JP7001679B2 - 縮合３環γ－アミノ酸誘導体及びその製造方法、並びに医薬における応用 - Google Patents

縮合３環γ－アミノ酸誘導体及びその製造方法、並びに医薬における応用 Download PDF

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Description

本発明は、一般式(I)で表される縮合3環γ-アミノ酸誘導体、或いはその立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容される塩又は共結晶、その医薬組成物及び鎮痛分野における用途に係るものである。
電位依存性カルシウムチャネルは、α1サブユニットと補助タンパク質α2δ、β、γサブユニットとからなる。α2δタンパク質は、カルシウムチャネルの密度及びカルシウムチャネル電圧依存性動力学を調整することができる（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。電圧依存性カルシウムチャネルのα2δサブユニットに対して高い親合力結合を示す化合物、例えば、プレガバリンやガバペンチンは、痛みの治療に有効であることが既に確認された。哺乳動物において、α2δタンパク質は四つのサブタイプがあり、各々サブタイプはいずれも異なる遺伝子でコードしてなる。α2δサブタイプ1及びサブタイプ2は、プレガバリンと高い親和力を示しているが、α2δサブタイプ3及びサブタイプ4は、顕著な薬物結合力を示していない。
しかし、ガバペンチンは、痛みの大きい改善を示す糖尿病周辺神経障害患者の割合が約60%であり（非特許文献５）、プレガバリンは、その耐性がガバペンチンより優れるが、その安全性がより低く、また悪用される又は患者に依存性を発生させる可能性もある（非特許文献６)。
ガバペンチン及びプレガバリンの制限を考慮して、新規なより良い薬効を持つ化合物の開発が必要となる。
Ｆｅｌｉｘら、「Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」、１７巻、６８８４～６８９１頁、１９９７年 Ｋｌｕｇｂａｕｅｒら、「Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」、１９巻、６８４～６９１頁、１９９９年 Ｈｏｂｏｍら、「Ｅｕｒ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」、１２巻、１２１７～１２２６頁、２０００年 Ｑｉｎら、「ｍｏｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．」、６２巻、４８５～４９６頁、２００２年 「Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｌ． Ｓｃａｎｄ．」、１０１巻、３５９～３７１頁、２０００年 「Ａｍ Ｊ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍ．」、６４巻（１４）、１４７５～１４８２頁、２００７年
本発明の目的は、新規な構造を持つ薬効良い縮合3環γ-アミノ酸誘導体、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、共結晶又はプロドラッグ、その医薬組成物及びその鎮痛分野における用途を提供することにある。
本発明は、一般式(I)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、代謝物、薬学的に許容される塩又は共結晶に関する。
Figure 0007001679000001
 [式中：
R1とR4とは結合して-(CR9R9’)n-又は-CR9=CR9’-を形成し；
R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アミド基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6スルファニル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、3～6員炭素環基又は3～6員複素環基から選ばれ、前記のアルキル基、アルコキシ基、スルファニル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1-6アルキル基、3～6員炭素環基又は3～6員複素環基から選ばれる置換基0～6個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1～2個を含有し；
nは、1、2又は3から選ばれ；
選択肢として、R3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに
Figure 0007001679000002
を形成し、前記の
Figure 0007001679000003
は、任意的に更にF、Cl、Br、I、C1-6アルキル基、3～6員炭素環基又は3～6員複素環基から選ばれる置換基0～2個で置換され、前記のアルキル基、3～6員炭素環基又は3～6員複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1-6アルキル基、3～6員炭素環基又は3～6員複素環基から選ばれる置換基0～6個で置換され；
選択肢として、R3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに3～6員炭素環基を形成し、前記の炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6スルファニル基から選ばれる置換基0～6個で置換され；
R7は、H、C1-6アルキル基又はアミノ基保護基から選ばれ；
R8は、H、C1-6アルキル基又はカルボキシル基保護基から選ばれる。]
なお、本発明に記載のR3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組はその結合している炭素原子とともに
Figure 0007001679000004
を形成するとは、前記のR3とR3’及びその結合している炭素原子が一緒に
Figure 0007001679000005
を形成し、R5とR5’及びその結合している炭素原子が一緒に
Figure 0007001679000006
を形成し、若しくはR9とR9’及びその結合している炭素原子が一緒に
Figure 0007001679000007
を形成することを意味する。
本発明の好適な実施形態としては、一般式(I)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、共結晶又はプロドラッグを含む。
[式中：
R1とR4とは結合して-(CR9R9’)n-又は-CR9=CR9’-を形成し；
R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アミド基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6スルファニル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、3～6員炭素環基又は3～6員複素環基から選ばれ、好ましくは、R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アミド基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4スルファニル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基又は3～6員炭素環基から選ばれ、より好ましくは、R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、プロパルギル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基から選ばれ、前記のアルキル基、アルコキシ基、スルファニル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基、複素環基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、プロパルギル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基又は3～6員炭素環基から選ばれる置換基0～6個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1～2個を含有し；
nは、1、2又は3から選ばれ、1又は2が好ましく；
選択肢として、R3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに
Figure 0007001679000008
を形成し、前記の
Figure 0007001679000009
は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、ハロゲン1～3個で置換されたC1-6アルキル基又は3～6員炭素環基から選ばれる置換基0～2個で置換され、前記のハロゲンは、F、Cl又はBrから選ばれ、好ましくは、さらにF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CHFCH3、CHFCH2F、CH2CF3、CH2CH2CH2F、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基から選ばれる置換基0～2個で置換され；
選択肢として、R3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに3～6員炭素環基を形成し、前記の炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6スルファニル基から選ばれる置換基0～6個で置換され、好ましくは、さらにF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基から選ばれる置換基0～4個で置換され；
R7は、H、C1-6アルキル基又はアミノ基保護基から選ばれ、H、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はアミノ基保護基が好ましく、前記のアミノ基保護基は、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルアシル基、C6-10アリールアシル基、C3-15シクロアルキルオキシカルボニル基、C6-10アリールメチレン基、C3-10ヘテロアリールメチレン基、ベンジル基、トリフェニルメチル基又はフタロイル基が好ましく、前記のアルコキシカルボニル基、アルキルアシル基、アリールアシル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールメチレン基又はヘテロアリールメチレン基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又は3～15員炭素環基から選ばれる置換基0～5個で置換され、ホルミル基、アセチル基、フェニルアシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルカルボニル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基又はフタロイル基がより好ましく；
R8は、H、C1-6アルキル基又はカルボキシル基保護基から選ばれ、H、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はアミノ基保護基が好ましく、前記のカルボキシル基保護基は、C1-6アルキル基、ベンジル基、C1-6アルキル-(=O)O-C1-6アルキル基-、C1-6アルキル-O(=O)-C1-6アルキル基-、(C1-6アルキル)3シリル基、(2-メチルチオ)-エチル基、3-メチル-2-ブテニル基、5-インダン基又は3-2-ベンゾ[C]フラノンイリデンが好ましく、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、ネオブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、トリクロロエチル基、ベンジル基、p-ニトロベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-メトキシベンジル基、p-tert-ブチルベンジル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、i-ブチリルオキシメチル基、バレリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシエチル基、アセトキシプロピル基、アセトキシブチル基、プロピオニルオキシエチル基、プロピオニルオキシプロピル基、ブチリルオキシエチル基、i-ブチリルオキシエチル基、ピバロイルオキシエチル基、ヘキサノイルオキシエチル基、i-ブチリルオキシメチル基、エチルブチリルオキシメチル基、ジメチルブチリルオキシメチル基、バレリルオキシエチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、プロポキシカルボニルオキシエチル基、i-プロポキシカルボニルオキシエチル基、t-ブトキシカルボニルオキシメチル基、メトキシカルボニルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシエチル基、i-プロポキシカルボニルオキシエチル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、i-プロポキシメチル基、(2-メチルチオ)-エチル基、3-メチル-2-ブテニル基、5-インダン基及び3-2-ベンゾ[C]フラノンイリデンがより好ましい。]
本発明の好適な実施形態としては、一般式(Ia)又は(Ib)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、共結晶又はプロドラッグを含む。
Figure 0007001679000010
 [式中：
Xは、CR3R3’を示し；
R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6スルファニル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、3～6員炭素環基又は3～6員複素環基から選ばれ、好ましくは、R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4スルファニル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基又は3～6員炭素環基から選ばれ、より好ましくは、R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、プロパルギル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基から選ばれ、前記のアルキル基、アルコキシ基、スルファニル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基、複素環基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、プロパルギル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基又は3～6員炭素環基から選ばれる置換基0～6個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1～2個を含有し；
選択肢として、R3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに
Figure 0007001679000011
を形成し、前記の
Figure 0007001679000012
は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、ハロゲン1～3個で置換されたC1-6アルキル基又は3～6員炭素環基又は3～6員複素環基から選ばれる置換基0～2個で置換され、前記のハロゲンは、F、Cl又はBrから選ばれ、好ましくは、さらにF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CHFCH3、CHFCH2F、CH2CF3、CH2CH2CH2F、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基から選ばれる置換基0～2個で置換され；
選択肢として、R3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに3～6員炭素環基を形成し、前記の炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6スルファニル基から選ばれる置換基0～6個で置換され、好ましくは、さらにF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基から選ばれる置換基0～4個で置換され；
R7はH、C1-6アルキル基又はアミノ基保護基から選ばれ、H、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はアミノ基保護基が好ましく、前記のアミノ基保護基は、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルアシル基、C6-10アリールアシル基、C3-15シクロアルキルオキシカルボニル基、C6-10アリールメチレン基、C3-10ヘテロアリールメチレン基、ベンジル基、トリフェニルメチル基又はフタロイル基が好ましく、前記のアルコキシカルボニル基、アルキルアシル基、アリールアシル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールメチレン基又はヘテロアリールメチレン基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又は3～15員炭素環基から選ばれる置換基0～5個で置換され、ホルミル基、アセチル基、フェニルアシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルカルボニル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基又はフタロイル基がより好ましく；
R8は、H、C1-6アルキル基又はカルボキシル基保護基から選ばれ、H、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はアミノ基保護基が好ましく、前記のカルボキシル基保護基は、C1-6アルキル基、ベンジル基、C1-6アルキル-(=O)O-C1-6アルキル基-、C1-6アルキル-O(=O)-C1-6アルキル基-、(C1-6アルキル)3シリル基、(2-メチルチオ)-エチル基、3-メチル-2-ブテニル基、5-インダン基又は3-2-ベンゾ[C]フラノンイリデンが好ましく、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、ネオブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、トリクロロエチル基、ベンジル基、p-ニトロベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-メトキシベンジル基、p-tert-ブチルベンジル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、i-ブチリルオキシメチル基、バレリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシエチル基、アセトキシプロピル基、アセトキシブチル基、プロピオニルオキシエチル基、プロピオニルオキシプロピル基、ブチリルオキシエチル基、i-ブチリルオキシエチル基、ピバロイルオキシエチル基、ヘキサノイルオキシエチル基、i-ブチリルオキシメチル基、エチルブチリルオキシメチル基、ジメチルブチリルオキシメチル基、バレリルオキシエチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、プロポキシカルボニルオキシエチル基、i-プロポキシカルボニルオキシエチル基、t-ブトキシカルボニルオキシメチル基、メトキシカルボニルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシエチル基、i-プロポキシカルボニルオキシエチル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、i-プロポキシメチル基、(2-メチルチオ)-エチル基、3-メチル-2-ブテニル基、5-インダン基和3-2-ベンゾ[C]フラノンイリデンがより好ましい。]
本発明の好適な実施形態としては、一般式(Ia)又は(Ib)で表される化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又は共結晶を含む。
[式中：
R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基又はC2-6アルキニル基から選ばれ、前記のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、C1-6アルキル基又は3～6員炭素環基から選ばれる置換基0～6個で置換され；
選択肢として、R3とR3’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに
Figure 0007001679000013
を形成し；
選択肢として、R3とR3’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに3～6員炭素環基を形成し；
R7は、H又はアミノ基保護基から選ばれ；R8は、H又はカルボキシル基保護基から選ばれる。]
本発明の好適な実施形態としては、一般式(Ia)又は(Ib)で表される化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又は共結晶を含む。
[式中：
R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立して置換もしくは無置換のH、F、Cl、Br、I、メチル基、エチル基、i-プロピル基、プロピル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基又はプロピニル基から選ばれ、置換された場合に、任意的に更にF、Cl、Br、I、メチル基又はエチル基から選ばれる置換基1～6個で置換され；
選択肢として、R3とR3’は、その結合している炭素原子とともに
Figure 0007001679000014
を形成し；
選択肢として、R3とR3’は、その結合している炭素原子とともにシクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基を形成し；
R7は、Hから選ばれ；R8は、Hから選ばれる。]
本発明の好適な実施形態としては、本発明に係る化合物は、
Figure 0007001679000015
Figure 0007001679000016
Figure 0007001679000017
から選ばれるが、それらに限定されない。
本発明の好適な実施形態としては、本発明に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、代謝物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩又は共結晶であり、前記の塩は、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩から選ばれる。
本発明は、医薬組成物であって、一般式(I)、(Ia)又は(Ib)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、共結晶又はプロドラッグ、及び一種又は複数種の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物に係るものである。
本発明は、一般式(I)、(Ia)又は(Ib)で表される化合物、或いはその全ての立体異性体、溶媒和物、代謝物、薬学的に許容される塩、共結晶又はプロドラッグ又はその組成物の、痛みを治療及び/又は予防するための薬物の製造における用途に係るものである。
前記の用途は、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、偏頭痛、骨関節炎又は関節リウマチに関連する痛み、背下痛み、座骨神経痛、歯痛、火傷による痛み、糖尿病性神経疾患による痛み、化学療法誘導からの神経疾患による痛み、HIVに関連する痛み、AIDSに関連する痛み、ガンに関連する神経痛又は非神経痛、急性又は慢性の緊張性頭痛、手術後痛み、線維筋痛、てんかん、広範性不安又は不穏下肢症候群の治療における用途が好ましい。
本発明は、一般式(I)で表される化合物を調製するための中間体又はその立体異性体及び薬学的に許容される塩に係るものである。
[式中：
Figure 0007001679000018
 R1とR4とは結合して-(CR9R9’)n-又は-CR9=CR9’-を形成し；
R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アミド基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6スルファニル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、3～6員炭素環基又は3～6員複素環基から選ばれ、前記のアルキル基、アルコキシ基、スルファニル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1-6アルキル基、3～6員炭素環基又は3～6員複素環基から選ばれる置換基0～6個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1～2個を含有し；
nは、1、2又は3から選ばれ；
選択肢として、R3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに
Figure 0007001679000019
を形成し、前記の
Figure 0007001679000020
は、任意的に更にF、Cl、Br、I、C1-6アルキル基、3～6員炭素環基又は3～6員複素環基から選ばれる置換基0～2個で置換され、前記のアルキル基、3～6員炭素環基又は3～6員複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1-6アルキル基、3～6員炭素環基又は3～6員複素環基から選ばれる置換基0～6個で置換され；
選択肢として、R3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに3～6員炭素環基を形成し、前記の炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6スルファニル基から選ばれる置換基0～6個で置換される。]
本発明の好適な実施形態としては、一般式(Z)で表される化合物、或いはその立体異性体及び薬学的に許容される塩であり、当該化合物は、一般式(Z-1)又は(Z-2)で表される化合物から選ばれる。
Figure 0007001679000021
 [式中：
Xは、CR3R3’を示し；
R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基又はC2-6アルキニル基から選ばれ、前記のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、C1-6アルキル基又は3～6員炭素環基から選ばれる置換基0～6個で置換され；
選択肢として、R3とR3’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに
Figure 0007001679000022
を形成し；
選択肢として、R3とR3’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに3～6員炭素環基を形成する。]
本発明の好適な実施形態としては、一般式(Z)で表される化合物、或いはその立体異性体及び薬学的に許容される塩である。
[式中：
R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立して置換もしくは無置換のH、F、Cl、Br、I、メチル基、エチル基、i-プロピル基、プロピル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基又はプロピニル基から選ばれ、置換された場合に、任意的に更にF、Cl、Br、I、メチル基又はエチル基から選ばれる置換基1～6個で置換され；
選択肢として、R3とR3’は、その結合している炭素原子とともに
Figure 0007001679000023
を形成し；
選択肢として、R3とR3’は、その結合している炭素原子とともにシクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基を形成する。]
本発明の好適な実施形態としては、一般式(Z)で表される化合物、或いはその立体異性体及び薬学的に許容される塩であり、前記の化合物は、下記の構造の一つから選ばれる。
Figure 0007001679000024
反対の記載がない限り、明細書及び請求の範囲に使用された用語は、次の意味を有する。
本発明の前記の基及び化合物に係る炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又は、F、Cl、Br、Iは、いずれも、それらの同位元素の場合を含み、本発明の前記の基及び化合物に係る炭素、水素、酸素、硫黄又は窒素は、任意的に更に1個又は複数個のそれらに対応の同位元素で置換され、その内、炭素の同位元素は、12C、13C及び14Cを含み、水素の同位元素は、プロチウム(H)、重水素(Dであり、ジュウテリウムとも呼ばれる)、超重水素(Tであり、トリチウムとも呼ばれる)を含み、酸素の同位元素は、16O、17O及び18Oを含み、硫黄の同位元素は、32S、33S、34S及び36Sを含み、窒素の同位元素は、14N及び15Nを含み、弗素の同位元素は、17F及び19Fを含み、塩素の同位元素は、35Cl及び37Clを含み、臭素の同位元素は、79Br及び81Brを含む。
「アルキル基」とは、炭素数1～20の直鎖状又は分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素基、好ましくは炭素数1～8のアルキル基であり、より好ましくは炭素数1～6のアルキル基であり、更に好ましくは炭素数1～4のアルキル基を意味する。非限定的な具体例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、ネオブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基及びその各種分枝状異性体を含む。前記のアルキルは、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルケニル基、アルキニル基、C1-6アルキル基、C1-6ヒドロキシルアルキル基、C1-6アルコキシ基、3～8員炭素環基、3～8員複素環基、3～8員炭素環基オキシ基、3～8員複素環基オキシ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる置換基0～6個で置換されてよい。なお、本文に記載のアルキルは、その定義が本定義と同じである。
「アルコキシ基」とは、-O-アルキル基を意味する。非限定的な具体例は、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ、n-ペンチルオキシ基又はn-ヘキシルオキシ基を含む。前記のアルキル基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アルコキシ基、炭素環基、複素環基、炭素環基オキシ基、複素環基オキシ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる置換基0～5個で置換されてよい。本文に記載のアルコキシは、その定義が本定義と同じである。
「スルファニル基」とは、-S-アルキル基を意味する。非限定的な具体例は、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、i-プロピルチオ基、n-ブチルチオ基、s-ブチルチオ基、t-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基又はn-ヘキシルチオ基を含む。前記のアルキル基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アルコキシ基、炭素環基、複素環基、炭素環基オキシ基、複素環基オキシ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる置換基0～5個で置換されてよい。なお、本文に記載のスルファニル基は、その定義が本定義と同じである。
「アミノ基」とは、-NH2を意味する。
「シアノ基」とは、
Figure 0007001679000025
を意味する。
「ヒドロキシ基」とは、-OHを意味する。
「メルカプト基」とは、-SHを意味する。
「カルボキシル基」とは、-COOHを意味する。
「カルボン酸エステル基」とは、-COOR10を意味し、但し、R10はC1-6アルキル基である。
「アミド基」とは、-CONR11R11’を意味し、但し、R11とR11’は、それぞれ独立してH、アルキル基又は炭素環基から選ばれ、R11とR11’は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、メルカプト基、-SR12、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルケニル基、アルキニル基、アルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アルコキシ基、炭素環基、複素環基、炭素環基オキシ基、複素環基オキシ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステルから選ばれる置換基0～3個で置換されてよく、但し、R12は、C1-6アルキル基、3～8員炭素環基又は3～8員複素環基から選ばれる。
「アルケニル基」とは、炭素-炭素二重結合1～3個を含む、炭素原子2～20個からなる直鎖状又は分岐鎖状の不飽和脂肪族炭化水素を意味し、炭素数2～12のアルケニル基が好ましく、炭素数2～8のアルケニル基がより好ましく、炭素数2～6のアルケニル基がさらに好ましい。非限定的な具体例は、ビニル基、プロピレン-2-イル、ブテン-2-イル、ブテン-3-イル、ペンテン-2-イル、ペンテン-4-イル、ヘキセン-2-イル、ヘキセン-3基、ヘプテン-2-イル、ヘプテン-3-イル、ヘプテン-4-イル、オクテン-3-イル、ノネン-3-イル、デセン-4-イル和ウンデセン-3-イルを含む。前記のアルケニル基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、アルキル基、アルコキシ基、直鎖アルケニル基、直鎖アルキニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、アミド基、炭素環基又は複素環基から選ばれる置換基0～6個で置換されてよい。
「アルキニル基」とは、炭素-炭素三重結合1～3個を含む、炭素原子2～20個からなる直鎖状又は分岐鎖状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、炭素数2～12のアルキニル基が好ましく、炭素数2～8のアルキニル基がより好ましく、炭素数2～6のアルキニル基がさらに好ましい。非限定的な具体例は、エチニル基、プロピン-1-イル、プロピン-2-イル、ブチン-1-イル、ブチン-2-イル、ブチン-3-イル、3，3-ジメチルブチン-2-イル、ペンチン-1-イル、ペンチン-2-イル、ヘキシン-1-イル、1-ヘプチン-1-イル、ヘプチン-3-イル、ヘプチン-4-イル、オクチン-3-イル、ノニン-3-イル、デシン-4-イル、ウンデシニル-3-イル、ドデシニル-4-イルを含む。前記のアルキニル基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、アルキル基、アルコキシ基、直鎖アルケニル基、直鎖アルキニル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、アミド基、炭素環基又は複素環基から選ばれる置換基0～4個で置換されてよい。
「炭素環基」とは、飽和又は不飽和の非芳香環を意味し、非芳香環は、3～8員単環、4～12員二環式又は10～15員三環式でよく、炭素環基には、橋かけ環又はスピロ環が繋がってよく、非限定的な具体例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基及びシクロドデシル基、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、
Figure 0007001679000026
を含む。前記の炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、=O、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルケニル基、アルキニル基、アルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アルコキシ基、炭素環基、複素環基、炭素環基オキシ基、複素環基オキシ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる置換基0～8個で置換されてよい。本文に記載の炭素環基は、その定義が本定義と同じである。
「複素環基」とは、置換又は非置換の飽和又は不飽和の芳香環又は非芳香環を意味し、芳香環又は非芳香環は、3～8員単環でもよく、4～12員二環式又は10～15員三環式でもよく、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1～3個を含み、好ましくは3～8員複素環基であり、複素環基の環において選択的に置換されるN、Sが各種の酸化態に酸化されてよい。複素環基は、ヘテロ原子又は炭素原子に繋がってよく、複素環基には、橋かけ環又はスピロ環が繋がってよく、非限定的な具体例は、エポキシエチル基、アジリジニル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、1，3-ジオキソラニル基、1，4-ジオキソラニル基、1，3-ジオキサン基、アゼパン基、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピラニル基、N-アルキルピロ－ル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、1，3-チアゾール基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラニル基、ジチオラン基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、テトラヒドロピラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾピリジル基、ピロロピリジル基、ベンゾジヒドロフラニル基、アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、アザビシクロ[5.2.0]ノニル基、オキサトリシクロ[5.3.1.1]ドデシル基、アザアダマンタン基及びオキサスピロ[3.3]ヘプタニル基を含む。前記の複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、=O、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルケニル基、アルキニル基、アルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アルコキシ基、炭素環基、複素環基、炭素環基オキシ基、複素環基オキシ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる置換基0～5個で置換されてよい。本文に記載の複素環基は、その定義が本定義と同じである。
「アミノ基保護基」とは、アミノ基を保護するための基を意味し、当該基は、アミノ基の保護に適用され、アミノ基を化学反応させないが、分子の他の部分の必要な化学反応が終了した後、当該基が容易に除去される。非限定的な具体例は、ホルミル基、アセチル基、フェニルアシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、2，2，2-トリクロロエトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジルカルボニル基、ベンジル基、フェニルメチル基、トリフェニルメチル基、フタロイル基を含むが、それらに制限されない。
「カルボキシル基保護基」とは、カルボキシル基を保護するための基を意味し、当該基は、カルボキシル基の保護に適用され、カルボキシル基を化学反応させないが、分子の他の部分の必要な化学反応が終了した後、当該基が容易に除去される。非限定的な具体例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、ネオブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、トリクロロエチル基、ベンジル基、p-ニトロベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-メトキシベンジル基、p-tert-ブチルベンジル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、i-ブチリルオキシメチル基、バレリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシエチル基、アセトキシプロピル基、アセトキシブチル基、プロピオニルオキシエチル基、プロピオニルオキシプロピル基、ブチリルオキシエチル基、i-ブチリルオキシエチル基、ピバロイルオキシエチル基、ヘキサノイルオキシエチル基、i-ブチリルオキシメチル基、エチルブチリルオキシメチル基、ジメチルブチリルオキシメチル基、バレリルオキシエチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、プロポキシカルボニルオキシエチル基、i-プロポキシカルボニルオキシエチル基、t-ブトキシカルボニルオキシメチル基、メトキシカルボニルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシエチル基、i-プロポキシカルボニルオキシエチル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、i-プロポキシメチル基、(2-メチルチオ)-エチル基、3-メチル-2-ブテニル基、5-インダン基及び3-2-ベンゾ[C]フラノンイリデンを含むが、それらに制限されない。
「薬学的に許容される塩」又は「その薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物が遊離酸又は遊離塩基の生物有効性及び特性を保持し、且つ前記の遊離酸の場合に無毒の無機塩基又は有機塩基との反応により、又は前記の遊離塩基の場合に無毒の無機酸又は有機酸との反応により取得された塩を意味する。
「医薬組成物」とは、一種又は複数種の本発明の前記化合物、その薬学的に許容される塩又はプロドラッグとその他の化学成分とが形成する混合物を意味し、その中に、「その他の化学成分」とは、薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は一種又は複数種のその他の治療剤を意味する。
「担体」とは、生物体に明らかな刺激を与えず且つ化合物に与えられた生物活性及び特性を除去しない材料を意味する。
「賦形剤」とは、化合物の投与を促進するために医薬組成物に添加される不活性物質を意味する。非限定的な具体例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、シュガー、澱粉、セルロース誘導体(微結晶性セルロースを含む)、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、接着剤及び崩壊剤を含む。
「プロドラッグ」とは、生体内代謝を経って生物活性を有する本発明の化合物に転換できるものを意味する。本発明のプロドラッグは、本発明の化合物におけるアミノ基又はカルボキシル基の修飾により製造され、該修飾は、通常の操作により又は生体内で除去されることができ、親化合物を取得する。本発明のプロドラッグは、哺乳動物個体に投与される場合、プロドラッグが引き裂かれて遊離のアミノ基又はカルボキシル基を形成する。
「共結晶」とは、活性薬物成分(API)及び共結晶形成剤(CCF)が水素結合又はその他の非共有結合の作用下で結合してなる結晶体を意味し、その中に、単純なAPI及びCCFが室温でいずれも固体であり、且つ、各成分の間で固定の化学量論比が存在する。共結晶は、多成分の結晶体であり、2種の中性固体の間で形成されてなる二元共結晶も含み、中性固体と塩又は溶媒和物とで形成されてなる多元共結晶も含む。
「動物」とは、哺乳動物を含むことを意味し、例えば、人、ペット、動物園動物及び家畜であり、人、馬又は犬が好ましい。
「立体異性体」とは、分子における原子の空間上での配置の違いによって生じられる異性体を意味し、シス-トランス異性体、エナンチオマー及び配座異性体を含む。
「任意」又は「任意的に」又は「選択的な」又は「選択的に」とは、それに続けて記載された事件又は状況が発生してよいが、必ず発生するのではなく、該表現は、該事件又は状况が発生した場合及び発生していない状況を含む。例えば、「選択的にアルキルで置換された複素環基」とは、該アルキル基が存在してよいが、必ず存在するのではないことを意味し、該表現は、複素環基がアルキルで置換された場合、及び複素環基がアルキルで置換されていない場合を含む。
IC50(測定される阻害剤の半数阻害濃度)：試験化合物の、gabapentinとカルシウムイオンチャネルとの結合を50%阻害するための必要な濃度を測定したものを意味する。
化合物L5-L6についての、脊髄神経結紮された動物モデル(SNL)の実験結果図である。
以下、図面及び実施例に基づいて、本願発明の技術方案を具体的に説明するが、本発明の保護範囲は、それらを含むが、それらに限定されるものではない。
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)又は(及び)質量分析(MS)により同定された。NMRシフト(δ)は、10-6(ppm)の単位で示される。NMRの測定は、(Bruker Avance III 400及びBruker Avance 300)核磁気共鳴装置を使用し、測定溶剤が重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)、重水素化メタノール(CD3OD)であり、内部標準物質がテトラメチルシラン(TMS)であった。
MSの測定は、(Agilent 6120B(ESI)及びAgilent 6120B(APCI))を使用した。
HPLCの測定は、Agilent 1260DAD高圧液体クロマトグラフィー(Zorbax SB-C18 100 ×4.6mm、3.5μM)を使用した。
薄層クロマトグラフィーシリカゲル平板は、煙台黄海HSGF254又は青島GF254シリカゲル平板を使用し、薄層クロマトグラフィー(TLC)が使用したシリカゲル平板で採用された規格は、0.15mm～0.20mmであり、薄層クロマトグラフィー分離精製製品で採用された規格は、0.4mm～0.5mmであった。
カラムクロマトグラフィーは、一般的に、煙台黄海シリカゲルの200～300目シリカゲルを担体として使用した。
本発明の既知出発原料は、本分野に於いて知られている方法を採用するか該方法に従い合成出来るものであり、又は泰坦科技、Energy Chemical、上海▲徳▼默、成都科龍化工、韶遠化学科技、J&K SCIENTIFIC LTD.等の会社から購入できるものである。
窒素雰囲気とは、反応フラスコが1個の約1L容積の窒素ガス風船に接続したことを意味する。
水素雰囲気とは、反応フラスコが1個の約1L容積の水素ガス風船に接続したことを意味する。
水素化反応は、通常、真空排気し水素ガスを充填する操作を3回繰り返してから行った。
実施例において、特に断らない限り、反応を窒素雰囲気下で行った。
実施例において、特に断らない限り、溶液とは、水溶液を意味する。
実施例において、特に断らない限り、反応の温度は、室温であり、室温として最適な反応温度は、20℃～30℃であった。
Et、エチル。
tBu、t-ブチル。
中間体1
(±)-t-ブチル-2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)アセテート
(±)-tert-butyl 2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate
Figure 0007001679000027
第1工程：(±)-(1S，5R，7S)-7-(2-ブロモエチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-6-オン(1B)
(±)-(1S，5R，7S)-7-(2-bromoethyl)bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one
Figure 0007001679000028
反応フラスコに、シクロペンタジエン(1A)(26.4g、0.4mol)及びシクロヘキサン(1200mL)を添加した後、窒素ガスの充填保護下で、トリエチルアミン(24.2g、0.24mol)を添加し、系を還流までに加熱し、塩化4-ブロモブチリル(44.4g、0.24mol)のシクロヘキサン(50mL、25mL/h)溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後4時間還流反応させた。室温までに冷却させた後反応液を吸引濾過し、シクロヘキサン(100mLx3)で洗浄し、濾液を合併し、飽和塩化アンモニウム(500mL×3)、水(500mL×3)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=80：1)により分離精製して、薄黄色オイル状の(±)-(1S，5R，7S)-7-(2-ブロモエチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-6-オン(1B)(12g、収率：24%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 5.97-5.85(m， 1H)， 5.80-5.70(m， 1H)， 3.91-3.79(m， 1H)， 3.67(dd， 2H)， 3.47(t， 2H)， 2.68(ddd， 1H)， 2.47-2.31(m， 1H)， 2.13(dq， 1H)， 1.93(ddd， 1H)。
第2工程：(±)-(1S，5R，7S)-7-(2-ブロモエチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプト[2]エン-6，2'-[1，3]ジオキソラン](1C)
(±)-(1S，5R，7S)-7-(2-bromoethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]hept[2]ene-6，2'-[1，3]dioxolane]
Figure 0007001679000029
反応フラスコに、(±)-(1S，5R，7S)-7-(2-ブロモエチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-6-オン(1B)(37g、0.173mol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.6g、8.6mmol)、エチレングリコール(42.9g、0.692mol)及びトルエン(320mL)を順次に添加し、還流までに加熱し、5時間水切りさせた。冷却後反応液を氷水に入れ、pHが7程度になるまでに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチル(400mL×3)で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100：1)により分離精製して、黄色オイル状の(±)-(1S，5R，7S)-7-(2-ブロモエチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプト[2]エン-6，2'-[1，3]ジオキソラン](1C)(27.4g、収率：61%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 5.94-5.83(m， 1H)， 5.67-5.56(m， 1H)， 3.95-3.75(m， 4H)， 3.36-3.25(m， 2H)， 3.23-3.12(m， 1H)， 3.02(ddd， 2H)， 2.48-2.25(m， 2H)， 1.99-1.78(m， 2H)。
第3工程：(±)-(1S，5R，7S)-7-(2-ブロモエチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6，2'-[1，3]ジオキソラン]-2-オール(1D)
(±)-(1S，5R，7S)-7-(2-bromoethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6，2'-[1，3]dioxolan]-2-ol
Figure 0007001679000030
反応フラスコに、(±)-(1S，5R，7S)-7-(2-ブロモエチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプト[2]エン-6，2'-[1，3]ジオキソラン](1C)(27.4g、0.11mol)及びテトラヒドロフラン(330mL)を添加し、氷水浴にてボラン-ジメチルスルフィド溶液(55mL、0.55mol)を滴下し、氷水浴にて2時間反応させた後、精製水(1.1mol)、水酸化ナトリウム水溶液(3mol/L、360mL)及び過酸化水素水(H2O21.1molを含み)溶液を順次に滴下し、添加終了後室温に昇温し3時間反応させた。酢酸エチル(500mL×3)で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(500mL×2)及び水(500mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮させて、薄黄色オイル状液体である(±)-(1S，5R，7S)-7-(2-ブロモエチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6，2'-[1，3]ジオキソラン]-2-オール(1D)(30g)が得られ、次の工程に直接供した。
第4工程：(±)-(1S，5R，7S)-7-(2-ブロモエチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6，2'-[1，3]ジオキソラン]-2-オン(1E)
(±)-(1S，5R，7S)-7-(2-bromoethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6，2'-[1，3]dioxolan]-2-one
Figure 0007001679000031
反応フラスコに、(±)-(1S，5R，7S)-7-(2-ブロモエチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6，2'-[1，3]ジオキソラン]-2-オール(1D)(30g、0.11mol)及びジクロロメタン(500mL)を添加し、氷浴にてデス・マーティン酸化剤(70g、0.17mol)を分割して添加し、室温で2時間反応させた。反応液にジクロロメタン(300mL)及びチオ硫酸ナトリウム水溶液(2mol/L、500mL)を添加し、30分攪拌し、分液を行い、水相をジクロロメタン(300mL×2)で抽出し、有機相を合併し、水酸化ナトリウム溶液(2mol/L、500mL×2)及び水(500mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=10：1)により分離精製して、薄黄色オイル状液体である(±)-(1S，5R，7S)-7-(2-ブロモエチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6，2'-[1，3]ジオキソラン]-2-オン(1E)(15g、収率：50%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 4.02-3.81(m， 4H)， 3.40(dd， J = 10.3， 3.8 Hz， 2H)， 3.15(td， J = 10.3， 4.9 Hz， 2H)， 2.61(ddd， J = 20.6， 14.0， 8.1 Hz， 2H)， 2.27(ddt， J = 18.9， 9.6， 1.8 Hz， 1H)， 2.12-2.00(m， 1H)， 1.99-1.70(m， 3H)。
第5工程：(±)-(1'R，3'S，6'S，8'R)-スピロ[[1，3]ジオキソラン-2，2'-トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン]-7'-オン(1F)
(±)-(1'R，3'S，6'S，8'R)-spiro[[1，3]dioxolane-2，2'-tricyclo[4.2.1.03，8]nonan]-7'-one
Figure 0007001679000032
反応フラスコに、カリウムt-ブトキシド(0.58g、5.2mmol)及びトルエン(40mL)を添加し、窒素ガスの充填保護下で、-15℃に降温させ、(±)-(1S，5R，7S)-7-(2-ブロモエチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6，2'-[1，3]ジオキソラン]-2-オン(1E)のトルエン溶液(1.1g、1mmol、5mL)を滴下し、-15℃で1時間反応させた後0℃に昇温して1時間攪拌した。氷浴にてpHが7程度になるまでに飽和塩化アンモニウム溶液を滴下し、酢酸エチル(80mL×3)で抽出、有機相を水(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=8：1)により分離精製して、薄黄色オイル状の(±)-(1'R，3'S，6'S，8'R)-スピロ[[1，3]ジオキソラン-2，2'-トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン]-7'-オン(1F)(0.4g、収率：51%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 4.04-3.86(m， 4H)， 3.20-3.07(m， 1H)， 2.99-2.86(m， 1H)， 2.53(ddd， J = 8.6， 5.6， 1.7 Hz， 1H)， 2.41-2.24(m， 2H)， 2.24-2.01(m， 2H)， 1.95(d， J = 13.2 Hz， 1H)， 1.61(dddd， J = 14.4， 7.6， 2.6， 0.7 Hz， 1H)， 1.51-1.38(m，1H)。
第6工程：(±)-(1'R，3'S，6'R，8'R)-スピロ[[1，3]ジオキソラン-2，2'-トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン](1G)
(±)-(1'R，3'S，6'R，8'R)-spiro[[1，3]dioxolane-2，2'-tricyclo[4.2.1.03，8]nonane]
Figure 0007001679000033
反応フラスコに、(±)-(1'R，3'S，6'S，8'R)-スピロ[[1，3]ジオキソラン-2，2'-トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン]-7'-オン(1F)(9.5g、49mmol)、ジエチレングリコール(170mL)、水和ヒドラジン(18.4g、294mmol)及び水酸化カリウム(16.5g、294mmol)を添加し、180℃で3時間反応させ、70℃で減圧回転蒸発によって水を除去し、220℃に昇温し2時間攪拌し、室温に冷却し、反応液に水(200mL)を入れ、メチルt-ブチルエーテル(300mL×3)で抽出し、有機相を塩酸(1mol/L、500mL×2)及び水(500mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=60：1)により分離精製して、無色オイル状の(±)-(1'R，3'S，6'R，8'R)-スピロ[[1，3]ジオキソラン-2，2'-トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン](1G)(5.6g)が得られ、精製せずに次の工程に直接供した。
第7工程：(±)-(1R，3S，6R，8R)-トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-オン(1H)
(±)-(1R，3S，6R，8R)-tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-one
Figure 0007001679000034
反応フラスコに、(±)-(1'R，3'S，6'R，8'R)-スピロ[[1，3]ジオキソラン-2，2'-トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン](1G)(5.6g、31mmol)、溶剤であるテトラヒドロフラン(60mL)及び水(20mL)を添加し、氷浴にてトリフルオロ醋酸(7g、62mmol)を滴下し、45℃で3時間反応させ、氷水浴にてpHが7程度になるまでに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を水(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100：1)により分離精製して、白色固体である(±)-(1R，3S，6R，8R)-トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-オン(1H)(3.5g、収率：83%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 3.47-3.33(m， 1H)， 3.19(dd， 1H)， 2.84-2.69(m， 1H)， 2.47-2.32(m， 1H)， 2.12-1.97(m， 1H)， 1.93(d， 1H)， 1.82-1.69(m， 1H)， 1.56-1.35(m， 4H)， 1.27-1.10(m， 1H)。
第8工程：(±)-t-ブチル-2-((1R，3S，6R，8R)-トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イリデン)アセテート(1I)
(±)-tert-butyl2-((1R，3S，6R，8R)-tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-ylidene)acetate
Figure 0007001679000035
反応フラスコに、水素化ナトリウム(60%、0.8g、33.4mmol)及びテトラヒドロフラン(80mL)を添加し、0℃に降温し、ジエチルホスホリル酢酸t-ブチル(7.5g、33.4mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた溶液を滴下し、0℃で20分反応させた後(±)-(1R，3S，6R，8R)-トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-オン(1H)(3.5g、25.7mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下し、室温で2時間反応させた。反応液に水(100mL)および酢酸エチル(100mL)を添加し、攪拌し分液を行い、水相を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、薄黄色オイル状粗体である(±)-t-ブチル-2-((1R，3S，6R，8R)-トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イリデン)アセテート(1I)(5.1g)が得られ、次の工程に直接供した。
第9工程：(±)-t-ブチル-2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)アセテート(中間体1)
(±)-tert-butyl2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate
Figure 0007001679000036
上記によって得られた粗体(±)-t-ブチル-2-((1R，3S，6R，8R)-トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イリデン)アセテート(1I)(5g、24.3mmol)、ニトロメタン(90mL)及び1，8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(6.6g、43.7mmol)を反応フラスコに順次に添加し、70℃に昇温して6時間反応させた。反応液に酢酸エチル(100mL)及び1mol/Lの塩酸溶液(100mL)を添加し、攪拌し分液を行い、水相を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100：1)により分離精製して、無色オイル状液体である(±)-t-ブチル-2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)アセテート(中間体1)(5g、収率：70%)が得られた。
中間体2-3の製造方法：
中間体2：t-ブチル-2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)アセテート
tert-butyl2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate
中間体3：t-ブチル-2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)アセテート
tert-butyl2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate
Figure 0007001679000037
(±)-t-ブチル-2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)アセテート(中間体1)(2g)を取って分離に用いられ、調製条件としては、装置：Thar 350 preparative SFC(SFC-9)、カラム：ChiralPak AD(300×50mm I.D.， 10μm)；移動相：A：CO2 B：メタノール；勾配：B 25%；流速：200mL/min；カラム温度：38℃、であるようにした。
分離された後二つの光学異性体が得られ：ピーク1(保持時間：2.3分、0.624g)、ピーク2(保持時間：3.1分、0.636g)、ここに、ピーク1が中間体3(無色オイル状液体、0.624g)であり、ピーク2が中間体2(無色オイル状液体、0.636g)であった。
中間体4
エチル-2-((1R，2R，3S，6S，8R)-7，7-ジフルオロ-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)アセテート(+/-)(中間体4)
Ethyl2-((1R，2R，3S，6S，8R)-7，7-difluoro-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate(+/-)
Figure 0007001679000038
第1工程：(1R，3S，6S，8R)-7，7-ジフルオロスピロ[トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2，2'-[1，3]ジオキソラン](+/-)(4b)
(1R，3S，6S，8R)-7，7-difluorospiro[tricyclo[4.2.1.03，8]nonane-2，2'-[1，3]dioxolane](+/-)
Figure 0007001679000039
化合物1F(10g、0.051mol)をジクロロメタン(120mL)に溶解させ、氷浴にて0℃に降温し、ジクロロメタン(15mL)で希釈されたジエチルアミノ三フッ化硫黄(41.495g、0.257mol)溶液を滴下した。氷浴を取り外し、還流までに次第に昇温し、5h保温反応させ、室温に冷却し、反応液を0℃の飽和炭酸水素ナトリウム溶液に入れ、ジクロロメタン(80mL×3)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=50：1)により分離精製して、茶色オイル状の4b(7.795g、収率70%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 3.99-3.81(m， 4 H)， 2.87-2.78(m， 1 H)， 2.78-2.67(m， 1 H)， 2.64-2.52(m， 1 H)， 2.33-2.23(m， 1 H)， 2.21-2.09(m， 1 H)， 2.07-1.96(m， 1 H)， 1.86-1.73(m， 1 H)， 1.69(dd， 1 H)， 1.67-1.55(m， 1 H)， 1.55-1.43(m， 1 H)。
19F NMR(400 MHz， CDCl3)： δ -97.64(d， J = 226.1 Hz)， -118.44(d， J = 226.1 Hz)。
LC-MSm/z(ESI)：217.1[M+1]+。
第2工程：(1R，3S，6S，8R)-7，7-ジフルオロトリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-オン(+/-)(4c)
(1R，3S，6S，8R)-7，7-difluorotricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-one(+/-)
Figure 0007001679000040
化合物4b(7.79g、0.036mol)をテトラヒドロフラン(32mL)と水(11mL)との混合溶液に溶解させ、トリフルオロ酢酸(32mL)を滴下し、70℃に昇温し6時間反応させ、室温に冷却し、さらに0℃まで降温し、(2mol/L)の水酸化ナトリウム溶液を滴下し、中性になるまでにpHを調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、薄黄色固体である4c(4.82g、収率70%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)： δ 3.58-3.39(m， 2 H)， 2.92(dddd，1 H)， 2.47(ddd，1 H)， 2.42-2.29(m， 1 H)， 2.28-2.15(m， 1 H)， 1.85-1.66(m， 1 H)， 1.66-1.47(m， 3 H)。
19F NMR(400 MHz， CDCl3)： δ -96.49(d， J = 228.2 Hz)， -116.83(d， J = 228.7 Hz)。
第3工程 エチル-2-((1R，3S，6S，8R)-7，7-ジフルオロトリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イリデン)アセテート(+/-)(4d)
Ethyl2-((1R，3S，6S，8R)-7，7-difluorotricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-ylidene)acetate(+/-)
Figure 0007001679000041
乾燥されたテトラヒドロフラン(50mL)に水素化ナトリウム(1.34g、0.034mol)を添加し、攪拌したとともに氷浴にて-5℃に降温し、ホスホリル酢酸トリエチル(7.53g、0.034mol)を滴下し、15分保温反応させ、その後、4c(4.82g、0.028mol)をゆっくり滴下し、氷浴を取り外し、室温で2h反応させ、反応液を0℃に降温し、飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくり滴下してpHが7程度になるまでに調整し、水20mLを添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層をで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=20：1)によって、薄黄色オイル状の4d(4.75g、収率70%)が得られた。
LC-MS m/z(ESI)：243.1[M+1]+。
第4工程：エチル-2-((1R，2R，3S，6S，8R)-7，7-ジフルオロ-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)アセテート(+/-)(中間体4)
Ethyl2-((1R，2R，3S，6S，8R)-7，7-difluoro-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate(+/-)
Figure 0007001679000042
室温条件下で4d(4.75g、0.02mol)を三口フラスコに入れ、ニトロメタン(7mL)及び1，8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)(5.97g、0.039mol)を添加し、添加終了後85℃に昇温し4時間反応させ、室温に冷却し、反応系を氷水に入れ、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層をで乾燥し、減圧濃縮して粗体が得られ、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=200：1～30：1)によって、黄色オイル状物(中間体4、4.04g、収率68%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 4.82(q， 2 H)， 4.20-4.11(m， 2 H)， 2.96-2.82(m， 1 H)， 2.72(dd， 1 H)， 2.64(dt， 3 H)， 2.42-2.15(m， 3 H)， 1.92-1.79(m， 1 H)， 1.78-1.65(m， 1 H)， 1.56(dd， 1 H)， 1.51-1.38(m， 1 H)， 1.31-1.20(m， 3 H)。
13C NMR(400 MHz， CDCl3)δ 170.77， 134.05， 131.53， 129.01， 81.42， 60.77， 42.00， 40.22， 38.97， 32.54， 30.09， 27.81， 16.63， 14.08。
19F NMR(400 MHz， CDCl3)δ -100.34(d， J = 229.9 Hz)， -121.37(d， J = 229.9 Hz)。
LC-MS m/z(ESI)： 326.0 [M + Na]+。
中間体4(4.04g)を取って分離に用いられ、分離後二つの光学異性体である中間体4-1(保持時間：17.2min、2.0g，無色透明液体、ee%=99%)、中間体4-2(保持時間：23.5min、2.0g，無色透明液体、ee%=99%)が得られた。
調製条件としては、装置：Gilson GX-281；カラム：CHIRALPAK AD-H、 20×250 mm I.D.， 5μm.；移動相：A (n-ヘキサンに対応)及び B(エタノールに対応)；アイソクラティック：A 50%；流量：12mL /min；背圧：1000 PSI；カラム温度：30℃；波長：210 nm；周期：35min；サンプル調製：化合物をエタノールに溶解させる；射出：850mg/針、ようにした。
中間体5
エチル-2-((1R、3S、6S、8R)-7-メチレン-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)アセテート(中間体5)
Ethyl2-((1R，3S，6S，8R)-7-methylene-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate
Figure 0007001679000043
Figure 0007001679000044
第1工程：(+/-)(1R、3S、6S、8R)-7-メチレンスピロ[トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2，2'-[1，3]ジオキソラン](化合物5b)
(+/-)(1R，3S，6S，8R)-7-methylenespiro[tricyclo[4.2.1.03，8]nonane-2，2'-[1，3]dioxolane]
Figure 0007001679000045
反応フラスコに、メチル(トリフェニル)フォスフォニウムブロミド(55.2g、154mmoL)を添加し、乾燥されたテトラヒドロフラン300mlを添加し、窒素ガスで保護下で、0℃に冷却し、カリウムt-ブトキシド(17.3g、154mmol)を分割して添加し、添加終了後5分保温させ、室温に昇温し30分反応させ、0℃に降温し、化合物1Fの100mlテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温に昇温し1h反応させた。0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し中性に調整し、飽和塩化ナトリウム水溶液100mlを添加し、酢酸エチル(200ml*3)で抽出し、有機層を合併し、乾燥、濾過し、濃縮した。薄黄色液体である5b(9.6g、収率97%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 4.80-4.73(d， 2 H)， 3.93-3.85(m， 4 H)， 2.82-2.76(m， 3 H)， 2.58-2.54(m， 1 H)， 2.03-1.96(m， 1 H)， 1.76-1.66(m， 3 H)， 1.43-1.32(m， 2 H)。
第2工程：(+/-)(1R、3S、6S、8R)-7-メチレントリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-オン(化合物5c)
(+/-)(1R，3S，6S，8R)-7-methylenetricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-one
Figure 0007001679000046
化合物5b(9.6g、0.050mol、65mLのテトラヒドロフラン及び22mLの純水に溶解されたもの)の溶液にトリフルオロ酢酸(TFA)(13mL)を添加し、混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、その後、水酸化ナトリウム(2moL/L)を添加してpHが7-8になるまでに調整した。水層を酢酸エチル(2×150ml)で抽出した。有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して、5cが得られ、黄色オイル状物であった(8.0g、100%)。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 4.97-4.92(d， 2 H)， 3.52-3.40(m， 2 H)， 3.06-3.09(m， 1 H)， 2.72-2.68(m， 1 H)， 2.18-2.11(m， 1 H)， 1.91-1.85(m， 1 H)， 1.59-1.56(d， 1 H)， 1.55-1.50(m， 1 H)， 1.44-1.32(m， 2 H)。 MS m/z(ESI)： 149.1[M+1]。
第3工程：(+/-)エチル(E)-2-((1R、3S、6S、8R)-7-メチレントリシクロ[4.2.1.03，8]壬-2-イル)アセテート(化合物5d)
(+/-)Ethyl(E)-2-((1R，3S，6S，8R)-7-methylenetricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-ylidene)acetate
Figure 0007001679000047
0℃で水素化ナトリウム(2.8g、0.070mol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液にエチル-2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(16.0g、0.070mol)を添加し、混合物を15分攪拌し、その後、5c(8.0g、0.054mol)を添加した。その後、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、その後、飽和塩化アンモニウムを添加してpHが7.0になるまでに調整し、水(100mL)を添加し、水層を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。粗体生成物はカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=20：1)によって精製し、5dが得られ、黄色オイル状物であった(8.9g、76%)。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 5.67-5.56(dt， 1 H)， 4.85-4.84(d， 1 H)， 4.78-4.77(dd， 1 H)， 4.20-4.10(m， 2 H)， 3.83-3.68(m， 1 H)， 3.34-3.24(m， 1 H)， 3.09-3.02(m， 1 H)， 2.66-2.62(m， 1 H)， 2.10-1.92(m， 2 H)， 1.81-1.69(m， 1 H)， 1.54-1.43(m， 3 H)， 1.30-1.25(m， 3 H)。
第4工程：(+/-)エチル-2-((1R、3S、6S、8R)-7-メチレン-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)アセテート(中間体5)
(+/-)ethyl2-((1R，3S，6S，8R)-7-methylene-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate
Figure 0007001679000048
25℃で5d(8.6g、0.039mol)のニトロメタン(80mL)溶液に1，8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)(12g、0.079mol)を添加し、混合物を85℃で4時間攪拌した。反応混合物を氷水(200mL)に入れ、ジクロロメタン(3×200ml)で抽出した。有機相を合併し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗体生成物は、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=200：1-30：1)によって精製し、中間体5が得られ、黄色オイル状物であった(10.0g、90.9%)。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 4.86(q， 2H)， 4.77(dd， 2H)， 4.15(q， 2H)， 3.17 - 3.05(m， 1H)， 2.75 - 2.59(m， 5H)， 2.15(dt， 1H)， 1.94(dddd， 1H)， 1.71(ddd， 1H)， 1.64 - 1.54(m， 2H)， 1.46 - 1.39(m， 1H)， 1.27(t， 3H)。
MS m/z(ESI)： 280.1[M+1]。
中間体5(10.0g)を取って分離に用いられ、分離後二つの光学異性体である中間体5-1(保持時間：10.4min、3.8g，無色透明液体、ee%=99%)、中間体5-2(保持時間：13.1min、3.8g，無色透明液体、ee%=99%)が得られた。
調製条件としては、装置：Gilson GX-281；カラム：CHIRALPAK AD-H、20×250 mmI.D.，5μm.；移動相：A (n-ヘキサンに対応)及び B(エタノールに対応)；アイソクラティック：A98%；流量：12mL/min；背圧：1000 PSI；カラム温度：30℃；波長：210nm；周期：17.3min；サンプル液：中間体5をイソプロピルアルコールに溶解させる、ようにした。
中間体6
(±)-t-ブチル-2-((1R，2S，3S，6R，8R)-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)アセテート(中間体6)
Figure 0007001679000049
第1工程：(±)-(1R，3S，6R，8R)-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-オール6a
Figure 0007001679000050
反応フラスコに、(±)-(1R，3S，6R，8R)-トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-オン(1H)(72.3g、0.53mol)、ニトロメタン(1.0L)、DBU(80.8g、0.53mol)を添加し、室温で18h反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液(5L)を添加し、ジクロロメタン(2L×3)で抽出し、有機層を合併し、乾燥、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100：1-10：1)により分離精製して、黄色オイル状の6a(10.5g，収率10.1%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 4.73 - 4.40(m， 2H)， 2.65 - 2.58(m， 1H)， 2.51 - 2.44(m， 1H)， 2.34(qd， J = 7.5， 4.5 Hz， 2H)， 1.99 - 1.86(m， 1H)， 1.80 - 1.44(m， 6H)， 1.30 - 1.17(m， 1H).
第2工程：(±)-(1R，3S，6R，8R)-2-(ニトロメチレン)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン6b
Figure 0007001679000051
反応フラスコに、6a(0.50g、2.54mmol)、無水酢酸(10mL)、p-トルエンスルホン酸(0.44g、2.54mmol)を添加し、室温で2h反応させた。0℃に冷却し、50mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、1時間攪拌し、ジクロロメタン(35ml×3)で抽出し、有機層を合併し、乾燥、濾過し、濃縮した。得られた無色液体0.15gを次の工程に直接供し、メタノール(8mL)に溶解させ、0℃に冷却し、ナトリウムメトキシド(0.03g、0.61mmol)を添加し、室温で2時間反応させた。20mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、ジクロロメタン(40ml×3)で抽出し、有機層を合併し、乾燥、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100：1)により分離精製し、黄色オイル状物6b(0.08g，収率74.1%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 6.87(dd， 1H)， 3.94 - 3.61(m， 1H)， 3.25(ddd， 1H)， 3.01 - 2.80(m， 1H)， 2.39(td， 1H)， 2.12 - 1.76(m， 4H)， 1.73 - 1.51(m， 2H)， 1.48 - 1.23(m， 4H)。
第3工程：(±)-t-ブチル-2-((1R，2S，3S，6R，8R)-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)アセテート(中間体6)
Figure 0007001679000052
反応フラスコに、1Mのビス(トリシリル)アミノリチウム(290mL、0.29mol)を添加し、窒素ガスの保護下で、-60℃に冷却し、酢酸t-ブチル(33.62g、0.29mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液を添加し、20分攪拌した後、6b(28.82g，0.16mol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液を滴下し、-60℃で2時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液(400mL)を添加し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、有機層を合併し、乾燥、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100：1)により分離精製し、無色液体中間体6(39.4g，収率84.8%)が得られた。それがキラル分離に用いられ、分離後二つの光学異性体である中間体6-1(保持時間：2.5分、9.33g)、中間体6-2(保持時間：3.2分、8.68g)が得られた。
キラル分離について、調製条件としては、装置：Waters UPC2 analytical SFC(SFC-H)；カラム：ChiralPak AD， 150×4.6mm I.D.， 3μm；移動相：A(CO2に対応)及びB(EtOHに対応)(0.05%DEA)；勾配：B 5～40%；流速：2.5mL/min；カラム温度：35℃、であるようにした。
中間体6-1、1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 4.74(q， 2H)， 2.86(dt， 1H)， 2.75 - 2.63(m， 2H)， 2.53(ddd， 1H)， 2.31(tt， 2H)， 2.05(dt， 1H)， 1.84 - 1.73(m， 1H)， 1.68 - 1.55(m，4H)， 1.52(dd， 1H)， 1.48 - 1.40(m， 9H)， 1.31 - 1.23(m， 1H)。
中間体6-2、1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 4.74(q， 1H)， 2.89 - 2.81(m， 1H)， 2.75 - 2.63(m， 2H)， 2.53(ddd， 1H)， 2.32(tt， 1H)， 2.04(dd， 1H)， 1.82 - 1.75(m， 1H)， 1.70 - 1.56(m， 4H)， 1.52(dd， 1H)， 1.49 - 1.43(m， 9H)， 1.31 - 1.21(m， 1H)。
実施例１
(±)-2-((1R，3S，6R，8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)酢酸(化合物1)
(±)-2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetic acid
Figure 0007001679000053
第1工程：(±)-t-ブチル-2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)アセテート(1J)
(±)-tert-butyl2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetate
Figure 0007001679000054
反応フラスコに、(±)-t-ブチル-2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)アセテート(中間体1)(5g、18.7mmol)、エタノール(40mL)、水(20mL)、還元鉄粉(6.05g、108mmol)及び塩化アンモニウム(5.62g、108mmol)を順次に添加し、6時間還流反応させた。反応液を冷却した後吸引濾過し、酢酸エチル(50L×3)で洗浄し、濾液を収集し、減圧濃縮し、水相を酢酸エチル(10L×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=40：1-10：1)により分離精製して、白色固体である(±)-t-ブチル-2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)アセテート(1J)(4.1g、収率：93%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 3.42-3.26(m， 2H)， 2.88(dd， J = 12.9， 5.3 Hz， 1H)， 2.61-2.46(m， 3H)， 2.35-2.23(m， 2H)， 2.06-1.91(m， 1H)， 1.81-1.66(m， 1H)， 1.65-1.35(m， 14H)， 1.27-1.17(m， 1H)。
第2工程：(±)-2-((1R，3S，6R，8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)酢酸(化合物1)
(±)-2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetic acid
Figure 0007001679000055
反応フラスコに、(±)-t-ブチル-2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)アセテート(1J)(4g、15mmol)及びジクロロメタン(30mL)を添加し、氷浴にてトリフルオロ醋酸(20mL)を滴下し、添加終了後室温で4時間反応させ、減圧濃縮し乾燥し、得られた粗体生成物を水(100mL)に溶解させ、アンモニア水溶液を添加して溶液pHが7-8になるまでに調整し、減圧吸引濾過し、水(50mL×3)及びジクロロメタン(50mL×3)で洗浄し、乾燥し、白色固体である(±)-2-((1R，3S，6R，8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)酢酸(化合物1)(2.7g、収率：87%)が得られた。
MS m/z(ESI)： 210.3[M+1]。
1H NMR(400 MHz， D2O)δ 3.31-3.15(m， 2H)， 2.81(s， 1H)， 2.56-2.33(m， 3H)， 2.26(d， 1H)， 2.09-1.86(m， 2H)， 1.77-1.41(m， 5H)， 1.41-1.28(m， 1H)， 1.25-1.11(m， 1H)。
実施例２
(±)-2-((1R，3S，6R，8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)酢酸 ベンゼンスルホン酸塩(1：1)(化合物2)
(±)-2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetic acid benzenesulfonic acid(1：1)
Figure 0007001679000056
第1工程：(±)-2-((1R，3S，6R，8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)酢酸 ベンゼンスルホン酸塩(1：1)(化合物2)
2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetic acid benzenesulfonic acid(1：1)
Figure 0007001679000057
反応フラスコに、(±)-2-((1R，3S，6R，8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)酢酸(化合物1)(1g、4.7mmol)及びメタノール(50mL)を添加し、フェニルスルホン酸のメタノール溶液(1.13g、7.2mmol)を添加し、添加終了後室温で1時間攪拌し、反応液を濃縮させ、酢酸エチル(50mL)で叩解し、減圧吸引濾過し、酢酸エチル(30mL×3)で洗浄し、乾燥し、白色固体である(±)-2-((1R，3S，6R，8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)酢酸 ベンゼンスルホン酸塩(1：1)(化合物2)(1.4g、収率：80%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， D2O)δ 7.86-7.68(m， 2H)， 7.64-7.43(m， 3H)， 3.34(s， 2H)， 2.81(dd， 1H)， 2.57(q， 2H)， 2.46-2.36(m， 1H)， 2.26(dd， 1H)， 2.17-2.05(m， 1H)， 1.96(dt， 1H)， 1.79-1.65(m， 1H)， 1.65-1.39(m， 4H)， 1.33(dd， J = 13.5， 8.7 Hz， 1H)， 1.25-1.14(m， 1H)。
実施例３：化合物3の調製
2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)酢酸(化合物3)
2-((1R，2R，3S，6R，8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetic acid
Figure 0007001679000058
Figure 0007001679000059
第1工程：反応フラスコに、中間体2(0.62g、2.1mmol)、エタノール(6mL)、水(3mL)、還元鉄粉(0.7g、13mmol)及び塩化アンモニウム(0.67g、13mmol)を順次に添加し、6時間還流反応させた。反応液を冷却した後吸引濾過し、酢酸エチル(20ml×3)で洗浄し、減圧濃縮し、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=40：1-10：1)により分離精製して、白色固体3B(0.45g、収率：85%)が得られた。
第2工程：反応フラスコに、3B(0.45g、1.7mmol)及びジクロロメタン(5mL)を添加し、氷浴にてトリフルオロ醋酸(5mL)を滴下し、室温で4時間反応させた。減圧濃縮した後得られた粗体生成物を水(10mL)に溶解させ、アンモニア水溶液で溶液pHが7-8になるまでに調整し、減圧吸引濾過し、水で洗浄(10mL×3)し、ジクロロメタンで洗浄し(20mL×3)、乾燥し、白色固体化合物3(0.27g、収率：80%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， D2O)： δ 3.31-3.15(m， 2 H)， 2.81(s， 1 H)， 2.56-2.33(m， 3 H)， 2.26(d， J = 6.0 Hz， 1 H)， 2.09-1.86(m， 2 H)， 1.77-1.41(m， 5 H)， 1.41-1.28(m， 1 H)， 1.25-1.11(m， 1 H)。
LC-MS m/z(ESI)： 210.3 [M+1]+。
実施例４：化合物4の調製
第1工程：反応フラスコに、化合物3(0.27g、1.29mmol)及びメタノール(10mL)を添加し、フェニルスルホン酸のメタノール溶液(0.3g、1.94mmol)を滴下し、添加終了後室温で1時間攪拌した。減圧濃縮し、酢酸エチル(30mL)で叩解し、減圧吸引濾過し、酢酸エチル(10mL×3)で洗浄し、乾燥し、白色固体化合物4(化合物3のベンゼンスルホン酸塩(1：1))(0.43g、収率：90%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， D2O)δ 7.85-7.70(m， 2H)， 7.54(tt， 3H)， 3.33(d， 2H)， 2.81(dd， 1H)， 2.57(q， 2H)， 2.47-2.37(m， 1H)， 2.27(dd， 1H)， 2.17-2.06(m， 1H)， 1.96(dd， 1H)， 1.79-1.66(m， 1H)， 1.66-1.40(m， 4H)， 1.33(dd， 1H)， 1.26-1.15(m， 1H)。
実施例５：化合物5の調製
2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03，8]ノナン-2-イル)酢酸(化合物5)
2-((1S，2S，3R，6S，8S)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03，8]nonan-2-yl)acetic acid
Figure 0007001679000060
Figure 0007001679000061
第1工程：反応フラスコに、中間体3(0.61g、2.1mmol)、エタノール(6mL)及び水(3mL)を添加し、還元鉄粉(0.69g、12mmol)及び塩化アンモニウム(0.66g、12mmol)を順次に添加し、6時間還流反応させた。反応液を冷却した後吸引濾過し、酢酸エチル(20mL×3)で洗浄し、減圧濃縮し、水相を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=40：1-10：1)により分離精製して、白色固体5B(0.4g、収率：73%)が得られた。
第2工程：反応フラスコに、5B(0.4g、1.5mmol)及びジクロロメタン(5mL)を添加し、氷浴にてトリフルオロ醋酸(5mL)を滴下し、添加終了後室温で4時間反応させた。減圧濃縮し、得られた粗体生成物を水(10mL)に溶解させ、アンモニア水溶液を入れて溶液pHが7-8になるまでに調整し、減圧吸引濾過し、水(10mL×3)、ジクロロメタン(20mL×3)で順次に洗浄、乾燥し、白色固体化合物5(0.2g、収率：64%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， D2O)： δ 3.31-3.15(m， 2 H)， 2.81(s， 1 H)， 2.56-2.33(m， 3 H)， 2.26(d， J = 6.0 Hz， 1 H)， 2.09-1.86(m， 2 H)， 1.77-1.41(m， 5 H)， 1.41-1.28(m， 1 H)， 1.25-1.11(m， 1 H)。
LC-MS m/z(ESI)： 210.3[M+1]+。
実施例６：化合物6の調製
第1工程：反応フラスコに、化合物5(0.2g、0.96mmol)を添加し、メタノール(10mL)を添加し、フェニルスルホン酸のメタノール溶液(0.23g、1.4mmol)を滴下し、添加終了後室温で1時間攪拌し、濃縮し、酢酸エチル(30mL)で叩解し、減圧吸引濾過し、酢酸エチルで(10mLx3)洗浄し、乾燥し、白色固体化合物6(化合物5のベンゼンスルホン酸塩(1：1))(0.33g、収率：90%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， D2O)δ 7.85 -7.70(m， 2H)， 7.54(tt， 3H)， 3.33(d， 2H)， 2.81(dd， 1H)， 2.57(q， 2H)， 2.47-2.37(m， 1H)， 2.27(dd， 1H)， 2.17-2.06(m， 1H)， 1.96(dd， 1H)， 1.79-1.66(m， 1H)， 1.66-1.40(m， 4H)， 1.33(dd， 1H)， 1.26-1.15(m， 1H)。
実施例７
2-(4-(アミノメチル)トリシクロ[3.2.1.03，6]オクタン-4-イル)酢酸(化合物7)
2-(4-(aminomethyl)tricyclo[3.2.1.03，6]octan-4-yl)acetic acid
Figure 0007001679000062
Figure 0007001679000063
第1工程：(±)-(1R，3R，5R)-3-(ブロモメチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6，2'-[1，3]ジオキソラン](7B)
(±)-(1R，3R，5R)-3-(bromomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6，2'-[1，3]dioxolane]
Figure 0007001679000064
反応フラスコに、(±)-(1R，3R，5R)-スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6，2'-[1，3]ジオキソラン]-3-イルメタノール(7A)(WO2017107907を参照して調製してなるもの)(6.0g、32.6mmol)、四臭化炭素(32.4g、97.7mmol)及びテトラヒドロフラン(163mL)を添加し、0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(25.6g、97.7mmol)を添加し、0℃で30分攪拌した後室温に昇温し4時間反応させた。飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機層を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100：1)により分離精製して、無色液体である(±)-(1R，3R，5R)-3-(ブロモメチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6，2'-[1，3]ジオキソラン](7B)(6.80g、収率：84.5%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ3.97-3.68(m， 4H)， 3.56-3.39(m， 2H)， 2.94-2.84(m， 1H)， 2.61-2.33(m， 3H)， 2.23-1.81(m， 3H)， 1.82-1.61(m， 1H)， 1.47-1.23(m， 1H)。
MS m/z(ESI)： 269.0(M+23)。
第2工程：(±)-(1R，3R，5R)-3-(ブロモメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-オン(7C)
(±)-(1R，3R，5R)-3-(bromomethyl)bicyclo[3.2.0]heptan-6-one
Figure 0007001679000065
反応フラスコに、(±)-(1R，3R，5R)-3-(ブロモメチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6，2'-[1，3]ジオキソラン](7B)(11.3g、45.7mmol)、テトラヒドロフラン(90mL)及び水(30mL)を順次に添加し、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(30mL)を滴下し、35℃に昇温し1.5時間反応させた。氷水浴にて冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れてpHが中性になるまでに調整し、酢酸エチル(25mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100：1-50：1-10：1)により分離精製して、無色オイル状液体である(±)-(1R，3R，5R)-3-(ブロモメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-オン(7C)(8.10g、収率：87.2%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 3.78-3.60(m， 1H)， 3.48-3.18(m， 3H)， 2.95-2.83(m， 1H)， 2.78-2.31(m， 3H)， 2.13-1.97(m， 1H)， 1.83-1.69(m， 1H)， 1.50-1.29(m， 1H)。
MS m/z(ESI)： 225.0(M+23)。
第3工程：トリシクロ[3.2.1.03，6]オクタン-4-オン(7D)
Tricyclo[3.2.1.03，6]octan-4-one
Figure 0007001679000066
反応フラスコに、カリウムt-ブトキシド(6.71g、59.8mmol)及びトルエン(400mL)を添加し、系を-15℃に冷却し、(±)-(1R，3R，5R)-3-(ブロモメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-オン(7C)(8.10g、39.9mmol)のトルエン(20mL)溶液を滴下し、滴下終了後0℃で2時間反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液(250mL)を添加し、分液を行い、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100：1、50：1)により分離精製して、無色液体であるトリシクロ[3.2.1.03，6]オクタン-4-オン(7D)(1.40g、収率：28.7%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 2.96(dd， 2H)， 2.71-2.63(m， 1H)， 2.53(d， 1H)， 1.99-1.87(m， 4H)， 1.68(d， 2H)。
MS m/z(ESI)： 123.1(M+1)。
第4工程：エチル-2-(トリシクロ[3.2.1.03，6]オクタン-4-イリデン)アセテート(7E)
Ethyl 2-(tricyclo[3.2.1.03，6]octan-4-ylidene)acetate
Figure 0007001679000067
反応フラスコに、水素化ナトリウム(0.27g、9.82mmol)、テトラヒドロフラン(50mL)を添加し、0℃に冷却し、トリエチルホスホノアセテート(2.02g、9.00mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解させた溶液を滴下し、0℃で30分攪拌し、トリシクロ[3.2.1.03，6]オクタン-4-オン(7D)(1.00g、8.19mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた溶液を滴下し、室温に昇温し1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100：1)により分離精製して、無色オイル状液体であるエチル-2-(トリシクロ[3.2.1.03，6]オクタン-4-イリデン)アセテート(7E)(1.40g、収率：89.0%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 5.32(s， 1H)， 4.14(q， 2H)， 3.46(td， 1H)， 2.89-2.72(m， 2H)， 2.52(dd， 1H)， 1.88-1.75(m， 3H)， 1.71(d， 1H)， 1.50(s， 2H)， 1.26(t， 3H)。
MS m/z(ESI)： 215.1(M+23)。
第5工程：エチル-2-(4-(ニトロメチル)トリシクロ[3.2.1.03，6]オクタン-4-イル)アセテート(7F)
ethyl 2-(4-(nitromethyl)tricyclo[3.2.1.03，6]octan-4-yl)acetate
Figure 0007001679000068
反応フラスコに、エチル-2-(トリシクロ[3.2.1.03，6]オクタン-4-イリデン)アセテート(7E)(1.40g、7.28mmol)、ニトロメタン(50mL)及び1，5-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-5-エン(5.54g、36.4mmol)を添加し、80℃で7時間反応させた。室温に冷却し、水(30mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=400：1)により分離精製して、無色オイル状液体であるエチル-2-(4-(ニトロメチル)トリシクロ[3.2.1.03，6]オクタン-4-イル)アセテート(7F)(1.44g、収率：78.1%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 4.84(s， 2H)， 4.13(q， 2H)， 3.07(td， 1H)， 2.60(s， 2H)， 2.43(s， 1H)， 2.37-2.26(m， 2H)， 1.74(d， 2H)， 1.50-1.40(m， 2H)， 1.35(s， 2H)， 1.26(t， 3H)。
MS m/z(ESI)： 276.1(M+23)。
第6工程：2-(4-(ニトロメチル)トリシクロ[3.2.1.03，6]オクタン-4-イル)酢酸(7G)
2-(4-(nitromethyl)tricyclo[3.2.1.03，6]octan-4-yl)acetic acid
Figure 0007001679000069
反応フラスコに、エチル-2-(4-(ニトロメチル)トリシクロ[3.2.1.03，6]オクタン-4-イル)アセテート(7F)(1.44g、5.68mmol)、メタノール(8mL)、水酸化ナトリウム(0.34g、8.53mmol)の水溶液(3mL)を添加し、60℃に加熱し5時間反応させた。氷浴にてpHが2になるまでに1mol/Lの塩酸を滴下し、酢酸エチル(60mL×3)で抽出し、有機相を合併し、水(60mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=100：1)により分離精製して、白色固体である2-(4-(ニトロメチル)トリシクロ[3.2.1.03，6]オクタン-4-イル)酢酸(7G)(1.20g、収率：93.7%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， MeOD)δ 3.15(s， 2H)， 3.03(dd， J = 5.6， 4.2 Hz， 1H)， 2.49(s， 2H)， 2.40(s， 1H)， 2.19-2.09(m， 2H)， 1.89(d， 2H)， 1.44-1.32(m， 4H)。
MS m/z(ESI)： 224.1(M-1)。
第7工程：2-(4-(アミノメチル)トリシクロ[3.2.1.03，6]オクタン-4-イル)酢酸(化合物7)
2-(4-(aminomethyl)tricyclo[3.2.1.03，6]octan-4-yl)acetic acid
Figure 0007001679000070
反応フラスコに、2-(4-(ニトロメチル)トリシクロ[3.2.1.03，6]オクタン-4-イル)酢酸(7G)(1.20g、5.33mmol)、25mLのメタノール、二酸化白金(0.20g、0.88mmol)を添加し、水素でガス交換を3回行い、35℃に加熱し、5時間反応させた。濾過し、50℃のメタノール(250mL)でケーキを洗浄し、濃縮し、ジクロロメタン(60mL)を添加し、トリエチルアミンを添加しpHが8になるまでに調整し、叩解し、濾過して固体が得られ、ジクロロメタン(50mL)でケーキをリンスして、白色固体である2-(4-(アミノメチル)トリシクロ[3.2.1.03，6]オクタン-4-イル)酢酸(化合物7)(0.43g、収率：41%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CD3OD)δ 3.15(s， 2H)， 3.03(dd， J = 5.6， 4.2 Hz， 1H)， 2.49(s， 2H)， 2.40(s， 1H)， 2.19-2.09(m， 2H)， 1.89(d， 2H)， 1.44-1.32(m， 4H)。
MS m/z(ESI)： 196.1(M+1)。
実施例８
2-(4-(アミノメチル)トリシクロ[3.2.1.03，6]オクタン-4-イル)酢酸 ベンゼンスルホン酸塩(1：1)(化合物8)
2-(4-(aminomethyl)tricyclo[3.2.1.03，6]octan-4-yl)acetic acid
benzeneesulfonic acid(1：1)
Figure 0007001679000071
反応フラスコに、2-(4-(アミノメチル)トリシクロ[3.2.1.03，6]オクタン-4-イル)酢酸(化合物7)(0.39g、2.0mmol)及びメタノール(8mL)を添加し、フェニルスルホン酸(0.47g、3.0mmol)のメタノール(1mL)溶液を滴下し、室温で0.5時間反応させた。系を濃縮した後酢酸エチル(10mL)を添加し叩解し、濾過し、白色固体である2-(4-(アミノメチル)トリシクロ[3.2.1.03，6]オクタン-4-イル)酢酸 ベンゼンスルホン酸塩(1：1)(化合物8)(0.61g、収率：86%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， MeOD)δ 7.92-7.69(m， 2H)， 7.42(dd， 3H)， 3.07(s， 1H)， 2.56(s， 2H)， 2.43(s， 1H)， 2.25-2.17(m， 2H)， 1.80(d， 2H)， 1.45(d， 2H)， 1.36(s， 2H)。
MS m/z(ESI)： 196.1(M+1)。
実施例９：化合物9の調製
第1工程：室温条件下で、中間体4-2(2g、6.6mmol)をエタノール(15mL)に添加し、塩化アンモニウム(1.76g、33mmol)、鉄粉(1.84g、33mmol)、水(7.5mL)を順次に添加し、添加終了後、90℃に昇温し、6時間反応させ、室温に冷却し、濾過し、減圧回転で乾燥し、100mLの水を添加し、ジクロロメタン200mLで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶剤を減圧回転で乾燥して、白色固体9B(1.45g、収率97%)が得られた。
LC-MSm/z(ESI)：228.1[M+1]+。
第2工程：化合物9B(1.3g、5.7mmol)を10mLの水酸化ナトリウム(6mol/L)溶液に添加し、12時間還流反応させ、反応液を濃縮させ、20mLの水を添加し、20mLのジクロロメタンで2回抽出し、pHが7程度になるまでに水相を6mol/LのHClで調整し、多量のオイル状白色固体が生成し、濾過させて、白色固体化合物9(0.57g、収率40.7%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， MeOD)δ 3.23-3.03(m， 2 H)， 2.91-2.76(m， 1 H)， 2.63-2.45(m， 3 H)， 2.41(dt， 1 H)， 2.37-2.28(m， 1 H)， 2.18(ddd， 2 H)， 1.97-1.82(m， 1 H)， 1.83-1.67(m， 2 H)， 1.65-1.49(m， 1 H)。
19F NMR(400 MHz， CDCl3)δ -100.93(d， J = 230.0 Hz)， -122.42(d， J = 229.8 Hz)。
13C NMR(400 MHz， CDCl3)δ 177.95， 134.39， 131.83， 129.37， 49.06， 41.10， 40.18， 39.11， 38.57， 29.95， 27.27 ，16.64。
LC-MS m/z(ESI)： 246.2 [M + 1]+。
HPLC(ELSD)99.72%。
実施例１１：化合物10の調製
第1工程：室温条件下で、中間体4-1(2g，6.6mmol)をエタノール(15mL)に添加し、塩化アンモニウム(1.76g，33mmol)、鉄粉(1.84g，33mmol)、水(7.5mL)を順次に添加し、添加終了後、90℃に昇温し、6時間反応させ、室温に冷却し、濾過し、減圧回転で乾燥し、100mLの水を添加し、ジクロロメタン200mLで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶剤を減圧回転で乾燥して、白色固体10B(1.45g，収率97%)が得られた。
LC-MSm/z(ESI)：228.1[M+1]+。
第2工程：化合物10B(1.3g，5.7mmol)を10mLの水酸化ナトリウム(6mol/L)溶液に添加し、12時間還流反応させ、反応液を濃縮させ、20mLの水を添加し、20mLのジクロロメタンで2回抽出し、pHが7程度になるまでに水相を6mol/LのHClで調整し、多量の白色固体が生成し、濾過させて、白色固体化合物10(0.57g，収率40.7%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， MeOD)δ 3.2-3.08(m， 2 H)， 2.84(s， 1 H)， 2.68-2.45(m， 3 H)， 2.41(s， 1 H)， 2.38-2.27(m， 1 H)， 2.27-2.06(m， 2 H)， 1.97-1.67(m， 3 H)， 1.60(d，1 H)。
19F NMR(400 MHz， CDCl3)δ -100.91(d， J = 229.8 Hz)， -122.41(d， J = 229.8 Hz)。
13C NMR(400 MHz， CDCl3)δ 178.04， 134.41， 131.90， 129.39， 49.03， 41.09， 40.17， 39.10， 38.58， 29.96， 27.30 ，16.65。
LC-MS m/z(ESI)： 246.1 [M + 1]+。
HPLC(ELSD)： 98.67%。
実施例１１：化合物11の調製
第1工程：25℃で、中間体5-1(3.6g、0.013mol)のエタノール(20mL)溶液に塩化アンモニウム(3.4g、0.064mol)、鉄(3.6g、0.064mol)及び水(10mL)を添加し、90℃で6時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、その後、水(100mL)に入れ、ジクロロメタン(3×200ml)で抽出した。有機相を合併し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物(白色固体11B(2.6g、99%))が得られた。粗体生成物を精製せずに次の工程に供した。
MSm/z(ESI)：204.1[M+1]。
第2工程：11B(1.3g、6.39mmol)のメタノール(10mL)溶液に水酸化ナトリウム(10mL、6moL/L)を添加し、10時間還流反応させた。反応液を濃縮した。その後、水(20mL)を添加し、ジクロロメタン(20mL*2)で洗浄し、水相を塩酸(6moL/L)でPHが7～8になるまでに調整し、多量の白色固体が沈殿し、濾過した。ケーキを水(10mL*2)で洗浄し、その後、濃縮して、化合物11(白色固体(0.7g、49.5%))が得られた。
1H NMR(400 MHz， MeOD)δ 4.71(d， 2H)， 3.20 - 3.11(m， 2H)， 3.12 - 3.03(m， 1H)， 2.67 - 2.55(m， 3H)， 2.52(d， 1H)， 2.35(dd， 1H)， 2.08(dt， 1H)， 1.93 - 1.81(m， 2H)， 1.77(d， 1H)， 1.60 - 1.50(m， 2H)。
13C NMR(101 MHz， MeOD)δ 180.01(s， 1H)， 156.38(s， 1H)， 104.14(s， 1H)， 51.17(s， 1H)， 45.96(s， 1H)， 43.62(s， 1H)， 43.35(s， 1H)， 43.26(s， 1H)， 42.19(s， 1H)， 41.98(s， 1H)， 35.26(s， 1H)， 33.17(s， 1H)， 20.06(s， 1H)。
MS m/z(ESI)： 222.1[M+1]。
実施例１２：化合物12の調製
第1工程：25℃で、中間体5-2(3.6g、0.013mol)のエタノール(20mL)溶液に塩化アンモニウム(3.4g、0.064mol)、鉄粉(3.6g、0.064mol)及び水(10mL)を添加し、混合物を90℃で6時間攪拌し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、その後、水(100mL)に入れ、ジクロロメタン(3×200ml)で抽出した。有機相を合併し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物(白色固体12B(2.6g、99%))が得られた。粗体生成物を精製せずに次の工程に供した。
MSm/z(ESI)：204.1[M+1]。
第2工程：
12B(1.3g、6.39mmol)のメタノール(10mL)溶液に水酸化ナトリウム(10mL、6moL/L)を添加し、混合物を10時間還流させた。反応混合物を濃縮した。その後、水(20mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(20mL*2)で洗浄した。水相を塩酸(6moL/L)でPHが7-8になるまでに調整し、多量の白色固体が沈殿し、濾過した。ケーキを水(10mL*2)で洗浄し、その後、濃縮して、化合物12(白色固体(0.65g、45.9%))が得られた。
1H NMR(400 MHz， MeOD)δ 4.71(d， 2H)， 3.17(d，2H)， 3.12 - 3.03(m， 1H)， 2.60(dq，3H)， 2.52(d，1H)， 2.39 - 2.30(m， 1H)， 2.08(dt，1H)， 1.92 - 1.81(m， 2H)， 1.77(d，1H)， 1.55(dt，2H)。
13C NMR(101 MHz， MeOD)δ 180.01(s， 1H)， 156.38(s， 1H)， 104.15(s， 1H)， 51.18(s， 1H)， 45.96(s， 1H)， 43.63(s， 1H)， 43.35(s， 2H)， 43.26(s， 1H)， 42.20(s， 1H)， 41.99(s， 1H)， 35.27(s， 1H)， 33.18(s， 1H)， 20.07(s， 1H)。
MS m/z(ESI)： 222.1[M+1]。
実施例１３：化合物13の調製
第1工程：反応フラスコに、中間体6-1(0.30g，1.0mmol)、エタノール(32mL)、水(16mL)、鉄粉(0.57g、10.0mmol)及び塩化アンモニウム(0.22g、4.1mmol)を添加し、6時間還流反応させた。室温に冷却した後、濾過し、濃縮してエタノールを除去し、50mlの飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、ジクロロメタン(50ml×3)で抽出し、有機層を合併し、乾燥、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=50：1，10：1)により分離精製して、白色固体13b(0.23g、収率85%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， CDCl3)δ 3.14(d， J = 4.5 Hz， 2H)， 2.89 - 2.72(m， 3H)， 2.52 - 2.42(m， 1H)， 2.35 - 2.18(m， 2H)， 2.05 - 1.93(m， 1H)， 1.78 - 1.68(m， 1H)， 1.64 - 1.40(m， 15H)， 1.33 - 1.17(m， 2H)。
第2工程：反応フラスコに、13b(0.23g、0.87mmol)及びジクロロメタン(10mL)を添加し、氷浴にてトリフルオロ醋酸(10mL)を滴下し、添加終了後室温で4時間反応させ、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、溶液pHが7-8になるまでにトリエチルアミンを添加し、吸引濾過し、ジクロロメタン(20mL×3)でケーキを洗浄し、乾燥して、白色固体化合物13(0.12g、収率：66%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， MeOD)δ 3.00(dt， 3H)， 2.72(s， 2H)， 2.49(s， 1H)， 2.32(d， 1H)， 2.16(s， 1H)， 2.03(t， 1H)， 1.76(s， 1H)， 1.67(d， 2H)， 1.58 - 1.46(m， 2H)， 1.47 - 1.37(m， 1H)， 1.30 - 1.20(m， 1H)。
実施例１４：化合物14の調製
第1工程：反応フラスコに、中間体6-2(0.30g，1.0mmol)、エタノール(32mL)、水(16mL)、鉄粉(0.57g、10.0mmol)及び塩化アンモニウム(0.22g、4.1mmol)を添加し、6時間還流反応させた。室温に冷却した後、濾過し、濃縮してエタノールを除去し、50mlの飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、ジクロロメタン(50ml×3)で抽出し、有機層を合併し、乾燥、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=50：1，10：1)により分離精製して、白色固体14b(0.18g、収率67%)が得られた。
第2工程：反応フラスコに、14b(0.18g、0.68mmol)及びジクロロメタン(10mL)を添加し、氷浴にてトリフルオロ醋酸(10mL)を滴下し、添加終了後室温で4時間反応させ、減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、溶液pHが7-8になるまでにトリエチルアミンを添加し、吸引濾過し、ジクロロメタン(20mL×3)でケーキを洗浄し、乾燥して、白色固体化合物14(0.09g、収率：63%)が得られた。
1H NMR(400 MHz， MeOD)δ 3.07 - 2.90(m， 3H)， 2.72(s， 2H)， 2.54 - 2.45(m， 1H)， 2.32(dd， 1H)， 2.21 - 2.11(m， 1H)， 2.04(dd， 1H)， 1.82 - 1.70(m， 1H)， 1.63(ddd， J = 15.2， 11.2， 6.5 Hz， 1H)， 1.57 - 1.46(m， 1H)， 1.42(dd， 1H)， 1.30 - 1.22(m， 1H)。
生物学的試験例
化合物の、カルシウムイオンチャネルタンパク質Cavα2δに対する競合結合能に関する測定
ラットの大脳皮質組織を10倍の体積(w/v)の冷たい0.32Mショ糖/5mMTris-酢酸(pH7.4)に取って、ホモゲナイズした後、ショ糖密度勾配遠心法によってシナプス形質膜を調製し、Tris-酢酸(pH7.4)緩衝液に保存し、使用直前に10mM HEPES(pH 7.4)緩衝液に懸濁した。試験化合物は、1%DMSOに溶解させ、勾配濃度(1nM-1000nM)に希釈し、20nM[3H]のガバペンチンとともにシナプス形質膜懸濁液(約0.05-0.1mgの合計のタンパク質)に加え、25℃で30分インキュベートした。反応終了後、反応系をWhatman GFB濾過膜に真空濾過し、濾過膜を5mLの100mM冷たい塩化ナトリウム溶液で3回清浄し、液体フラッシュ基数で濾過膜の放射性を測定した。非特異的な結合を100Mガバペンチンで封止させた。化合物の、放射性標識であるガバペンチンとシナプス形質膜との結合に対する阻害率を算出し、さらに化合物のIC50を算出した。実験結果を下記の表1に示す。
Figure 0007001679000072
結論：本発明の化合物は、優れたカルシウムイオンチャネルタンパク質Cavα2δに対する競合結合能を具備している、と示されています。
L5-L6脊髄神経結紮された動物モデル(SNL)
動物手術の環境下で、6-7週齢のSD雄型ラット(ヴィタルリワから購入)を5%イソフルランで麻酔させた。麻醉された動物を伏臥位にて放置させ、5番目の腰椎に切り目を入れ、皮膚を開けて左側椎そばにある筋肉を露出させ、層ごとに引裂きしてL5及びL6脊髄神経を露出させた。4-0手術糸でL5及びL6背根神経節先端を結紮した。層ごとに筋肉及び皮膚を縫合し、動物を一周ほど回復させた。
動物モデルが回復した後、Von Frey糸(DanMic Global；USA)を取って動物の接触性痛みを測定した。「上下法」によって動物の50%アシ収縮反応できる力(g；50% PWT)を測定した。まず、50% PWT力が1-5gである動物を選択してグループ化した。投与前に動物の基線値を測定し、続いて経口で異なる化合物(5%カルボキシメチルセルロースナトリウムで配製したもの)を与え、1.0g-15gの測定範囲において、異なる時刻で動物の痛み反応を測定した。実験結果を図1に示す。
結論：実験結果によれば、本発明の化合物は、ラット脊髄神経の結紮による機械的な痛覚の高感度化を明らかに抑制した、と示されています。
薬物動態学に関する評価
180-240gの雄型SDラット(ヴィタルリワ実験動物株式会社から購入)を用い、一晩絶食し、給水のみとした。3匹のラットに10mg/kg経口胃内投与し、3匹のラットに5mg/kg静脈注射した。経口投与群について、化合物を0.5%メチルセルロース(MC)溶液で1.0mg/mLの懸濁液に調製し、投与前及び投与後30分及び1、2、4、6、8、12と24時間にそれぞれ200μL採血した。静脉投与群について、化合物を生理塩水で1.0mg/mLの溶液に調製し、投与前及び投与後5、15と30分及び1、2、4、8、12と24時間に採血し、収集されたサンプルをいずれもヘパリンで抗凝固した。血液サンプルを5500Rpmで10分間遠心分離し、血漿を収集し、-20℃で保存した。各々時刻でのラットの血漿を10μL取って、内部標準物質を含むアセトニトリル溶液500μLを添加して混合した後、スクロールで10分間混合し、3700Rpmで18分遠心分離し、上澄液50μLを取って水100μLと混合し、スクロールで10分間混合し、混合液5μLを取ってLC-MS/MS分析を行い、原形薬物の血中薬物濃度を測定した。主な薬物動態学パラメータをWinNonlin6.3ソフトウェアー非房室モデルで分析した。試験結果を表2に示す。
Figure 0007001679000073
結論：本発明の化合物は、優れた薬物動態学性質を示す。

Claims (9)

  1. 一般式(I)で表される化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
    Figure 0007001679000074
     [式中：
    R1とR4とは結合して-(CR9R9’) n -を形成し；
    R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、アミド基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はC1-6スルファニル基から選ばれ、前記のアルキル基、アルコキシ基、又はスルファニル基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、又はカルボキシル基から選ばれる置換基0～6個で置換され；
    nは、1、2又は3から選ばれ；
    選択肢として、R3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに
    Figure 0007001679000075
    を形成し、前記の
    Figure 0007001679000076
    は、任意的に更にF、Cl、Br、I、又はC1-6アルキル基から選ばれる置換基0～2個で置換され、前記のアルキル基は、任意的に更にF、Cl、Br、又はIから選ばれる置換基0～6個で置換され；
    R7は、H、又はC1-6アルキル基から選ばれ；
    R8は、H、又はC1-6アルキル基から選ばれる。]
  2. 前記の化合物は、一般式(Ia)又は(Ib)で表される化合物から選ばれる、請求項１に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
    Figure 0007001679000077
     [式中：
    Xは、CR3R3’を示し、残りの基の定義は、一般式(I)における定義と同じである。]
  3. R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、又はC1-6アルキル基から選ばれ、前記のアルキル基は、任意的に更にF、Cl、Br、又はIから選ばれる置換基0～6個で置換され；
    選択肢として、R3とR3’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに
    Figure 0007001679000078
    を形成し；
    R7は、Hで；
    R8は、Hである、
    請求項２に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
  4. R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立して置換もしくは無置換のH、F、Cl、Br、I、メチル基、エチル基、i-プロピル基、又はプロピル基から選ばれ、置換された場合に、任意的に更にF、Cl、Br、又はIから選ばれる置換基1～6個で置換され；
    選択肢として、R3とR3’は、その結合している炭素原子とともに
    Figure 0007001679000079
    を形成し；
    R7は、Hで；
    R8は、Hである、
    請求項３に記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
  5. 前記の化合物は、下記の構造の一つから選ばれる、請求項１乃至４のいずれかに記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
    Figure 0007001679000080
    Figure 0007001679000081
  6. 前記の塩は、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩から選ばれる、請求項１乃至５のいずれかに記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
  7. 請求項１乃至６のいずれかに記載の化合物或いはその立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩、及び一種又は複数種の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物。
  8. 請求項７に記載の医薬組成物、又は請求項１乃至６のいずれかに記載の化合物或いはその立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩の、カルシウムチャネルタンパク質Cavα2δの作用に関係づけられた痛みを治療及び/又は予防するための薬物の製造における用途。
  9. 前記の痛みは、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、偏頭痛、骨関節炎又は関節リウマチに関連する痛み、背下痛み、座骨神経痛、歯痛、火傷による痛み、糖尿病性神経疾患による痛み、化学療法誘導からの神経疾患による痛み、HIVに関連する痛み、AIDSに関連する痛み、ガンに関連する神経痛又は非神経痛、急性又は慢性の緊張性頭痛、手術後痛み又は線維筋痛である、請求項８に記載の痛みを治療及び/又は予防するための薬物の製造における用途。
JP2019514102A 2016-09-14 2017-09-12 縮合３環γ－アミノ酸誘導体及びその製造方法、並びに医薬における応用 Active JP7001679B2 (ja)

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