BR112015021973B1 - Método de síntese - Google Patents
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Abstract
MÉTODO DE SÍNTESE. É descrito um método de síntese de 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona através da reação de 3-(5-etoxihept-1-il)ciclopenteno com dicloroceteno. Os produtos da reação resultantes são submetidos a reação com ácido acético e zinco para produzir 4-(5-etoxi-hept-1-il)biciclo[3.2.0]heptan-6-ona e 4-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.2.0]heptan-7-ona,que são submetidos a reação com iodeto de trimetilsulfônio para produzir 2-(5-etoxihept-1-il)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'-oxirano] e 4-(5-etoxihept-1-il)espiro-[biciclo-[3.2.0]heptano-6,2'-oxirano]. Submete-se iodeto de lítio a uma reação com 2-(5-etoxihept-1-il)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'-oxirano] e 4-(5-etoxihept-1-il)espiro-[biciclo-[3.2.0]heptano-6,2'-oxirano] para produzir 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona. É também descrito um método de síntese de 6-(5-metoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona.
Description
[001] CAMPO TÉCNICO
[002] A invenção refere-se no geral a um método de síntese de um composto químico, tal como um método de síntese de 6-(5-etoxihept-1- il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona ou 6-(5-metoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona.
[003] ANTECEDENTES
[004] O composto químico 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona (também conhecido como etoxi-heptil biciclooctanona ou ETHOCYN®) é um composto não esteróide que penetra na derme. CYOCTOL™ ou 6-(5- metoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona é um composto similar. Estes compostos inibem competitivamente o receptor de di-hidrotestosterona (DHT) intercelular que se liga aos fibroblastos derivados dos tecidos cutâneos e tem sido investigado para o tratamento de perturbações médicas mediadas pela DHT, tais como acne vulgar, hirsutismo, alopecia androgênica e cicatrizes quelóides.
[005] A síntese de 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona é complexa devido, por ex. à estrutura bicíclica do composto, o qual inclui quatro centros quirais. A síntese inclui múltiplas reações, algumas das quais dispendiosas ou perigosas. Uma das reações inclui uma reação de expansão do anel com diazometano-éter, o qual é produzido a partir de DIAZALD® (N-metil-N-nitroso- p-toluenossulfonamida) e hidróxido de potássio etanólico. A reação de diazometano é altamente tóxica e perigosa devido ao risco potencial de explosão da reação. Os métodos de síntese de 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3- ona e derivados encontram-se descritos na patente norte-americana 4 689 349 concedida a Kasha et al. Métodos de Síntese de um derivado de 6-(5-etoxihept- 1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona, (6-(5-metoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona ou CYOCTOL™), também se encontram putativamente descritas em Mulzer et al., "Stereocontrolled synthesis of all eight stereoisomers of the putative antiandrogen cyoctol," Tetrahedron 60:9599-9614 (2004).
[006] DIVULGAÇÃO
[007] É apresentado um método de síntese de um composto tal como 6-(5- etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona, ou metoxi-heptil biciclooctanona, a partir de 3-(5-metoxihept-1-il)ciclopenteno ou outro material de partida. Este método compreende a reação de 3-(5-etoxihept-1-il) ciclopenteno com dicloroceteno para formar uma primeira mistura compreendendo 7,7-dicloro-4-(5-etoxihept-1- il)biciclo[3.2.0]heptan-6-ona e 6,6-dicloro-4-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.2.0]- heptan-7-ona. A primeira mistura é feita reagir com ácido acético e zinco para formar uma segunda mistura compreendendo 4-(5-etoxihept-1- il)biciclo[3.2.0]heptan-6-ona e 4-(5-etoxihept-1-il)biciclo-[3.2.0]heptan-7-ona. A segunda mistura é feita reagir com iodeto de trimetilsulfônio para formar uma terceira mistura compreendendo 2-(5-etoxihept-1-il)espiro[biciclo[3.2.0]heptano- 6,2'-oxirano]. A terceira mistura é feita reagir com iodeto de lítio para formar 6- (5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octano-3-ona.
[008] BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[009] A FIG. 1 ilustra a síntese de 3-(5-etoxihept-1-il)ciclopenteno a partir de 2-metil-1,3-ciclohexanodiona e
[010] A FIG. 2 ilustra a síntese de 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3- ona a partir de 3-(5-etoxihept-1-il)ciclopenteno de acordo com uma realização da invenção.
[011] MODO(S) DE EXECUÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO
[012] É apresentado um método de síntese de 6-(5-etoxihept-1- il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona. O método da invenção proporciona uma forma mais segura e menos dispendiosa de produzir 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan- 3-ona. O 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona sintetizada pelo método da invenção pode ser produzido com bom rendimento e possuir uma pureza adequada à utilização em uma composição, tal como uma composição farmacêutica ou composição cosmética.
[013] Tal como presentemente utilizados, os termos "compreendendo", "incluindo", "contendo", "caracterizado por" e respectivos equivalentes gramaticais são termos inclusivos e em aberto que não excluem elementos adicionais, não referidos, ou fases do método, mas incluem também os termos mais restritivos "consistindo em" e "consistindo essencialmente em" e respectivos equivalentes gramaticais. Tal como presentemente utilizado, o termo "pode" no que respeita a um material, estrutura, característica ou método indica que este é contemplado para utilização na implementação de uma realização da invenção e este termo é utilizado preferencialmente em relação ao termos mais restritivo "é", de forma a evitar qualquer implicação de que outros materiais, estruturas, características e métodos compatíveis, utilizáveis em combinação com os mesmos devem ou têm de ser excluídos.
[014] O composto 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona pode ser sintetizado como descrito nas FIGs 1 e 2. A FIG. 1 descreve a síntese de 3-(5- etoxihept-1-il)ciclopenteno (composto IX) a partir de 2-metil-1,3- cyclohexanodiona.
[015] A FIG. 2 descreve a síntese de
[016] 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona a partir do composto IX.
[017] Como se mostra nas reações 1 e 2 da FIG. 1, a 2-2-metil-1,3- cyclohexanodiona pode ser feita reagir com hidróxido de sódio e boro-hidreto de sódio em água, produzindo ácido 5-hidroxi-heptanóico (composto IIA) e delta- lactona (composto IIB) com um rendimento de aproximadamente 85% a aproximadamente 105%. Todas as percentagens e proporções utilizadas presentemente encontram-se expressas em peso da composição total salvo indicação em contrário ou o contexto indicar em contrário. A 2-metil-1,3- cyclohexanodiona pode ser adquirida junto de uma empresa fornecedora de produtos químicos, tal como a Sigma-Aldrich Co. (St Louis, MO). A hidrólise na reação 1 produz o composto 1, um cetoácido, com elevado rendimento. Uma redução de boro-hidreto de sódio do composto I, seguida de uma supressão de ácido produz uma mistura do composto IIA e do composto IIB, sendo o composto IIB a forma predominante. Os grupos carbonilo do composto I podem ser reduzidos pelo boro-hidreto de sódio, resultando em uma mistura racêmica de enantiómeros R e S na posição C-5 do composto IIA e na posição C-6 do composto IIB.
[018] Os compostos IIA e IIB podem ser feitos reagir com ortoformato de trietilo (TEOF), etanol e um catalisador de ácido sulfúrico para produzir 5-etoxi- heptanoato de etilo (composto III), como se mostra na reação 3. Cada um dos compostos IIA e IIB reagem com os reagentes indicados para formar o mesmo produto, o composto III. O composto III pode ser produzido com um rendimento entre aproximadamente 50% a aproximadamente 80%. O composto III pode ser purificado, tal como através de destilação, antes de serem realizadas reações adicionais.
[019] Como se mostra na reação 4, o composto III pode ser feito reagir com hidreto de lítio-alumínio (LAH) em tetra-hidrofurano (THF) para produzir 5-etoxi- heptanol (composto IV).
[020] O composto IV pode ser produzido com um rendimento entre aproximadamente 90% a aproximadamente 99%. A reação pode ser conduzida a uma temperatura entre aproximadamente -50°C a aproximadamente a temperatura ambiente (entre aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C). Para controlar a realização, Em algumas realizações a reação é executada à temperatura ambiente. Como se mostra na reação 5, o composto IV pode pode ser feito reagir com cloreto de metanossulfonilo (MsCl) e piridina em dimetilformamida (DMF) para produzir (1-cloro-5-etoxi-heptano (composto V) com um rendimento de aproximadamente 75% a aproximadamente 95%.
[021] Como se mostra nas reações 6-8, o composto V pode ser feito reagir com o metal magnésio, para formar um sal de Grignard, cloreto de 5-etoxi-heptil magnésio (composto VI) que é feito reagir com tetraclorocuprato dilítio para formar um complexo de cuprato dilítio. O complexo cuprato dilítio pode ser acoplado a 3-clorociclopenteno (composto VIII) para formar 3-(5-etoxi-hpet-1- il)ciclopenteno (composto IX) com um rendimento entre aproximadamente 55% a aproximadamente 85%. O composto VIII pode ser sintetizado a partir de ciclopenteno (composto VII) que é sintetizado a partir de diciclopentadieno, como indicado nas reações 6 e 7. O diciclopentadieno pode ser adquirido junto de uma empresa fornecedora de produtos químicos, tal como a Sigma-Aldrich Co. (St Louis, MO). O craqueamento térmico e destilação do diciclopentadieno produz o ciclopentadieno monomérico, que é tratado com ácido clorídrico para render o composto VIII.
[022] Cada um dos compostos I-IX produzido nas reações 1-8 pode ser processado, purificado e isolado antes de prosseguir para a reação seguinte. Os compostos I-IX pode ser processado, purificado e isolado através de técnicas convencionais, que não se encontram aqui descritas detalhadamente. Em algumas realizações, os compostos I-IX podem ser sintetizados através dos métodos descritos na patente norte-americana 4,689,349 concedida a Kasha et al.
[023] Relativamente á FIG. 2, o composto IX pode ser feito reagir com dicloroceteno, como se mostra na reação 9. O dicloroceteno é gerado in situ a partir de cloreto de tricloroacetilo e zinco. A cicloadição do dicloroceteno ao composto IX produz uma mistura de exo e endo 7,7-dicloro-4-(5-etoxihept-1- il)biciclo[3.2.0]heptan-6-ona e exo e endo 6,6-dicloro-4-(5-etoxihept-1- il)biciclo[3.2.0]heptan-7-ona, que é designado colectivamente como composto X. A reação 9 produz ambos os isômeros do composto X em quantidades substancialmente similares. Para produzir o composto X, o composto IX pode ser dissolvido em um solvente orgânico, tal como éter dietílico. No entanto, os solventes orgânicos podem ser utilizados, tais como dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), acetonitrilo, tetra-hidrofurano e quaisquer solventes similares. Pode ser adicionado zinco em pó à solução do com composto IX. Por toda a mole equivalente do composto IX, entre aproximadamente 1,0 equivalente molar a aproximadamente 3.0 equivalentes molares do zinco em pó pode ser utilizado na reação 9, tal como aproximadamente 1,4 equivalentes molares até aproximadamente 1,8 equivalentes molares. Em determinadas realizações, aproximadamente 1,6 equivalentes molares de zinco em pó são utilizados por equivalente molar do composto IX. A mistura de zinco em pó e da solução do composto IX pode ser aquecida até uma temperatura imediatamente abaixo da temperatura de refluxo do solvente orgânico. O cloreto de tricloroacetilo pode ser diluído com um solvente orgânico, tal como éter dietílico, e a solução de cloreto de tricloroacetilo é adicionada lentamente à mistura de zinco em pó e solução do composto IX. No entanto, podem ser utilizados outros solventes orgânicos. Por toda a mole equivalente do composto IX, pode ser utilizado o cloreto de tricloroacetilo na reação 9 entre aproximadamente 1,0 equivalente molar a aproximadamente 3.0 equivalentes molares, tal como aproximadamente 1,2 equivalentes molares até aproximadamente 1,6 equivalentes molares. Em determinadas realizações, aproximadamente 1,4 equivalentes molares de cloreto de tricloroacetilo são utilizados por equivalente molar do composto IX. Durante a adição, a mistura reacional pode iniciar o refluxo vigorosamente. A solução de cloreto de tricloroacetilo pode ser adicionada à mistura de zinco em pó e solução do composto IX ao longo de um período entre aproximadamente uma hora a aproximadamente duas horas. A seguir à adição da solução de cloreto de tricloroacetilo, a mistura reacional pode ser misturada sob refluxo por um período de tempo suficiente para a reação prosseguir até estar concluída, tal como entre aproximadamente dez minutos a aproximadamente sessenta minutos. A mistura reacional pode ser arrefecida, filtrada, sujeita a pelo menos uma extração líquido-líquido, seca, filtrada, concentrada e purificada para produzir o composto X como um óleo incolor. A título de exemplo, a mistura reacional pode ser arrefecida à temperatura ambiente e filtrada através de diatomáceas, tais como as diatomáceas comercializadas com a designação comercial CELITE®. O bolo de filtração pode ser dissolvido em um solvente orgânico, tal como éter dietílico. No entanto, podem ser utilizados outros solventes orgânicos. As camadas do solvente orgânico podem ser combinadas e lavadas, tal como com água. A camada da fase orgânica pode ser agitada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (NaHCO3), tal como durante aproximadamente uma hora. Após a separação das fases orgânica e aquosa, a fase orgânica pode ser lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio (Na2SO4), filtrada através de sílica e concentrada sob vácuo.
[024] O resíduo resultante pode ser purificado, tal como através de destilação bulbo a bulbo, para produzir o composto X como um óleo incolor.
[025] Como se mostra na reação 10, o composto X pode ser feito reagir com ácido acético e zinco para produzir uma mistura de exo e endo 4-(5-etoxihept-1- il)biciclo[3.2.0]heptan-6-ona e 4-(5-etoxihept-1-il)biciclo [3.2.0]heptan-7-ona, que é designado colectivamente como composto XII. A reação 10 produz ambos os isômeros do composto XII em quantidades substancialmente similares. O composto X pode ser utilizado na reação 10 sob forma em bruto, isto é, sem destilação, o que reduz a decomposição do composto X. Acredita-se que o aquecimento para destilação (a uma temperatura superior a 200 °C) pode provocar a decomposição do composto X devido à presença de resíduos derivados de zinco ou cloreto de ácido restantes após a reação 9. Na reação 10, o zinco pode ser adicionado por porções a uma solução do composto X em ácido acético. Pode ser utilizado um excesso de zinco relativamente ao composto X. A título de exemplo, entre aproximadamente 2 equivalente molar a aproximadamente 12 equivalentes molares de zinco podem ser utilizados por equivalente molar do composto X, tal como aproximadamente 5 equivalentes molares até aproximadamente 10 equivalentes molares. Em determinadas realizações, o zinco é utilizado a aproximadamente 9,8 equivalentes molares por equivalente molar do composto X. O zinco pode ser adicionado à solução do composto X a uma temperatura entre aproximadamente 10 °C e aproximadamente 20 °C. Após a adição do zinco, que provoca o aumento da temperatura da reação, a mistura reacional pode ser misturada durante aproximadamente uma hora, por exemplo. A mistura reacional pode ser filtrada, concentrada, sujeita a pelo menos uma extração líquido-líquido, seca, filtrada, concentrada e purificada para produzir o composto XII como um óleo incolor. A título de exemplo, a mistura reacional pode ser arrefecida à temperatura ambiente e filtrada através de diatomáceas, tais como as diatomáceas comercializadas com a designação comercial CELITE® e o filtrado pode ser concentrado sob vácuo, produzindo um resíduo. O resíduo resultante pode ser dividido entre heptanos e água. As fases orgânica e aquosa podem ser separadas e a fase orgânica pode ser lavada com uma solução aquosa de NaHCO3/salmoura. A fase orgânica pode ser seca sobre Na2SO4 e pode ser adicionado um solvente orgânico tal como acetato de etilo. No entanto, podem ser utilizados outros solventes orgânicos. A mistura reacional pode ser filtrada, tal como através de sílica, e o filtrado pode ser concentrado. O resíduo resultante pode ser purificado, tal como através de destilação bulbo a bulbo, para produzir o composto XII como um óleo incolor. O composto XII pode ser produzido com um rendimento maior que aproximadamente 55%. O composto XII é estável e pode ser destilado.
[026] Como se mostra na reação 11, o composto XII pode ser feito reagir com iodeto de trimetilsulfônio para produzir uma mistura 4-(5-etoxihept-1- il)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'-oxirano] e 2-(5-etoxihept-1-il)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'-oxirano], que é designado colectivamente como composto XIII. A reação 11 produz ambos os isômeros do composto XIII em quantidades substancialmente similares. O composto XIII é termicamente estável e podeser isolado. O hidreto de sódio pode ser adicionado a um solvente orgânico, tal como dimetilsulfóxido (DMSO) aquecido a uma temperatura entre aproximadamente 50°C e aproximadamente 60°C e arrefecido à temperatura ambiente. No entanto, podem ser utilizados outros solventes orgânicos. O hidreto de sódio pode ser utilizado na reação 11 entre aproximadamente 1 equivalente molar a aproximadamente 3 equivalentes molares por equivalente molar do composto XII, tal como aproximadamente 1,2 equivalentes molares. Depois de arrefecer, podem ser adicionados o THF e outros solventes orgânicos à solução de hidreto de sódio arrefecida a -5°C. O iodeto de trimetilsulfônio pode ser adicionado à solução de hidreto de sódio arrefecida em uma única porção. O iodeto de trimetilsulfônio pode ser utilizado na reação 11 entre aproximadamente 1 equivalente molar a aproximadamente 3 equivalentes molares por equivalente molar do composto XII, tal como aproximadamente 1,2 equivalentes molares. Depois de remover a fonte de refrigeração, o THF e outros solventes orgânicos podem ser combinados com o composto XII. O composto XII e o THF podem ser adicionados à solução que contém o hidreto de sódio e iodeto de trimetilsulfônio, provocando o aumento da temperatura da mistura reacional. A mistura reacional pode ser feita reagir com agitação por um período de tempo suficiente para que a reação prossiga até estar concluída, durante o qual a temperatura da mistura reacional pode aumentar até aproximadamente à temperatura ambiente. Pode ser adicionada água à mistura reacional seguida de pelo menos uma extração líquido-líquido, seca, filtrada e concentrada para produzir o composto XIII como um óleo incolor. A título de exemplo, a mistura reacional pode ser vertida em água e extraída com um solvente orgânico, tal como heptano. As fases orgânicas podem ser lavadas com uma solução aquosa de salmoura. Uma fase orgânica, tal como acetato de etilo, pode ser adicionada e a solução pode ser seca sobre Na2SO4. A solução pode ser filtrada, tal como através de sílica, e o filtrado pode ser concentrado, produzindo o composto XIII como um óleo incolor. O composto XIII pode ser produzido com um rendimento maior que aproximadamente 90%.
[027] Como se mostra na reação 12, o iodeto de lítio pode ser feito reagir com o composto XIII para produzir 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona como o produto principal. Devido à simetria do produto final, ambos os isômeros do composto XIII podem ser feitos reagir com o iodeto de lítio para produzir 6-(5- etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona. O iodeto de lítio pode ser utilizado na reação 12 entre aproximadamente 1 equivalente molar a aproximadamente 3 equivalentes molares por equivalente molar do composto XIII, tal como aproximadamente 1,2 equivalentes molares. O método da invenção pode produzir uma mistura racêmica de 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona com um bom rendimento e grau de pureza. Uma solução de iodeto de lítio em THF pode ser adicionada por porções a uma solução do composto XIII em THF. Pode também ser utilizado um iodeto de lítio diferente do ácido de Lewis na reação 12. Pode também ser utilizado qualquer solvente orgânico na reação 12, tal como DMSO ou diclorometano. Dado que a reação é exotérmica, a mistura reacional pode ser arrefecida à temperatura ambiente utilizando um banho de gelo. A temperatura de reação pode variar entre aproximadamente 10°C e aproximadamente 25°C. A mistura reacional pode ser agitada por um período de tempo suficiente para a reação prosseguir até estar concluída, tal como entre aproximadamente uma hora a aproximadamente três horas. Depois de concluída a reação pode ser adicionada água e a mistura reacional pode ser submetida a pelo menos uma extração líquido:líquido com um solvente orgânico, tal como heptano. As fases orgânicas podem ser lavadas, secas, filtradas e purificadas para produzir o 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona sob a forma de um óleo. A título de exemplo, pode ser adicionada água à mistura reacional e a mistura reacional pode ser extraída com heptanos. A fases orgânica pode ser lavada com uma solução aquosa de salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada através de sílica. A sílica pode ser enxaguada com acetato de etilo a 20% em heptanos, que são concentrados para proporcionar 6-(5-etoxihept-1- il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona sob a forma de um óleo. O óleo pode ser purificado através de cromatografia para produzir 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3- ona puro com um rendimento superior a aproximadamente 20%, tal como aproximadamente 40%. A 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona pode apresentar um grau de pureza superior a aproximadamente 99% através de análise por espectroscopia de massa acoplada a cromatografia gasosa (GC/MS). A 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona pode apresentar um grau de pureza superior a aproximadamente 95% através de análise por ressonância magnética nuclear (RMN) e maior que 85% análise por cromatografia gasosa quiral (GC).
[028] Pode ser utilizado um método similar para sintetizar 6-(5-etoxihept-1- il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona ou CYOCTOL™. O CYOCTOL™ é um derivado de ETHOCYN® com um grupo metoxi na posição C-5 em vez de um grupo etoxi. O CYOCTOL™ pode ser sintetizado de uma forma similar ao descrito anteriormente.
[029] Caso se pretender uma purificação adicional da 6-(5-etoxihept-1- il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona, a purificação pode ser executada mediante técnicas convencionais, tais como através de cromatografia.
[030] Dado que a 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona possui quatro centro quirais, a 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona sintetizada através do método da invenção pode, teoricamente, incluir até dezasseis isômeros diferentes. No entanto, os dois anéis de cinco membros em 6-(5-etoxihept-1- il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona encontram-se fundidos em CIS porque os dois centros quirais em C-3a e em C-6a encontram-se ligados entre si. Assim, o método da invenção pode produzir uma mistura racêmica com até oito diferentes isômeros de 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona.
[031] Em algumas realizações, o composto químico 6-(5-etoxihept-1- il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona produzido como descrito acima pode ser formulado em uma composição adequada para administração tópica, tal como uma composição farmacêutica ou uma composição cosmética. A título de exemplo, a 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona pode ser formulada em uma pomada, creme, loção, gel, espuma, dispersante, mousse, solução, aerossol, suspensão ou emulsão. A 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona pode ainda ser incorporada em uma variedade de produtos cosméticos, incluindo, sem constituir limitação, maquilhagem sólida, semi-sólida e líquida (por ex. bases, maquilhagem para os olhos e tratamentos labiais), desmaquilhantes, desodorizantes e antitranspirantes, sabonetes, produtos para o banho (por ex. óleos ou sais), produtos de tratamento capilar, protetores solares, loções para fazer a barba e produtos para bebé. A 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3- ona pode ainda ser formulada em uma composição adequada para administração oral, tal como um comprimido ou uma cápsula.
[032] A 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona pode estar presente em uma quantidade com eficácia terapêutica que é a quantidade do composto que, quando administrada um doente para o tratamento ou prevenção de uma perturbação ou condição médica, é suficiente para efetuar este tratamento. Em determinadas realizações, a 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona pode estar presente na composição a uma concentração entre aproximadamente 0,01% em peso a aproximadamente 5% em peso. A título de exemplo, a 6-(5- etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona pode ser utilizada para tratar ou prevenir perturbações médicas mediadas por DHT, tais como acne vulgaris, hirsutismo, alopecia androgênica ou cicatrizes quelóides.
[033] A composição pode ainda incluir um veículo farmaceuticamente aceitável, que pode funcionar como um diluente, dispersante ou solvente. O veiculo farmaceuticamente aceitável é uma substância que não é tóxica, que é biologicamente tolerável, compatível com 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan- 3-ona e biologicamente adequada para a administração a um sujeito. O veículo farmaceuticamente aceitável é adicionado à composição ou então utilizado como um veículo ou diluente para facilitar a administração da 6-(5-etoxihept-1- il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona. O veículo farmaceuticamente aceitável pode incluir, sem constituir limitação, água, soro fisiológico, soro fisiológico tamponado com fosfato, solução de Hank, solução de Ringer, dextrose/soro fisiológico ou soluções de glicose, lactose ou sacarose. A composição pode também incluir excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como amido, glucose, lactose, sucrose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado liofilizado, glicerol, propileno, glicol, água ou etanol.
[034] A composição pode incluir, opcionalmente, quantidades menores de outros ingredientes, tais como absorventes, abrasivos, agentes antiaglomerantes, agentes antiespumantes, agentes antimicrobianos, aglutinantes, aditivos biológicos, agentes tampão, cargas, aditivosl químicos, biocidas cosméticos, desnaturantes, adstringentes cosméticos, adstringentes farmacológicos, analgésicos externos, formadores de película, agentes opacificantes, óleos essenciais, sensibilizantes cutâneos, emolientes, agentes suavizantes cutâneos, agentes cicatrizantes cutâneos, plastificantes, conservantes, intensificadores da conservação, propulsores, agentes redutores, agentes condicionadores cutâneos, agentes intensificadores da penetração, protetores cutâneos, solventes, agentes de suspensão, emulsionantes, espessantes, solubilizantes, protetores solares, absorventes da luz ultravioleta ou agentes disseminantes, agentes bronzeadores, agentes quelantes, sequestrantes, depilatórios, agentes descamantes/exfoliantes, ácidos hidroxílicos orgânicos ou extractos naturais.
[035] Os exemplos seguintes destinam-se a explicar as realizações da presente invenção mais detalhadamente. Estes exemplos não devem ser encarados como exaustivos ou exclusivos relativamente ao âmbito da invenção.
[036] Exemplos
[037] Solventes e reagentes utilizados na síntese de 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona foram adquiridos junto de fontes comerciais, tais como junta da Sigma-Aldrich Co. (St Louis, MO, US) ou outras empresas fornecedoras de produtos químicos. Os solventes e reagentes utilizados eram de qualidade de reagente ou superior.
[038] Exemplo I
[039] Síntese do composto X a partir do composto IX.
[040] Aos compostos IX (35,2 g, 0,168 mol) em éter dietílico (250 ml) adicionou.se zinco em pó (17,5 g, 0,268 mol). A mistura foi aquecida imediatamente abaixo da temperatura de refluxo. Diluiu-se cloreto de tricloroacetilo (26,3 ml, 0,234 mol) com éter dietílico a 100 ml e esta solução foi adicionada gota a gota à mistura contendo o composto IX. Após aproximadamente um minuto, a mistura reacional iniciou o refluxo vigorosamente. A adição da solução de cloreto de tricloroacetilo demorou aproximadamente noventa minutos. Depois de completa a adição, prosseguiu- se a agitação sob refluxo durante aproximadamente trinta minutos. A mistura reacional foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada através de diatomáceas CELITE®. O bolo de filtração foi enxaguado com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água duas vezes e a camada da fase orgânica foi agitada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 durante aproximadamente uma hora. Após a separação das fases, a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio (Na2SO4), filtrada através de um tampão curto de sílica e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado através de destilação bulbo a bulbo (0,03 mmHg, 180 °C-200 °C) para render aproximadamente 45 g de um óleo incolor.
[041] Exemplo II
[042] Síntese do composto XII a partir do composto X
[043] A uma solução do composto X (30 g, 0,093 mol) em ácido acético (250 ml) adicionou-se zinco (60 g, 0,91 mol) a aproximadamente 15 °C por pequenas porções durante aproximadamente quarenta e cinco minutos. A temperatura aumentou aproximadamente 25 °C. Depois de completa a adição, a mistura foi agitada durante aproximadamente uma hora. A mistura reacional foi filtrada através de diatomáceas CELITE® e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi dividido por heptanos (250 ml) e água. As fases orgânica e aquosa foram separadas e a fase orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO3/salmoura, seca sobre e adicionaram-se 50 ml de acetato de etilo. A mistura reacional foi filtrada através de sílica e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de destilação bulbo a bulbo (0,02 mmHg, 140 °C) para render aproximadamente 14,5 g de um óleo incolor (0,0575 mol, 62% de rendimento).
[044] Exemplo III
[045] Síntese do composto XIII a partir do composto XII
[046] Adicionou-se novamente NaH (2,7 % em água, 60% em óleo, 67,4 ml) a DMSO (100 ml). A mistura foi aquecida a 55°C e agitada durante aproximadamente 1,5 h. Depois de arrefecer a mistura à temperatura ambiente, adicionou-se THF (100 ml) e a mistura foi arrefecida a -5°C. Adicionou-se iodeto de trimetilsulfônio (13,7 g, 67,4 mmol) em uma porção e a mistura foi agitada durante aproximadamente dois minutos, durante este tempo nem todo o iodeto de trimetilsulfônio dissolveu completamente. O banho de gelo de metanol foi removido e o composto XII (14,15 g, 56,15 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado em uma porção. A temperatura aumentou aproximadamente a 8°C. Prosseguiu- se a agitação durante aproximadamente duas horas e a temperatura foi deixada aumentar até à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (500 ml) e extraída duas vezes com heptanos (2 x 300 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas quatro vezes com água e uma vez com salmoura. Adicionou-se acetato de etilo (200 ml) e a solução foi seca sobre Na2SO4. A mistura foi filtrada através de um tampão curto de sílica e concentrada, proporcionando 14,8 g (0,0556 mol, 99% de rendimento) do composto XIII como um óleo incolor.
[047] Exemplo IV
[048] Síntese de 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona a partir do composto XIII
[049] A uma solução do composto XIII (47,2 g, 0,177 mol) em THF (200 ml) adicionou-se uma solução de iodeto de lítio (28,5 g, 0,212 mol) em THF (100 ml) por porções. A adição foi muito exotérmica e a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente com um banho de gelo. A temperatura de reação variava entre aproximadamente 10 °C e aproximadamente 25 °C. A mistura foi agitada durante aproximadamente duas horas e vertida em água (200 ml). A mistura foi extraída duas vezes com heptanos. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água, secas sobre sulfato de sódio (Na2SO4) e filtradas através de sílica. O tampão de sílica foi irrigado com acetato de etilo 20% em heptanos. As fases orgânicas foram concentradas para proporcionar aproximadamente 45 g do produto em bruto como um óleo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia (gradiente 0% -25% de acetato de etilo em heptanos, silicile 800 g cartucho Si), proporcionando aproximadamente 22 g (0,082 mol, 46% de rendimento) de 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona pura. Obteve-se outra fracção de aproximadamente 11 g 6-(5-etoxihept-1- il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona de menor grau de pureza (23% de rendimento).
[050] Embora a invenção possa ser susceptível de várias modificações e formas alternativas, as realizações específicas foram apresentadas a título de exemplo nas figuras e foram aqui descritas detalhadamente. Contudo, subentende-se que não se pretende liminar a invenção às formas específicas apresentadas. Pelo contrário, a invenção abrange todas as modificações, equivalentes e alternativas incluídas no âmbito da invenção, tal como definido pelas reivindicações anexas e respectivos equivalentes legais.
Claims (18)
1. Método de síntese de um composto, sendo o método caracterizado por compreender: a reação de uma primeira mistura compreendendo: 7,7-dicloro-4-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.2.0]heptan-6-ona e 6,6-dicloro- 4-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.2.0]heptan-7-ona com ácido acético e zinco para formar uma segunda mistura compreendendo 4-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.2.0] heptan-6-ona e 4-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.2.0]heptan-7-ona;a reação da segunda mistura com iodeto de trimetilsulfônio para formar uma terceira mistura que compreende 2-(5-etoxihept-1- il)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'-oxirano] e 4-(5-etoxihept-1-il)-espiro-[biciclo- [3.2.0]heptano-6,2'-oxirano]; e a reação da terceira mistura com um ácido de Lewis para formar 6-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reação de uma primeira mistura com ácido acético e zinco para formar uma segunda mistura compreender a reação da primeira mistura com ácido acético e zinco sem destilar a primeira mistura.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reação da segunda mistura com iodeto de trimetilsulfônio para formar uma terceira mistura compreender a adição de iodeto de trimetilsulfônio, hidreto de sódio e dimetilsulfóxido à segunda mistura.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reação da terceira mistura com ácido de Lewis para formar 6-(5-etoxihept-1- il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona compreender a dissolução de 2-(5-etoxihept-1- il)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'-oxirano] e 4-(5-etoxihept-1- il)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'-oxirano] em tetra-hidrofurano e adição de uma solução de iodeto de lítio em tetra-hidrofurano.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reação da terceira mistura com ácido de Lewis para formar 6-(5-etoxihept-1- il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona compreender a filtração e concentração de 6-(5- etoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender adicionalmente a purificação da 6-(5-etoxihept-1- il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reação da terceira mistura com um ácido de Lewis compreender a reação da terceira mistura com iodeto de lítio.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reação de uma primeira mistura com ácido acético e zinco compreender a reação de zinco com 7,7-dicloro-4-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.2.0]heptan-6-ona e 6,6- dicloro-4-(5-etoxihept-1-il)biciclo[3.2.0]heptan-7-ona numa solução de ácido acético.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reação da segunda mistura com iodeto de trimetilsulfônio compreender a reação da segunda mistura com iodeto de trimetilsulfônio e hidreto de sódio.
10. Método de síntese de um composto, sendo o método caracterizado por compreender: a reação de uma primeira mistura compreendendo: 10.7- icloro-4-(5-metoxihept-1-il)biciclo[3.2.0]heptan-6-ona e 6,6- dicloro-4-(5-metoxihept-1-il)biciclo[3.2.0]heptan-7-ona com ácido acético e zinco para formar uma segunda mistura compreendendo 4-(5-metoxihept-1- il)biciclo[3.2.0] heptan-6-ona e 4-(5-metoxihept-1-il)biciclo[3.2.0]heptan-7-ona;a reação da segunda mistura com iodeto de trimetilsulfônio para formar uma terceira mistura que compreende 2-(5-metoxihept-1- il)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'-oxirano] e 4-(5-metoxihept-1-il)-espiro- [biciclo-[3.2.0]heptano-6,2'-oxirano]; e a reação da terceira mistura com um ácido de Lewis para formar 6-(5-metoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a reação de uma primeira mistura com ácido acético e zinco para formar uma segunda mistura compreender a reação da primeira mistura com ácido acético e zinco sem destilar a primeira mistura.
12. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a reação da segunda mistura com iodeto de trimetilsulfônio para formar uma terceira mistura compreender a adição de iodeto de trimetilsulfônio, hidreto de sódio e dimetilsulfóxido à segunda mistura.
13. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a reação da terceira mistura com ácido de Lewis para formar 6-(5-metoxihept-1- il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona compreender a dissolução de 2-(5-metoxihept-1- il)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'-oxirano] e 4-(5-metoxihept-1-il)espiro[biciclo[3.2.0]heptano-6,2'-oxirano] em tetra-hidrofurano e adição de uma solução de iodeto de lítio em tetra-hidrofurano.
14. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a reação da terceira mistura com ácido de Lewis para formar 6-(5-metoxihept-1- il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona compreender a filtração e concentração de 6-(5- metoxihept-1-il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona.
15. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por compreender adicionalmente a purificação da 6-(5-metoxihept-1- il)biciclo[3.3.0]octan-3-ona.
16. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a reação da terceira mistura com um ácido de Lewis compreender a reação da terceira mistura com iodeto de lítio.
17. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a reação de uma primeira mistura com ácido acético e zinco compreender a reação de zinco com 7,7-dicloro-4-(5-metoxihept-1-il)biciclo[3.2.0]heptan-6-ona e 6,6- dicloro-4-(5-metoxihept-1-il)biciclo[3.2.0]heptan-7-ona numa solução de ácido acético.
18. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a reação da segunda mistura com iodeto de trimetilsulfônio compreender a reação da segunda mistura com iodeto de trimetilsulfônio e hidreto de sódio.
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