所述之方法，其中使用H2和Pd/C氫化式3之化合物。
29.一種式8之化合物
其中R1係H或一烴。
30.一種式7之化合物
其中R1係H或一烴。
31.式6之化合物
其中R1係H或一烴。
32.一種用於製備式6之化合物之方法
其中R1係H或一烴，該方法包括：將式5之化合物與式4的烯丙基-矽烷偶合以形成式6之化合物
其中R2、R3和R4各自獨立地是烷基、環烷基、芳基或雜芳基基團。
33.根據實施方式32所述之方法，其中R2、R3和R4各自獨立地是C1-6烷基、C6-14芳基或C5-14雜芳基基團。
34.根據實施方式32所述之方法，其中R2、R3和R4各自獨立地是甲基。
35.根據實施方式32至34中任一項所述之方法，其中在一活化劑的存在下進行該偶合反應。
36.根據實施方式35所述之方法，其中該活化劑係Ti(O i Pr)Cl3。
37.根據實施方式35所述之方法，其中該活化劑係三氟化硼。
38.根據實施方式32至37中任一項所述之方法，其中由式1之化合物形成式5之化合物
39.根據實施方式38所述之方法，其中藉由以下獲得式5之化合物：
- 將式1之化合物的羥基基團轉化為一離去基團，水解5,6-異亞丙基保護基並且氧化地裂解該二醇，以形成式2的醛；
- 使式2之化合物與Ph3P=CHCO2Me或其類似物反應，隨後使所得丙烯酸酯與一鹼反應以消除該離去基團，以形成式3之化合物；
- 氫化該烯烴以將雙鍵還原以形成式5之化合物。
40.根據實施方式39所述之方法，其中形成的離去基團係一基於磺酸鹽的離去基團。
41.根據實施方式39所述之方法，其中形成的離去基團係甲磺酸鹽。
42.根據實施方式39至41中任一項所述之方法，其中使用一酸水解式1之化合物的5,6-異亞丙基保護基。
43.根據實施方式39至42中任一項所述之方法，其中藉由高碘酸鹽氧化作用氧化裂解由式1之化合物獲得的二醇。
44.根據實施方式39至42中任一項所述之方法，其中藉由高碘酸鈉氧化裂解由式1之化合物獲得的二醇。
45.根據實施方式39至44中任一項所述之方法，其中用於消除反應的鹼係1,5-二氮雜二環(4.3.0)壬-5-烯(DBN)。
46.根據實施方式39至45中任一項所述之方法，其中使用H2和Pd/C氫化式3之化合物。
47.一種用於製備式7之化合物之方法
其中R1係H或一烴，該方法包括： 氧化式6之化合物以將羥基官能團轉化為酮官能團
48.根據實施方式47所述之方法，其中藉由斯文氧化反應(草醯氯和DMSO)、普菲茨納-莫法特氧化反應(碳二亞胺和DMSO)、帕瑞克-多林氧化反應(錯合物SO3．Py和DMSO)、戴斯-馬丁氧化劑、萊伊氧化反應(在過量的N-甲基啉N-氧化物(NMO)的存在下的催化性四丙基過釕酸銨(TPAP))或阿內利氏氧化反應(在漂白劑(NaOCl)的存在下的催化性2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO))進行氧化式6之化合物的步驟。
49.根據實施方式47或48所述之方法，其中藉由如在實施方式32至46任一項中所定義的方法形成式6之化合物。
50.一種用於製備式8之化合物之方法
其中R1係H或一烴，該方法包括：將式7之化合物中的酮官能團轉化為烯烴官能團，以形成式8之化合物
51.根據實施方式50所述之方法，其中使用Ph3P=CH2、特伯試劑、派特斯試劑、彼得森烯化反應、朱利亞烯化反應、或考夫曼烯化反應進行將酮轉化為烯烴的步驟。
52.根據實施方式50或51所述之方法，其中藉由如在實施方式47至49任一項中所定義的方法形成式7之化合物。
53.一種用於製備軟海綿素類似物之方法，包括如在實施方式1-28和32-52任一項中所定義之方法。
54.一種用於製備艾日布林之方法，包括如在實施方式1-28和32-52任一項中所定義之方法。
可以對描述的實施方式作出某些適應和修飾。所以，上面討論的實施方式被認為是說明性的而非限制性的。

Claims (54)

  1. 一種用於製備式11之化合物或其衍生物之方法， 該方法包括：- 還原該式8之化合物，隨後保護該所得醇官能團，以形成該式9之化合物，並且 - 氧化該式9之化合物，以形成該式11之化合物 其中PG1係一醇保護基，並且R1係H或一烴。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中藉由硼氫化-氧化反應進行氧化該式9之化合物之步驟，以形成該式10之化合物， 隨後氧化該式10之化合物，以形成該式11之化合物
  3. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中使用二異戊基硼烷(雙-3-甲基-2-丁基硼烷)(Sia2BH)、9-硼雜二環[3,3,1]壬烷(9-BBN)、二環己基硼烷(Chx2BH)、或二三甲苯基硼烷(C6H2Me3)2BH、連同一過氧化物一起進行硼氫化-氧化反應。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之方法，其中使用二異戊基硼烷(Sia2BH)、氫氧化鈉(NaOH)和過氧化氫(H2O2)進行硼氫化-氧化反應。
  5. 如申請專利範圍第2至4項中任一項所述之方法，其中藉由柯林斯試劑(CrO3．Py2)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)、斯文氧化反應(草醯氯和DMSO)、普菲茨納-莫法特氧化反應(碳二亞胺和DMSO)、帕瑞克-多林氧化反應(錯合物SO3．Py和DMSO)、戴斯-馬丁氧化劑、萊伊氧化反應(在過量N-甲基啉N-氧化物(NMO)的存在下的催化性四丙基過釕酸銨(TPAP))或阿內利氏氧化反應(在漂白劑(NaOCl)存在下的催化性2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO))進行氧化該式10之化合物以形成該式11之化合物之步驟。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之方法，其中R1係一烴，並且藉由首先水解該式8之化合物(其中R1係一烴)以形成式8之化合物(其中R1係H)，隨後還原該式8之化合物以形成該式9之化合物來進行還原該式8之化合物以形成該式9之化合物之步驟。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之方法，其中使用氫化鋁鋰(LAH)、硼氫化鈉(NaBH4)、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)或三乙基硼氫化鋰(LiEt3BH)進行還原該式8之化合物以形成該式9之化合物之步驟。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之方法，其中PG1係乙醯基(Ac)、苯甲醯基(Bz)、新戊醯基(Piv)、苄基(Bn)、β-甲氧基乙氧基甲基醚(MEM)、三苯甲基(Tr)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、甲氧基甲基醚(MOM)、三級丁基二甲基甲矽烷基(TBDMS)、三級丁基二苯基甲矽烷基(TBDPS)、三異丙基甲矽烷基氧基甲基(TOM)、或三異丙基甲矽烷基(TIPS)。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之方法，其中當R1係一烴時，該烴係具有一個或多個雜原子之鏈烷或芳基。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之方法，其中藉由以下形成該式8之化合物，將該式7之化合物中的酮官能團轉化為一烯烴官能團，以形成該式8之化合物
  11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中使用Ph3P=CH2、特伯試劑、派特斯試劑、彼得森烯化反應、朱利亞烯化反應、或考夫曼烯化反應進行將該酮轉化為一烯烴之步驟。
  12. 如申請專利範圍第10或11項所述之方法，其中藉由氧化該式6之化合物而將羥基官能團轉化為一酮官能團來形成該式7之化合物
  13. 如申請專利範圍第12項所述之方法，其中藉由斯文氧化反應(草醯氯和DMSO)、普菲茨納-莫法特氧化反應(碳二亞胺和DMSO)、帕瑞克-多林氧化反應(錯合物SO3．Py和DMSO)、戴斯-馬丁氧化劑、萊伊氧化反應(在過量N-甲基啉N-氧化物(NMO)的存在下的催化性四丙基過釕酸銨(TPAP))或阿內利氏氧化反應(在漂白劑(NaOCl)存在下的催化性2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO))進行氧化該式6之化合物之步驟。
  14. 如申請專利範圍第12或13項所述之方法，其中藉由以下形成該式6之化合物，將該式5之化合物與該式4的烯丙基-矽烷偶合以形成該式6之化合物 其中R2、R3和R4各自獨立地是烷基、環烷基、芳基或雜芳基基團。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中R2、R3和R4各自獨立地是C1-6烷基、C6-14芳基或C5-14雜芳基基團。
  16. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中R2、R3和R4各自獨立地是甲基。
  17. 如申請專利範圍第14至16項中任一項所述之方法，其中在一活化劑存在下進行該偶合反應。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之方法，其中該活化劑係Ti(O i Pr)Cl3。
  19. 如申請專利範圍第17項所述之方法，其中該活化劑係三氟化硼。
  20. 如申請專利範圍第14至19項中任一項所述之方法，其中由該式1之化合物形成該式5之化合物
  21. 如申請專利範圍第20項所述之方法，其中藉由以下獲得該式5之化合物：- 將式1之化合物的羥基基團轉化為一離去基團，水解該5,6-異亞丙基保護基並且氧化地裂解該二醇，以形成該式2之醛； - 使該式2之化合物與Ph3P=CHCO2Me或其類似物反應，隨後使所得丙烯酸酯與一鹼反應以消除該離去基團，以形成該式3之化合物； - 氫化該烯烴以將多個雙鍵還原以形成該式5之化合物。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之方法，其中形成的離去基團係一基於磺酸鹽的離去基團。
  23. 如申請專利範圍第21項所述之方法，其中形成的離去基團係甲磺酸鹽。
  24. 如申請專利範圍21至23項中任一項所述之方法，其中使用一酸水解該式1之化合物的5,6-異亞丙基保護基。
  25. 如申請專利範圍第21至24項中任一項所述之方法，其中藉由高碘酸鹽氧化作用氧化裂解由該式1之化合物獲得的二醇。
  26. 如申請專利範圍第21至24項中任一項所述之方法，其中藉由高碘酸鈉氧化裂解由該式1之化合物獲得的二醇。
  27. 如申請專利範圍第21至26項中任一項所述之方法，其中用於該消除反應之鹼係1,5-二氮雜二環(4.3.0)壬-5-烯(DBN)。
  28. 如申請專利範圍第21至27項中任一項所述之方法，其中使用H2和Pd/C氫化該式3之化合物。
  29. 一種式8之化合物 其中R1係H或一烴。
  30. 一種式7之化合物 其中R1係H或一烴。
  31. 一種式6之化合物 其中R1係H或一烴。
  32. 一種用於製備該式6之化合物之方法 其中R1係H或一烴，該方法包括：- 將該式5之化合物與該式4之烯丙基-矽烷偶合以形成該式6之化合物 其中R2、R3和R4各自獨立地是一個烷基、環烷基、芳基或雜芳基基團。
  33. 如申請專利範圍第32項所述之方法，其中R2、R3和R4各自獨立地是C1-6烷基、C6-14芳基或C5-14雜芳基基團。
  34. 如申請專利範圍第32項所述之方法，其中R2、R3和R4各自獨立地是甲基。
  35. 如申請專利範圍第32至34項中任一項所述之方法，其中在一活化劑存在下進行該偶合反應。
  36. 如申請專利範圍第35項所述之方法，其中該活化劑係Ti(O i Pr)Cl3。
  37. 如申請專利範圍第35項所述之方法，其中該活化劑係三氟化硼。
  38. 如申請專利範圍第32至37項中任一項所述之方法，其中由該式1之化合物形成該式5之化合物
  39. 如申請專利範圍第38項所述之方法，其中藉由以下獲得該式5之化合物： - 將式1之化合物的羥基基團轉化為一離去基團，水解該5,6-異亞丙基保護基並且氧化地裂解該二醇，以形成該式2之醛； - 使該式2之化合物與Ph3P=CHCO2Me或其類似物反應，隨後使所得丙烯酸酯與一鹼反應以消除該離去基團，以形成該式3之化合物； - 氫化該烯烴以將多個雙鍵還原以形成該式5之化合物。
  40. 如申請專利範圍第39項所述之方法，其中形成的離去基團係一基於磺酸鹽的離去基團。
  41. 如申請專利範圍第39項所述之方法，其中形成的離去基團係一甲磺酸鹽。
  42. 如申請專利範圍第39至41項中任一項所述之方法，其中使用一酸水解該式1之化合物的5,6-異亞丙基保護基。
  43. 如申請專利範圍第39至42項中任一項所述之方法，其中藉由高碘酸鹽氧化作用氧化裂解由該式1之化合物獲得的二醇。
  44. 如申請專利範圍第39至42項中任一項所述之方法，其中藉由高碘酸鈉氧化裂解由該式1之化合物獲得的二醇。
  45. 如申請專利範圍第39至44項中任一項所述之方法，其中用於該消除反應的鹼係1,5-二氮雜二環(4.3.0)壬-5-烯(DBN)。
  46. 如申請專利範圍第39至45項中任一項所述之方法，其中使用H2和Pd/C氫化該式3之化合物。
  47. 一種用於製備式7之化合物之方法 其中R1係H或一烴，該方法包括：氧化式6之化合物以將羥基官能團轉化為酮官能團
  48. 如申請專利範圍第47項所述之方法，其中藉由斯文氧化反應(草醯氯和DMSO)、普菲茨納-莫法特氧化反應(碳二亞胺和DMSO)、帕瑞克-多林氧化反應(錯合物SO3．Py和DMSO)、戴斯-馬丁氧化劑、萊伊氧化反應(在過量N-甲基啉N-氧化物(NMO)存在下的催化性四丙基過釕酸銨(TPAP))或阿內利氏氧化反應(在漂白劑(NaOCl)存在下的催化性2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO))進行氧化該式6之化合物之步驟。
  49. 如申請專利範圍第47或48項所述之方法，其中藉由如在申請專利範圍第32至46項任一項中所定義之方法形成該式6之化合物。
  50. 一種用於製備該式8之化合物之方法 其中R1係H或一種烴，該方法包括：將式7之化合物中的酮官能團轉化為烯烴官能團，以形成式8之化合物
  51. 如申請專利範圍第50項所述之方法，其中使用Ph3P=CH2、特伯試劑、派特斯試劑、彼得森烯化反應、朱利亞烯化反應、或考夫曼烯化反應進行將該酮轉化為一烯烴之步驟。
  52. 如申請專利範圍第50或51項所述之方法，其中藉由如在申請專利範圍第47至49項任一項中所定義的方法形成該式7之化合物。
  53. 一種用於製備軟海綿素B類似物的方法，包括如在申請專利範圍第1-28和32-52項任一項中所定義之方法。
  54. 一種用於製備艾日布林之方法，包括如在申請專利範圍第1-28和32-52項任一項中所定義之方法。
TW103116604A 2013-05-15 2014-05-09 ３-（（２ｓ，５ｓ）-４-亞甲基-５-（３-氧代丙基）四氫呋喃-２-基）丙醇衍生物、其製備及對其有用的中間體 TW201514159A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361823579P 2013-05-15 2013-05-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201514159A true TW201514159A (zh) 2015-04-16

Family

ID=51897554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103116604A TW201514159A (zh) 2013-05-15 2014-05-09 ３-（（２ｓ，５ｓ）-４-亞甲基-５-（３-氧代丙基）四氫呋喃-２-基）丙醇衍生物、其製備及對其有用的中間體

Country Status (8)

Country Link
US (1) US9650397B2 (zh)
EP (1) EP2997017B1 (zh)
AR (1) AR096238A1 (zh)
AU (1) AU2014268086A1 (zh)
CA (1) CA2909209A1 (zh)
TW (1) TW201514159A (zh)
UY (1) UY35567A (zh)
WO (1) WO2014183211A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110981903A (zh) * 2019-11-28 2020-04-10 南京正济医药研究有限公司 一种艾日布林中间体化合物提高光学纯度的精制方法

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104053645A (zh) 2011-11-30 2014-09-17 阿方拉研究股份有限公司 用于制备(3r)-2,4-二-离去基团-3-甲基丁-1-烯的工艺
CA2857395A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Alphora Research Inc. Process for preparation of 3-((2s,5s)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofuran-2-yl)propanol derivatives and intermediates useful thereof
CA2860446C (en) 2011-12-29 2017-01-10 Alphora Research Inc. 2-((2s,3s,4r,5r)-5-((s)-3-amino-2-hydroxyprop-1-yl)-4-methoxy-3-(phenylsulfonylmethyl)tetrahydrofuran-2-yl)acetaldehyde derivatives and process for their preparation
WO2013142999A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Alphora Research Inc. Synthetic process for preparation of macrocyclic c1-keto analogs of halichondrin b and intermediates useful therein
KR101777634B1 (ko) * 2016-01-18 2017-09-12 연성정밀화학(주) 3-((2s,5s)-4-메틸렌-5-(3-옥소프로필)테트라히드로퓨란-2-일)프로판올 유도체의 제조방법 및 이를 위한 중간체
AU2017225982B2 (en) 2016-03-02 2023-10-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Eribulin-based antibody-drug conjugates and methods of use
EP3464297B1 (en) * 2016-05-26 2023-10-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparation of eribulin and intermediates thereof
CN108341828B (zh) * 2017-01-24 2021-04-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 用于制备艾日布林的方法及其中间体
CN108658956B (zh) * 2017-03-28 2021-02-02 上海时莱生物技术有限公司 艾日布林中间体及其制备方法
SG11201908603PA (en) 2017-04-05 2019-10-30 Harvard College Macrocyclic compound and uses thereof
CN115043700A (zh) * 2017-04-11 2022-09-13 上海时莱生物技术有限公司 一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法
US11548898B2 (en) 2017-07-06 2023-01-10 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of halichondrins
US11498892B2 (en) 2017-07-06 2022-11-15 President And Fellows Of Harvard College Fe/Cu-mediated ketone synthesis
EP3710454B1 (en) 2017-11-15 2024-01-03 President And Fellows Of Harvard College Macrocyclic compounds and uses thereof
CN111793047B (zh) * 2019-06-13 2023-08-22 南通诺泰生物医药技术有限公司 一种艾日布林中间体的制备方法
CN111039787B (zh) * 2019-12-23 2022-04-19 戊言医药科技（上海）有限公司 用于Eribulin-B合成的化合物及其合成方法
CN113372305B (zh) * 2020-03-09 2022-10-18 南京圣鼎医药科技有限公司 一种艾日布林中间体的制备方法
CN116063257A (zh) * 2021-11-02 2023-05-05 中国药科大学 一种抗癌药物中间体及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5436238A (en) 1992-03-12 1995-07-25 President And Fellows Of Harvard College Halichondrins and related compounds
US5338865A (en) 1992-03-12 1994-08-16 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of halichondrin B and norhalichondrin B
EP2272839B1 (en) 1998-06-17 2012-08-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediate compounds for the preparation of halichondrin analogs
CA2857395A1 (en) * 2011-12-16 2013-06-20 Alphora Research Inc. Process for preparation of 3-((2s,5s)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofuran-2-yl)propanol derivatives and intermediates useful thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110981903A (zh) * 2019-11-28 2020-04-10 南京正济医药研究有限公司 一种艾日布林中间体化合物提高光学纯度的精制方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2997017B1 (en) 2017-08-09
UY35567A (es) 2014-12-31
EP2997017A1 (en) 2016-03-23
WO2014183211A1 (en) 2014-11-20
US20160090391A1 (en) 2016-03-31
AR096238A1 (es) 2015-12-16
CA2909209A1 (en) 2014-11-20
EP2997017A4 (en) 2017-01-25
AU2014268086A1 (en) 2015-11-05
US9650397B2 (en) 2017-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201514159A (zh) ３-（（２ｓ，５ｓ）-４-亞甲基-５-（３-氧代丙基）四氫呋喃-２-基）丙醇衍生物、其製備及對其有用的中間體
EP2791123B1 (en) Process for preparation of 3-((2s,5s)-4-methylene-5-(3-oxopropyl)tetrahydrofuran-2-yl) propanol derivatives and intermediates useful thereof
EP2785687B1 (en) Process for preparation of (3r)-2,4-di-leaving group-3-methylbut-1-ene
TW201522345A (zh) 用於製備軟海綿素ｂ的大環ｃ１－酮基類似物之合成方法以及其中有用的中間體，包括含有－ｓｏ－（對－甲苯基）基團之中間體
US3822254A (en) Synthesis of 25-hydroxycholesterol
CN108341828B (zh) 用于制备艾日布林的方法及其中间体
JP2023550612A (ja) 大環状ｍｃｌ１阻害剤を調製するための方法及び中間体
RU2448957C2 (ru) Фторированные производные катарантина, их получение и применение в качестве прекурсоров димерных алкалоидов vinca
KR20030053026A (ko) 스핑고신의 합성을 위한 제조방법
KR101204145B1 (ko) 비시클로〔３．１．０〕헥산 유도체의 제조 방법, 및 이에 대한 중간체
EP4293013A1 (en) Novel compound, production method therefor, and pharmaceutical composition
EP0270481B1 (de) Neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Carbacyclin-Zwischenprodukten
Mohammad Total synthesis of rubriflordilactone B and pseudo-rubriflordilactone B
KR20180050764A (ko) 합성 방법
KR100785088B1 (ko) 두 개의 엑소 메틸렌을 가지는 고리가 접합된 락탐화합물과이의 제조방법
Wu Synthetic Studies on Phorboxazole Tail Domain and Amphidinolide C
JPH0762024B2 (ja) Ｄ−グルコフラノース又はｄ−キシロフラノース誘導体の製法
DE19748928A1 (de) C13-C16-Epothilon-Bausteine zur Totalsynthese neuer Epothilon-Derivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Bausteine
KR20050100090A (ko) 후퍼진 ｂ 유도체와 이의 제조방법