KR20180050764A - 합성 방법 - Google Patents

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지미 반 비텐버그
렌 라 크로이스
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비씨에스 비즈니스 컨설팅 서비시즈 피티이. 엘티디
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Abstract

3-(5-에톡시헵트-1-일)시클로펜텐을 디클로로케텐과 반응시켜 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온을 합성하는 방법을 개시한다. 얻어진 반응 생성물은 아세트산 및 아연과 반응하여 4-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 및 4-(5-에톡시헵트-1-일) 비시클로[3.2.0]헵탄-7-온을 제조하고, 이는 트리메틸술포늄 아이오디드와 반응하여 2-(5-에톡시헵트-1-일)스피로[비시클로[3.2.0]헵탄-6,2'-옥시란] 및 4-(5-에톡시헵트-1-일)-스피로[비시클로[3.2.0]헵탄-6,2'-옥시란]을 제조한다. 리튬 아이오디드는 2-(5-에톡시헵트-1-일)스피로[비시클로[3.2.0]헵탄-6,2'-옥시란] 및 4-(5-에톡시헵트-1-일)-스피로[비시클로[3.2.0]헵탄-6,2'-옥시란]과 반응하여 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온을 제조한다. 6-(5-메톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온을 합성하는 방법 또한 개시한다.

Description

합성 방법{METHOD OF SYNTHESIS}
본 발명은 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(6-(5-ethoxyhept-1-yl)bicyclo[3.3.0]octan-3-one) 또는 6-(5-메톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(6-(5-methoxyhept-1-yl)bicyclo[3.3.0]octan-3-one)과 같은 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
화합물 (에톡시헵틸 비시클로옥타논 또는 에토신(ETHOCYN®)으로도 알려진) 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온은 진피에 침투하는 비스테로이드성 화합물이다. 싸이옥톨(CYOCTOL™) 또는 6-(5-메톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온은 이와 유사한 화합물이다. 이러한 화합물들은 피부 조직으로부터 유래된 섬유아세포에 결합된 세포간 디하이드로테스토스테론(dihydrotestosterone; DHT) 수용체를 경쟁적으로 억제하고, 여드름(acne vulgaris), 다모증(hirsuitism), 남성형 탈모(androgenetic alopecia) 및 켈로이드 흉터(keloid scars)와 같은 DHT-매개 질환에 대한 치료를 위해 연구되어 왔다.
6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 합성은 예를 들어, 네 개의 카이랄 중심을 포함하는 화합물의 비시클릭 구조에 기인하여 복잡하다. 상기 합성은 여러 반응을 포함하고, 그 중 일부는 비용이 높거나 위험하다. 상기 반응들 중 하나는 다이아잘드(DIAZALD®, N-메틸-N-니트로소-p-톨루엔술폰아미드) 및 에타놀릭 포타슘 히드록사이드(ethanolic potassium hydroxide)로부터 제조되는, 에테르성 디아조메탄(etheral diazomethane)을 이용하는 고리 확장 반응을 포함한다. 상기 다이아조메탄 반응은 매우 독성이고, 상기 반응의 폭발성 잠재력 때문에 위험하다. 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 및 유도체들의 합성 방법은 미국 특허 4,689,349(Kasha et al.)에 기재되어 있다. 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온, (6-(5-메톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 또는 싸이옥톨(CYOCTOL™))은 또한 "Stereocontrolled synthesis of all eight stereoisomers of the putative anti-androgen cyoctol(Tetrahedron 60:9599-9614 (2004). Mulzer et al.)"에 추정적으로 기재되어 있다.
3-(5-에톡시헵트-1-일)시클로펜텐 또는 다른 출발 물질로부터 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 또는 메톡시헵틸 비시클로옥타논과 같은, 화합물을 합성하는 방법을 개시한다. 이러한 방법은 3-(5-에톡시헵트-1-일)시클로펜텐이 디클로로케텐과 반응하여 7,7-디클로로-4-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 및 6,6-디클로로-4-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.2.0]-헵탄-7-온을 포함하는 제1 혼합물을 형성하는 것을 포함한다. 제1 혼합물은 아세트산 및 아연과 반응하여 4-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 및 4-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.2.0]헵탄-7-온을 포함하는 제2 혼합물을 형성한다. 상기 제2 혼합물은 트리메틸술포늄 아이오디드(trimethylsulfonium iodide)와 반응하여 2-(5-에톡시헵트-1-일)스피로 [비시클로[3.2.0]헵탄-6,2'-옥시란] (2-(5-ethoxyhept-1-yl)spiro [bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-oxirane])을 포함하는 제3 혼합물을 형성한다. 제 3 혼합물은 리튬 아이오디드와 반응하여 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온을 형성한다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따라 2-메틸-1,3-시클로헥산디온으로부터 3-(5-에톡시헵트-1-일)시클로펜텐을 합성하는 것을 도시한다.
도 2는 본 발명의 일 구현예에 따라 3-(5-에톡시헵트-1-일)시클로펜텐으로부터 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온을 합성하는 것을 도시한다.
6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 합성 방법이 개시된다. 본 발명의 상기 방법은 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온을 제조하는 보다 안전하고 덜 비싼 방식을 제공한다. 본 발명의 방법에 의해 합성되는 상기 6-(5-에톡시헵트-1-일) 비시클로[3.3.0]옥탄-3-온은 우수한 수율로 제조될 수 있고 약학 조성물 또는 화장 조성물과 같은 조성물에 사용하기에 적합한 순도를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "포함하는(comprising, including)", "함유하는(containing)", "특징으로 하는(characterized by)" 및 이의 문법적 등가물은 보다 제한된 용어인 "이루어지는(consisting of)과 필수적으로 이루어지는(consisting essentially of)" 및 이의 분법적 등가물을 포함할 뿐만 아니라, 추가적, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계들을 배제하지 않는 포함형 또는 개방형 용어이다. 본원에서 사용되는 용어 물질, 구조, 특징 또는 방법 행위와 관련된 "~수 있다(may)"는 본 발명의 일 구현예의 이행에서 사용을 위해 고려되는 것을 가리키고, 이러한 용어는 사용 가능한 다른, 호환 물질, 구조, 특징 및 그것과 조합으로 사용가능한 방법이 해야하는 또는 틀림없는, 제외되는 등에 대한 어떤 암시를 방지하기 위해 보다 제한적인 용어 "~이다(is)"보다 우선적으로 사용된다.
상기 화합물 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온은 도 1 및 2에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. 도 1은 2-메틸-1,3-시클로헥산디온으로부터 3-(5-에톡시헵트-1-일) 시클로펜텐(화합물 IX)의 합성을 설명한다. 도 2는 화합물 IX로부터 6-(5-에톡시헵트-l -일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 합성을 설명한다.
도 1의 반응식 1 및 2에 나타난 바와 같이, 상기 2-메틸-1,3-시클로헥산디온은 수중에서 소듐 히드록사이드(sodium hydroxide) 및 소듐 보로하이드라이드(sodium borohydride)와 반응하여, 약 85% 내지 약 105%의 수율로 5-히드록시헵탄산(화합물 IIA) 및 델타-락톤(화합물 IIB)을 제조할 수 있다. 본원의 모든 백분율과 비율은 달리 표시되거나 문맥상 달리 지시되지 않는다면 총 조성물에 대한 중량 기준이다. 상기 2-메틸-1,3-시클로헥산디온은 Sigma-Aldrich Co. (St Louis, MO)로부터와 같은 화학 물질 공급 회사로부터 구매할 수 있다. 반응식 1의 가수분해는 높은 수율로, 화합물 I 케토산을 제조한다. 화합물 I의 소듐 보로하이드라이드 환원 후에 산 퀀치(acid quench)시키면, 화합물 IIB이 지배적인 형태로, 화합물 IIA 및 화합물 IIB의 혼합물을 제조한다. 화합물 I의 카보닐 그룹은 소듐 보로하이드라이드에 의해 환원되어 결과적으로 화합물 IIA의 C-5 위치 및 화합물 IIB의 C-6 위치에서 R 및 S 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 발생시킬 수 있다.
반응식 3에 나타난 바와 같이, 화합물 IIA 및 IIB은 트리에틸 올소포르메이트(triethyl orthoformate; TEOF), 에탄올 및 술폰산 촉매와 반응하여 에틸-5-에톡시-헵타노에이트(화합물 III)을 제조할 수 있다. 각 화합물 IIA 및 IIB는 지시약과 반응하여 화합물 III인 동일한 생성물을 형성할 수 있다. 화합물 III는 약 50% 내지 약 80%의 수율로 제조될 수 있다. 화합물 III은 추가 반응이 수행되기 전에, 증류 등에 의해 정제될 수 있다.
반응식 4에 나타난 바와 같이, 화합물 III는 테트라히드로퓨란(THF)에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(hium aluminum hydride; LAH)와 반응하여 5-에톡시헵탄올(화합물 IV)을 제조할 수 있다. 화합물 IV은 약 90% 내지 약 99%의 수율로 제조할 수 있다. 상기 반응은 약 -50℃ 내지 약 실온(약 20℃ 내지 25℃)의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 반응을 제어하기 위해, 일 구현예에서, 상기 반응은 실온에서 수행된다. 반응식 5에 나타난 바와 같이, 화합물 IV은 디메틸포름아마이드(DMF)에서 메탄술포닐 클로라이드(MsCl) 및 피리딘과 반응하여 약 75% 내지 약 97%의 수율로 1-클로로-5-에톡시헵탄(화합물 V)을 제조할 수 있다.
반응식 6-8에 나타난 바와 같이, 화합물V는 마그네슘 금속과 반응하여 그리나르염(Grignard salt)인 5-에톡시헵틸 마그네슘 클로라이드(화합물 VI)을 형성할 수 있고, 이는 디리튬 테트라클로로큐프레이트(dilithium tetrachlorocuprate)와 반응하여 디리시오 큐프레이트(dilithio cuprate) 복합체를 형성할 수 있다. 상기 디리시오 큐프레이트 복합체는 3-클로로시클로펜텐(화합물 VIII)과 결합하여 약 55% 내지 85%의 수율로 3-(5-에톡시헵트-1-일) 시클로펜텐(화합물 IX)을 형성할 수 있다. 화합물 VIII는 반응식 6 및 7에 지시된 바와 같이, 디시클로펜타디디엔으로부터 합성되는 시클로펜텐(화합물 VII)으로부터 합성될 수 있다. 상기 디시클로펜타디엔은 Sigma-Aldrich Co. (St Louis, MO)로부터와 같은 화학 물질 공급 회사로부터 구매할 수 있다. 상기 디시클로펜타디엔의 열분해 및 증류는 단량체성 시클로펜타디엔을 제조하고, 이는 화합물 VII를 수득하기 위해 염산으로 처리된다.
반응식 1 내지 8에서 제조된 각각의 화합물 I-IX은 다음 반응을 진행하기 전에, 완결, 정제 및 분리할 수 있다. 화합물 I-IX은 본원에서 기재되지 않은 통상적인 기술에 의해 완결, 정제 및 분리될 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 I-IX은 미국 특허 4,689,349(Kasha et al.)에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다.
도 2를 참조하면, 반응식 9에 나타난 바와 같이 화합물 IX은 디클로로케텐과 반응할 수 있다. 상기 디클로로케텐은 트리클로로아세틸 클로라이드 및 아연으로부터 동일계에서 발생된다. 디클로로케텐의 화합물 IX로의 첨가환화(cycloaddition)는 엑소 및 엔도 7,7-디클로로-4-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.2.0]헵탄-6-온과 엑소 및 엔도 6,6-디클로로-4-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.2.0]헵탄-7-온의 혼합물을 제조하고, 이는 본원에서 총괄적으로 화합물 X로 지칭된다. 반응식 9는 화합물 X의 두 이성질체를 실질적으로 유사한 양으로 제조한다. 화합물 X를 제조하기 위해, 화합물 IX는 디에틸 에테르와 같은 유기 용매에 용해될 수 있다. 그러나, 다른 유기 용메들, 예를 들면, 디메틸술폭시드(DMSO), 디메틸포름-아미드(DMF), 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 및 임의의 유사한 용매들이 사용될 수 있다. 아연 분말은 화합물 IX의 용액에 추가될 수 있다. 화합물 IX의 각 몰 당량에 대하여, 약 1.0 몰 당량 내지 약 3.0 몰 당량, 예컨대 약 1.4 몰 당량 내지 약 1.8 몰 당량의 아연 분말이 반응식 9에서 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 IX 몰 당량 당, 약 1.6 몰 당량의 아연 분말이 사용될 수 있다. 아연 분말 및 화합물 IX의 용액의 혼합물은 유기 용매의 환류 온도 바로 이하의 온도까지 가열될 수 있다. 트리클로로아세틸 클로라이드는 디에틸 에테르와 같은 유기용매에 희석될 수 있고, 상기 트리클로로아세틸 클로라이드 용액은 아연 분말 및 화합물 IX의 용액의 혼합물에 천천히 첨가된다. 그러나, 다른 유기 용매들이 사용될 수 있다. 화합물 IX의 각 몰 당량에 대하여, 약 1.0 몰 당량 내지 약 3.0 몰 당량, 예컨대 약 1.2 몰 당량 내지 약 1.6 몰 당량의 트리클로로아세틸 클로라이드가 반응식 9에서 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 IX 몰 당량 당, 약 1.4 몰 당량의 트리클로로아세틸 클로라이드가 사용될 수 있다. 첨가되는 동안, 상기 반응 혼합물은 격렬하게 환류되기 시작할 수 있다. 트리클로로아세틸 클로라이드 용액은 아연 분말 및 화합물 IX의 용액의 혼합물에 약 1시간 내지 약 2시간 동안 첨가될 수 있다. 트리클로로아세틸 클로라이드 용액을 첨가한 다음, 상기 반응 혼합물은 예를 들어 약 10분 내지 약 60분의 반응이 완료될 때까지 반응이 진행되기 충분한 시간 동안 환류 조건 하에 혼합될 수 있다. 상기 반응 혼합물은 그 후, 냉각, 여과, 적어도 하나의 액체: 액체 추출, 건조, 여과, 농축하여 무색 오일의 화합물 X를 제조할 수 있다. 예로서, 상기 반응 혼합물은 실온으로 냉각될 수 있고, 셀라이트(CELITE®)상표명의 사용 가능한 규조토와 같은, 규조토를 통해 여과될 수 있다. 상기 필터 케이크는 디에틸 에테르와 같은 유기 용매로 세정될 수 있다. 그러나, 다른 유기 용매들이 사용될 수 있다. 상기 유기 용매 층은 혼합될 수 있고, 예를 들어 물로 세척될 수 있다. 상기 유기상 층은 그 후 약 1시간 동안 탄산수소나트륨(NaHC03)의 포화 수용액으로 교반될 수 있다. 상기 유기 및 수용성 상의 분리 후, 상기 유기층은 염수로 세척되고, 황산나트륨(Na2S04)으로 건조되고, 실리카를 통해 여과되고, 진공에서 농축될 수 있다. 얻어진 잔류물은 예를 들면, 벌브 대 벌브 증류(bulb to bulb distillation)에 의해 정제되어 무색 오일의 화합물 X을 제조될 수 있다.
반응식 10에 나타난 바와 같이, 화합물 X는 아세트산 및 아연과 반응하여 엑소 및 엔도 4-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 및 4-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.2.0]헵탄-7-온의 혼합물을 제조할 수 있고, 이는 본원에서 총괄적으로 화합물 XII로 지칭된다. 반응식 10은 화합물 XII의 두 이성질체를 실질적으로 유사한 양으로 제조한다. 화합물 X는 화합물 X의 분해를 감소시키는 예를 들어, 증류없이, 원유 형태로 반응식 10에 사용될 수 있다. 증류를 위해 가열(200℃보다 높은 온도에서)은 반응식 9 후 남아있는 잔류물로부터 유래된 아연 또는 산 클로라이드의 존재에 기인하여 화합물 X의 분해를 초래할 수 있다. 반응식 10에서, 상기 아연은 아세트산에서 화합물 X의 용액에 조금씩 첨가될 수 있다. 화합물 X 대비 상대적으로 과량의 아연이 사용될 수 있다. 예로서, 화합물 X의 몰 당량 당, 약 2 몰 당량 내지 약 12 몰 당량, 예컨대 약 5 몰 당량 내지 약 10 몰 당량의 아연이 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물 X 몰 당량 당, 약 9.8 몰 당량의 아연이 사용된다. 상기 아연은 약 10 ℃ 내지 약 20℃의 온도에서 화합물 X의 용액에 첨가될 수 있다. 반응의 온도의 증가를 초래하는 아연 첨가 후에, 예를 들어, 약 한시간 동안 반응 혼합물을 혼합할 수 있다. 상기 반응 혼합물은 여과, 농축, 적어도 하나의 액체: 액체 추출, 건조, 여과, 농축 및 여과하여 무색 오일의 화합물 XII를 제조할 수 있다. 예로서, 상기 반응 혼합물은 셀라이트(CELITE®) 상표명의 사용 가능한 규조토를 통해 여과될 수 있고, 상기 여과액을 진공 하에서 농축되어 잔류물을 제조할 수 있다. 얻어진 잔류물은 햅탄 및 물 사이에 분배될 수 있다. 상기 유기 및 수용성 상이 분리될 수 있고, 상기 유기상 층은 NaHC03/염수의 수용액으로 세척될 수 있다. 상기 유기상 층은 Na2S04로 건조되고, 아세테이트와 같은 유기 용매가 첨가된다. 그러나, 다른 유기 용매가 사용될 수 있다. 상기 반응 혼합물은 실리카를 통해 여과되고, 여과물은 농축될 수 있다. 얻어진 잔류물은 예를 들면, 벌브 대 벌브 증류에 의해 정제되어 무색 오일의 화합물 XII을 제조될 수 있다. 화합물 XII은 약 55%를 초과하는 수율로 제조될 수 있다. 화합물 XII은 안정적이고 증류될 수 있다.
반응식 11에 나타난 바와 같이, 화합물 XII는 트리메틸술포늄 아이오디드와 반응하여, 4-(5-에톡시헵트-1-일)스피로[비시클로[3.2.0]헵탄-6,2'-옥시란] 및 2-(5-에톡시헵트-1-일)스피로[비시클로[3.2.0]헵탄-6,2'-옥시란]의 혼합물을 제조할 수 있고, 이는 본원에서 총괄적으로 화합물 XIII로 지칭된다. 반응식 11은 화합물 XIII의 두 이성질체를 실질적으로 유사한 양으로 제조한다. 화합물 XIII은 열적으로 안정하고 분리될 수 있다. 소듐 하이드라이드는 디메틸술폭시드(dimethylsulfoxide; DMSO)와 같은 유기 용매에 첨가되고, 약 50℃ 내지 약 60℃의 온도까지 가열되고, 실온으로 냉각될 수 있다. 그러나, 다른 유기 용매들이 사용될 수 있다. 소듐 하이드라이드가 화합물 XII의 몰 당량 당, 약 1 몰 당량 내지 약 3 몰 당량, 예컨대 약 1.2 몰 당량으로 반응식 11에서 사용될 수 있다. 냉각 후, THF 또는 다른 유기 용매가 첨가될 수 있고, 소듐 하이드라이드 용액은 -5℃까지 냉각될 수 있다. 트리메틸술포늄 아이오디드는 단일 부분에서 냉각된 소듐 하이드라이드 용액에 첨가될 수 있다. 상기 트리메틸술포늄 아이오디드는 화합물 XII의 몰 당량 당, 약 1 몰 당량 내지 약 3 몰 당량, 예컨대 약 1.2 몰 당량으로 반응식 11에서 사용될 수 있다. 냉각 소스를 제거한 후, THF 또는 다른 유기용매는 화합물 XII와 조합될 수 있다. 상기 화합물 XII 및 THF는 소듐 하이드라이드 및 트리메틸술포늄 아이오디드를 함유하는 용액에 첨가될 수 있고, 반응 혼합물의 온도의 증가가 초래된다. 상기 반응 혼합물은 반응 혼합물의 온도가 약 실온까지 증가될 수 있는 동안, 반응이 완료될 때까지 반응이 진행되기 충분한 시간 동안 교반되어 반응될 수 있다. 물은 반응 혼합물에 첨가될 수 있고, 그 후 적어도 하나의 액체: 액체 추출, 건조, 여과, 농축하여 무색 오일의 화합물 XIII를 제조할 수 있다. 예로서, 상기 반응 혼합물은 물에 붓고 헵탄과 같은 유기 용매로 추출될 수 있다. 상기 유기상 층은 물 및 수용성 염수 용액으로 세척될 수 있다. 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매가 첨가될 수 있고 상기 용액은 Na2S04 로 건조될 수 있다. 상기 용액은 예를 들어 실리카를 통해 여과되고, 이 여과물은 농축되어 무색 오일의 화합물 XIII를 제조할 수 있다. 화합물 XIII은 약 90%를 초과하는 수율로 제조될 수 있다.
반응식 12에 나타난 바와 같이, 리튬 아이오디드는 화합물 XIII와 반응하여 주 생성물로 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온을 제조할 수 있다. 최종 생성물의 대칭에 기인하여, 화합물 XIII의 양 이성질체는 리튬 아이오디드와 반응하여 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온을 제조할 수 있다. 상기 리튬 아이오디드는 화합물 XIII 의 몰 당량 당, 약 1 몰 당량 내지 약 3 몰 당량, 예컨대 약 1.2 몰 당량으로 반응식 12에서 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 우수한 수율 및 순도로 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 라세미 혼합물을 제조할 수 있다. THF에서 리튬 아이오디드의 용액이 THF에서 화합물 XIII 의 용액에 조금씩 첨가될 수 있다. 리튬 아이오디드 외의 루이스 산이 반응식 12에 사용될 수 있다. DMSO 또는 디클로로메탄과 같은 다른 유기 용매가 반응식 12에 또한 사용될 수 있다. 발열 반응이기 때문에, 상기 반응 혼합물은 아이스 배스(ice bath)를 사용하여 실온까지 냉각시킬 수 있다. 상기 반응 온도는 약 10℃ 내지 약 25℃의 사이에서 변할 수 있다. 상기 반응 혼합물은 예를 들어 약 1 시간 내지 약 3 시간의 반응이 완료될 때까지 반응이 진행되기 충분한 시간 동안 교반될 수 있다. 반응이 완결되면, 물을 첨가할 수 있고 반응 혼합물은 헵탄과 같은 유기 용매로 적어도 하나의 액체:액체 추출될 수 있다. 상기 유기상 층은 세척, 건조, 여과 및 정제되어 오일의 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온을 제조할 수 있다. 예로서, 물은 반응 혼합물에 첨가될 수 있고 반응 혼합물은 헵탄으로 추출될 수 있다. 상기 유기상 층은 수용성 염수 용액으로 세척하고, Na2S04로 건조하고 실리카를 통해 여과될 수 있다. 상기 실리카는 20% 에틸 아세테이트로 세정될 수 있고, 이는 농축되어 오일로 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로 [3.3.0]옥탄-3-온를 제공할 수 있다. 상기 오일은 또한 크로마토그래피로 정제하여 약 40%를 초과하는 약 20%를 초과하는 수율로 순수 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온을 제조할 수 있다. 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온은 질량 분석계와 결합된 가스 크로마토그래피(GC/MS)에 의해 약 99%보다 높은 순도를 가질 수 있다. 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온은 핵 자기 공명 분석(NMR)에 의해 약 95%를 넘고 카이랄 가스 크로마토그래피(GC) 분석에 의해 85%를 넘는 순도를 가질 수 있다.
유사한 방법이 6-(5-메톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 또는 싸이옥톨(CYOCTOL®)을 합성하는 데 사용될 수 있다. 싸이옥톨(CYOCTOL®)은 에톡시기 보다 C-5에서 메톡시기를 갖는 에토신(ETHOCYN®)유도체이다. 상기 싸이옥톨(CYOCTOL®)은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성될 수 있다.
6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 추가적 정제가 바람직하다면, 정제는 크로마토그래피와 같은, 통상적인 기술에 의해 달성될 수 있다.
6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온은 네 개의 카이랄 중심을 갖기 때문에, 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온은 이론적으로 16개의 다른 이성질체까지 포함하는, 본 발명의 방법에 의해 합성될 수 있다. 그러나, 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온에서 이 오원자 고리는 C-3a 및 C-6a에서 두 카이랄 중심을 서로 연결되기 때문에 cis-융합된다. 따라서, 본 발명의 방법은 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 8개의 다른 이성질체 까지의 라세미 혼합물을 제조할 수 있다.
일부 구현예에서, 전술한 바와 같이 제조된 상기 화합물 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온은 약학 조성물 또는 화장 조성물과 같은 국소 투여에 적합한 조성물로 제형화될 수 있다. 예로서, 상기 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온은 고약, 크림, 연고, 로션, 젤, 폼, 분산제, 무스, 용액, 에어로졸, 현탁액 또는 에멀젼으로 제형화될 수 있다. 상기 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온은 또한 이에 제한되지 않으나 고체, 반고체 및 액체 메이크업(예를 들어, 파운데이션, 눈화장 및 립 트리트먼트), 메이크업 리무버, 탈취제 및 발한억제제, 비누, 목욕 제품(예를 들어, 오일 또는 염), 헤어 케어 제품, 자외선 차단제, 면도 로션, 아기 제품 등을 포함하는 다양한 화장품에 적용될 수 있다. 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온은 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여에 적합한 조성물로 제형화될 수 있다.
상기 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온은 치료법상 유효량으로 조성물에 존재할 수 있고, 이는 환자를 치료하거나 의학적 질환 또는 상태를 예방하기 위해 투여되는 때, 치료 또는 의학적 질환 또는 상태 예방에 충분한 상기 화합물의 양이다. 특정 구현예에서, 상기 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온은 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%의 농도로 조성물에 존재할 수 있다. 예로서, 상기 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온은 여드름, 다모증, 남성형 탈모증 또는 켈로이드 흉터와 같은 DHT-매개 의학적 질환을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다.
상기 조성물은 또한 예를 들어, 희석제, 분산제 또는 용제인 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 무독성, 생물학적으로 허용 가능한, 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온과 호환가능하거나 아니면 대상에 투여되기에 생물학적으로 적합한 물질이다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 상기 조성물에 첨가되거나 또는 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 투여를 용이하게 하기 위해 부형제, 담체, 또는 희석제로 사용된다. 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 이에 제한되지 않으나, 물, 식염수, 인산염 완충 염수, 행크 용액(Hank's solution), 링거액(Ringer's solution), 포도당/염수 또는 글루코오스, 락토오스 또는 수크로오스 용액을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 또한 약학적으로 허용 가능한 녹말, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물 또는 에탄올과 같은 첨가제를 포함할 수 있다.
상기 조성물은 선택적으로, 흡수제, 연마제, 고결 방지제, 소포제, 항미생물제, 바인더, 생물학적 첨가제, 완충제, 벌크제, 화학 첨가제, 미용용 살생제, 변성제, 화장용 수렴제, 약물 수렴제, 외부 진통제, 막형성제, 불투명화제, 에센셜 오일, 피부 진정제, 가소제, 방부제, 보존 증진제, 추진제, 환원제, 피부 컨디셔닝제, 피부 침투 증강제, 피부 보호제, 용제, 현탁제, 유화제, 증점제, 용해 보조제, 자외선 차단제, 자외선 차단, 자외선 흡수제 또는 산란제, 선리스 태닝제, 킬레이트제, 금속 이온 봉쇄제(sequestrants), 탈모 방지제, 박리제/각질 제거제, 유기 히드록시산 또는 천연 추출물과 같은 다른 성분을 소량 포함할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 구현예를 보다 상세하게 설명하기 위한 것이다. 이러한 실시예들은 본 발명의 범위에 대해 총망라하거나 배타적으로 해석되어서는 아니된다.
실시예
6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 합성에 사용되는 용제와 반응제들은, Sigma-Aldrich Co. (St Louis, MO, US) 또는 다른 화학 물질 공급 회사와 같은 상업적 출처로부터 구입되었다. 사용된 용제 및 반응제들은 특급 시약(reagent grade) 또는 그 이상이다.
실시예 1 : 화합물 IX로부터 화합물 X의 합성
아연 분말(17.5 g, 0.268 mol)이 디에틸 에테르(250ml) 내 화합물 IX(35.2 g, 0.168 mol)에 첨가되었다. 혼합물은 환류 온도 바로 이하로 가열되었다. 트리클로로아세틸클로라이드(26.3 ml, 0.234 mol)는 디에틸 에테르를 100ml가 되도록 더해서 희석되고 이 용액은 화합물 IX를 포함하는 혼합물에 드롭방식(dropwise)으로 첨가되었다. 약 1분 후, 반응 혼합물을 격렬하게 환류하기 시작했다. 트리클로로아세틸클로라이드 용액의 첨가는 약 90분이 소요되었다. 첨가가 완료된 후, 환류 하에 교반하는 것은 약 30분 동안 계속되었다. 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고 셀라이트 규조토를 통해 여과되었다. 상기 필터 케이크는 디에틸 에테르로 세정되었다. 조합된 유기상 층은 두 번 물로 세척되었고 상기 유기상 층은 약 1시간 동안 NaHC03의 포화 수용액과 교반되었다. 층 분리 후, 상기 유기상 층은 염수로 세척되었고, Na2S04로 건조되었고, 실리카의 쇼트 플러그(short plug)를 통해 여과되었고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 벌브 대 벌브 증류에 의해 정제되어, (0.03 mniHg, 180℃-200℃) 약 45g의 무색 오일이 수득되었다.
실시예 2 : 화합물 X로부터 화합물 XII의 합성
아연(60 g, 0.91 mol)이 아세트산(250ml) 내 화합물 X의 용액(30 g, 0.093 mol)에 약15℃에서 약 45분에 걸쳐 조금씩 첨가되었다. 온도는 약 25℃까지 상승했다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물은 약 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 셀라이트(CELITE®) 규조토를 통해 여과되었고 여과물은 진공에서 농축되었다. 잔여물은 헵탄(250ml) 및 물 사이에 분배되었다. 유기 및 수용성 층은 분리되었고 유기상 층은 NaHC03/염수의 포화 수용액으로 두번 세척되었고, Na2S04로 건조되었고, 에틸 아세테이트 50ml가 첨가되었다. 혼합물은 실리카를 통해 여과되었고 여과물은 농축되었다. 잔류물은 벌브 대 벌브 증류에 의해 정제되어, (0.02 mmHg, 140℃) 약 14.5g의 무색 오일(0.0575 mol, 62% yield)이 수득되었다.
실시예3 : 화합물 XII로부터 화합물 XIII의 합성
NAH(2.7 g, 60 % in oil, 67.4 mmol)이 DMSO(100ml)에 첨가되었다. 혼합물은 55℃까지 가온되었고, 약 1.5시간 동안 교반되었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, THF가 첨가되었고(100ml) 혼합물은 -5℃까지 냉각되었다. 트리메틸술포늄 아이오디드(13.7 g, 67.4 mmol)를 한 번에 첨가되었고, 혼합물은 트리메틸술포늄 아이오디드 전부가 용해되는 시간인, 2분 동안 교반되었다. 아이스-메탄올 배스(ice-methanol bath)가 제거되고 THF(20ml) 내 화합물 XII(14.15 g, 56.15 mmol)이 한 번에 첨가되었다. 온도는 약 8℃까지 상승했다. 약 2시간 동안 교반이 진행되고 온도는 실온까지 상승했다. 혼합물을 물(500ml)에 붓고 헵탄으로 2번 추출하였다(2 x 300 ml). 조합된 유기상 층은 물로 4번 세척되었고 염수로 한번 세척되었다. 에틸 아세테이트(200ml)를 첨가하고 용액을 Na2S04로 건조시켰다. 혼합물은 실리카의 쇼트 플러그(short plug)를 통해 여과되었고 농축되어 무색 오일의 화합물 XIII 14.8g(0.0556 mol, 99% yield)이 제공되었다.
실시예4 : 화합물 XIII 로부터 6- (5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄 -3-온의 합성
THF(100ml) 내 리튬 아이오디드(28.5 g, 0.212 mol) 용액이 THF(200ml) 내 화합물 XIII 용액(47.2 g, 0.177 mol)에 첨가되었다. 상기 첨가는 매우 발열 반응이고 혼합물은 아이스 배스를 사용하여 실온으로 냉각되었다. 반응 온도는 약 10℃ 내지 약 25℃사이에서 변했다. 혼합물은 약 2 시간동안 교반되었고 물(200ml)에 부었다. 혼합물은 헵탄으로 2 번 추출되었다. 조합된 유기상 층은 염수로 두 번 세척되었고, 황산나트륨(Na2S04)로 건조되었고, 실리카를 통해 여과되었다. 실리카의 플러그는 헵탄 내 20% 에틸 아세테이트로 세정되었다. 유기상 층은 농축되어 오일로서 약 45g의 정제되지 않은 생성물을 제공하였다. 정제되지 않은 생성물이 크로마토그래피로 정제되었고(농도, 0% -25% 헵탄 내 에틸아세테이트, silicyle 800 g Si 카트리지) 순수 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 약 22g(0.082 mol, 46% yield)이 제공되었다. 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 약 11g의 다른 부분은 낮은 순도로(23% yield) 얻어졌다.
본 발명은 다양한 변형예 및 대안의 형태로 허용될 수 있고, 특정 실시예가 예시로서 도면 및 본원의 상세한 설명에 기재되었다. 그러나, 본 발명은 개시된 특정 형태에 제한되는 것으로 이해되어서는 안된다. 오히려, 본 발명은 다음 첨부된 청구 범위 및 그 법적 등가물에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내에 있는 모든 변형예, 등가물 및 대안을 포괄하는 것이다.

Claims (9)

  1. 7,7-디클로로-4-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 및 6,6-디클로로-4-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로 [3.2.0]-헵탄-7-온을 포함하는 제1 혼합물과 아세트산 및 아연을 반응시켜, 4-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 및 4-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.2.0]헵탄-7-온을 포함하는 제2 혼합물을 형성하는 단계;
    상기 제2 혼합물과 트리메틸술포늄 아이오디드를 반응시켜, 2-(5-에톡시헵트-1-일)스피로[비시클로[3.2.0]헵탄-6,2'-옥시란] 및 4-(5-에톡시헵트-1-일)-스피로[비시클로[3.2.0]헵탄-6,2'-옥시란]을 포함하는 제3 혼합물을 형성하는 단계; 및
    상기 제3 혼합물과 루이스 산을 반응시켜, 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온을 형성하는 단계;를 포함하고,
    상기 제1 혼합물과 아세트산 및 아연을 반응시켜 제2 혼합물을 형성하는 단계는, 상기 제1 혼합물의 증류 없이 상기 제1 혼합물과 아세트산 및 아연을 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 화합물의 합성 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제2 혼합물과 트리메틸술포늄 아이오디드를 반응시켜 제3 혼합물을 형성하는 단계는, 상기 제2 혼합물에 트리메틸술포늄 아이오디드, 소듐 하이드라이드 및 디메틸술폭시드를 첨가하는 단계를 포함하는,
    6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 화합물의 합성 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제3 혼합물과 루이스 산을 반응시켜 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온을 형성하는 단계는, 테트라히드로퓨란에 2-(5-에톡시헵트-1-일)스피로[비시클로[3.2.0]헵탄-6,2'-옥시란] 및 4-(5-에톡시헵트-1-일)-스피로[비시클로[3.2.0]헵탄-6,2'-옥시란]을 용해시키는 단계 및 테트라히드로퓨란에 리튬 아이오디드 용액을 첨가하는 단계를 포함하는,
    6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 화합물의 합성 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제3 혼합물과 루이스 산을 반응시켜 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온을 형성하는 단계는 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온을 여과하는 단계 및 농축하는 단계를 포함하는,
    6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 화합물의 합성 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온을 정제하는 단계를 더 포함하는,
    6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 화합물의 합성 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 제3 혼합물과 루이스 산을 반응시키는 단계는, 제3 혼합물과 리튬 아이오디드를 반응시키는 단계를 포함하는,
    6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 화합물의 합성 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 제1 혼합물과 아세트산 및 아연을 반응시키는 단계는, 아세트산 용액에서 7,7-디클로로-4-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 및 6,6-디클로로-4-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로 [3.2.0]-헵탄-7-온 반응시키는 단계를 포함하는,
    6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 화합물의 합성 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 제2 혼합물과 트리메틸술포늄 아이오디드를 반응시키는 단계는 제2 혼합물과 트리메틸술포늄 아이오디드 및 소듐 하이드라이드를 반응시키는 단계를 포함하는,
    6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 화합물의 합성 방법.
  9. 7,7-디클로로-4-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 및 6,6-디클로로-4-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로 [3.2.0]-헵탄-7-온을 포함하는 제1 혼합물과 아세트산 및 아연을 반응시켜, 4-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.2.0]헵탄-6-온 및 4-(5-에톡시헵트-1-일) 비시클로[3.2.0]헵탄-7-온을 포함하는 제2 혼합물을 형성하는 단계;
    상기 제2 혼합물과 트리메틸술포늄 아이오디드를 반응시켜, 2-(5-에톡시헵트-1-일)스피로[비시클로[3.2.0]헵탄-6,2'-옥시란] 및 4-(5-에톡시헵트-1-일)-스피로[비시클로[3.2.0]헵탄-6,2'-옥시란]을 포함하는 제3 혼합물을 형성하는 단계; 및
    상기 제3 혼합물과 루이스 산을 반응시켜, 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온을 형성하는 단계;를 포함하고,
    상기 제1 혼합물과 아세트산 및 아연을 반응시켜 제2 혼합물을 형성하는 단계는, 상기 제1 혼합물의 증류 없이 상기 제1 혼합물과 아세트산 및 아연을 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정에 의해 형성된 6-(5-에톡시헵트-1-일)비시클로[3.3.0]옥탄-3-온의 라세미 혼합물을 포함하는 조성물.
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