JP7001679B2 - 縮合3環γ-アミノ酸誘導体及びその製造方法、並びに医薬における応用 - Google Patents
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Description
R1とR4とは結合して-(CR9R9’)n-又は-CR9=CR9’-を形成し;
R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アミド基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6スルファニル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、3~6員炭素環基又は3~6員複素環基から選ばれ、前記のアルキル基、アルコキシ基、スルファニル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1-6アルキル基、3~6員炭素環基又は3~6員複素環基から選ばれる置換基0~6個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1~2個を含有し;
nは、1、2又は3から選ばれ;
選択肢として、R3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに
を形成し、前記の
は、任意的に更にF、Cl、Br、I、C1-6アルキル基、3~6員炭素環基又は3~6員複素環基から選ばれる置換基0~2個で置換され、前記のアルキル基、3~6員炭素環基又は3~6員複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1-6アルキル基、3~6員炭素環基又は3~6員複素環基から選ばれる置換基0~6個で置換され;
選択肢として、R3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに3~6員炭素環基を形成し、前記の炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6スルファニル基から選ばれる置換基0~6個で置換され;
R7は、H、C1-6アルキル基又はアミノ基保護基から選ばれ;
R8は、H、C1-6アルキル基又はカルボキシル基保護基から選ばれる。]
を形成するとは、前記のR3とR3’及びその結合している炭素原子が一緒に
を形成し、R5とR5’及びその結合している炭素原子が一緒に
を形成し、若しくはR9とR9’及びその結合している炭素原子が一緒に
を形成することを意味する。
[式中:
R1とR4とは結合して-(CR9R9’)n-又は-CR9=CR9’-を形成し;
R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アミド基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6スルファニル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、3~6員炭素環基又は3~6員複素環基から選ばれ、好ましくは、R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アミド基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4スルファニル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基又は3~6員炭素環基から選ばれ、より好ましくは、R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、プロパルギル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基から選ばれ、前記のアルキル基、アルコキシ基、スルファニル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基、複素環基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、プロパルギル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基又は3~6員炭素環基から選ばれる置換基0~6個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1~2個を含有し;
nは、1、2又は3から選ばれ、1又は2が好ましく;
選択肢として、R3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに
を形成し、前記の
は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、ハロゲン1~3個で置換されたC1-6アルキル基又は3~6員炭素環基から選ばれる置換基0~2個で置換され、前記のハロゲンは、F、Cl又はBrから選ばれ、好ましくは、さらにF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CHFCH3、CHFCH2F、CH2CF3、CH2CH2CH2F、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基から選ばれる置換基0~2個で置換され;
選択肢として、R3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに3~6員炭素環基を形成し、前記の炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6スルファニル基から選ばれる置換基0~6個で置換され、好ましくは、さらにF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基から選ばれる置換基0~4個で置換され;
R7は、H、C1-6アルキル基又はアミノ基保護基から選ばれ、H、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はアミノ基保護基が好ましく、前記のアミノ基保護基は、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルアシル基、C6-10アリールアシル基、C3-15シクロアルキルオキシカルボニル基、C6-10アリールメチレン基、C3-10ヘテロアリールメチレン基、ベンジル基、トリフェニルメチル基又はフタロイル基が好ましく、前記のアルコキシカルボニル基、アルキルアシル基、アリールアシル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールメチレン基又はヘテロアリールメチレン基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又は3~15員炭素環基から選ばれる置換基0~5個で置換され、ホルミル基、アセチル基、フェニルアシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルカルボニル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基又はフタロイル基がより好ましく;
R8は、H、C1-6アルキル基又はカルボキシル基保護基から選ばれ、H、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はアミノ基保護基が好ましく、前記のカルボキシル基保護基は、C1-6アルキル基、ベンジル基、C1-6アルキル-(=O)O-C1-6アルキル基-、C1-6アルキル-O(=O)-C1-6アルキル基-、(C1-6アルキル)3シリル基、(2-メチルチオ)-エチル基、3-メチル-2-ブテニル基、5-インダン基又は3-2-ベンゾ[C]フラノンイリデンが好ましく、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、ネオブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、トリクロロエチル基、ベンジル基、p-ニトロベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-メトキシベンジル基、p-tert-ブチルベンジル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、i-ブチリルオキシメチル基、バレリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシエチル基、アセトキシプロピル基、アセトキシブチル基、プロピオニルオキシエチル基、プロピオニルオキシプロピル基、ブチリルオキシエチル基、i-ブチリルオキシエチル基、ピバロイルオキシエチル基、ヘキサノイルオキシエチル基、i-ブチリルオキシメチル基、エチルブチリルオキシメチル基、ジメチルブチリルオキシメチル基、バレリルオキシエチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、プロポキシカルボニルオキシエチル基、i-プロポキシカルボニルオキシエチル基、t-ブトキシカルボニルオキシメチル基、メトキシカルボニルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシエチル基、i-プロポキシカルボニルオキシエチル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、i-プロポキシメチル基、(2-メチルチオ)-エチル基、3-メチル-2-ブテニル基、5-インダン基及び3-2-ベンゾ[C]フラノンイリデンがより好ましい。]
Xは、CR3R3’を示し;
R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6スルファニル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、3~6員炭素環基又は3~6員複素環基から選ばれ、好ましくは、R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C1-4スルファニル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基又は3~6員炭素環基から選ばれ、より好ましくは、R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、プロパルギル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基から選ばれ、前記のアルキル基、アルコキシ基、スルファニル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基、複素環基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、ビニル基、プロペニル基、アリル基、エチニル基、プロピニル基、プロパルギル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基又は3~6員炭素環基から選ばれる置換基0~6個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1~2個を含有し;
選択肢として、R3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに
を形成し、前記の
は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、ハロゲン1~3個で置換されたC1-6アルキル基又は3~6員炭素環基又は3~6員複素環基から選ばれる置換基0~2個で置換され、前記のハロゲンは、F、Cl又はBrから選ばれ、好ましくは、さらにF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CHFCH3、CHFCH2F、CH2CF3、CH2CH2CH2F、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基から選ばれる置換基0~2個で置換され;
選択肢として、R3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに3~6員炭素環基を形成し、前記の炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6スルファニル基から選ばれる置換基0~6個で置換され、好ましくは、さらにF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基から選ばれる置換基0~4個で置換され;
R7はH、C1-6アルキル基又はアミノ基保護基から選ばれ、H、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はアミノ基保護基が好ましく、前記のアミノ基保護基は、C1-6アルコキシカルボニル基、C1-6アルキルアシル基、C6-10アリールアシル基、C3-15シクロアルキルオキシカルボニル基、C6-10アリールメチレン基、C3-10ヘテロアリールメチレン基、ベンジル基、トリフェニルメチル基又はフタロイル基が好ましく、前記のアルコキシカルボニル基、アルキルアシル基、アリールアシル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、アリールメチレン基又はヘテロアリールメチレン基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又は3~15員炭素環基から選ばれる置換基0~5個で置換され、ホルミル基、アセチル基、フェニルアシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルカルボニル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基又はフタロイル基がより好ましく;
R8は、H、C1-6アルキル基又はカルボキシル基保護基から選ばれ、H、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はアミノ基保護基が好ましく、前記のカルボキシル基保護基は、C1-6アルキル基、ベンジル基、C1-6アルキル-(=O)O-C1-6アルキル基-、C1-6アルキル-O(=O)-C1-6アルキル基-、(C1-6アルキル)3シリル基、(2-メチルチオ)-エチル基、3-メチル-2-ブテニル基、5-インダン基又は3-2-ベンゾ[C]フラノンイリデンが好ましく、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、s-ブチル基、ネオブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、トリクロロエチル基、ベンジル基、p-ニトロベンジル基、o-ニトロベンジル基、p-メトキシベンジル基、p-tert-ブチルベンジル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、i-ブチリルオキシメチル基、バレリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシエチル基、アセトキシプロピル基、アセトキシブチル基、プロピオニルオキシエチル基、プロピオニルオキシプロピル基、ブチリルオキシエチル基、i-ブチリルオキシエチル基、ピバロイルオキシエチル基、ヘキサノイルオキシエチル基、i-ブチリルオキシメチル基、エチルブチリルオキシメチル基、ジメチルブチリルオキシメチル基、バレリルオキシエチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、プロポキシカルボニルオキシエチル基、i-プロポキシカルボニルオキシエチル基、t-ブトキシカルボニルオキシメチル基、メトキシカルボニルオキシエチル基、エトキシカルボニルオキシエチル基、i-プロポキシカルボニルオキシエチル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、i-プロポキシメチル基、(2-メチルチオ)-エチル基、3-メチル-2-ブテニル基、5-インダン基和3-2-ベンゾ[C]フラノンイリデンがより好ましい。]
[式中:
R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基又はC2-6アルキニル基から選ばれ、前記のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、C1-6アルキル基又は3~6員炭素環基から選ばれる置換基0~6個で置換され;
選択肢として、R3とR3’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに
を形成し;
選択肢として、R3とR3’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに3~6員炭素環基を形成し;
R7は、H又はアミノ基保護基から選ばれ;R8は、H又はカルボキシル基保護基から選ばれる。]
[式中:
R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立して置換もしくは無置換のH、F、Cl、Br、I、メチル基、エチル基、i-プロピル基、プロピル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基又はプロピニル基から選ばれ、置換された場合に、任意的に更にF、Cl、Br、I、メチル基又はエチル基から選ばれる置換基1~6個で置換され;
選択肢として、R3とR3’は、その結合している炭素原子とともに
を形成し;
選択肢として、R3とR3’は、その結合している炭素原子とともにシクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基を形成し;
R7は、Hから選ばれ;R8は、Hから選ばれる。]
[式中:
R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アミド基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6スルファニル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、3~6員炭素環基又は3~6員複素環基から選ばれ、前記のアルキル基、アルコキシ基、スルファニル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基又は複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1-6アルキル基、3~6員炭素環基又は3~6員複素環基から選ばれる置換基0~6個で置換され、前記の複素環基は、N、O又はSから選ばれるヘテロ原子1~2個を含有し;
nは、1、2又は3から選ばれ;
選択肢として、R3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに
を形成し、前記の
は、任意的に更にF、Cl、Br、I、C1-6アルキル基、3~6員炭素環基又は3~6員複素環基から選ばれる置換基0~2個で置換され、前記のアルキル基、3~6員炭素環基又は3~6員複素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1-6アルキル基、3~6員炭素環基又は3~6員複素環基から選ばれる置換基0~6個で置換され;
選択肢として、R3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに3~6員炭素環基を形成し、前記の炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6スルファニル基から選ばれる置換基0~6個で置換される。]
Xは、CR3R3’を示し;
R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基又はC2-6アルキニル基から選ばれ、前記のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、C1-6アルキル基又は3~6員炭素環基から選ばれる置換基0~6個で置換され;
選択肢として、R3とR3’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに
を形成し;
選択肢として、R3とR3’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに3~6員炭素環基を形成する。]
[式中:
R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立して置換もしくは無置換のH、F、Cl、Br、I、メチル基、エチル基、i-プロピル基、プロピル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基又はプロピニル基から選ばれ、置換された場合に、任意的に更にF、Cl、Br、I、メチル基又はエチル基から選ばれる置換基1~6個で置換され;
選択肢として、R3とR3’は、その結合している炭素原子とともに
を形成し;
選択肢として、R3とR3’は、その結合している炭素原子とともにシクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基を形成する。]
を含む。前記の炭素環基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、=O、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、アルケニル基、アルキニル基、アルキル基、ヒドロキシルアルキル基、アルコキシ基、炭素環基、複素環基、炭素環基オキシ基、複素環基オキシ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる置換基0~8個で置換されてよい。本文に記載の炭素環基は、その定義が本定義と同じである。
カラムクロマトグラフィーは、一般的に、煙台黄海シリカゲルの200~300目シリカゲルを担体として使用した。
本発明の既知出発原料は、本分野に於いて知られている方法を採用するか該方法に従い合成出来るものであり、又は泰坦科技、Energy Chemical、上海▲徳▼默、成都科龍化工、韶遠化学科技、J&K SCIENTIFIC LTD.等の会社から購入できるものである。
窒素雰囲気とは、反応フラスコが1個の約1L容積の窒素ガス風船に接続したことを意味する。
水素雰囲気とは、反応フラスコが1個の約1L容積の水素ガス風船に接続したことを意味する。
水素化反応は、通常、真空排気し水素ガスを充填する操作を3回繰り返してから行った。
実施例において、特に断らない限り、反応を窒素雰囲気下で行った。
実施例において、特に断らない限り、溶液とは、水溶液を意味する。
実施例において、特に断らない限り、反応の温度は、室温であり、室温として最適な反応温度は、20℃~30℃であった。
Et、エチル。
tBu、t-ブチル。
中間体1
(±)-t-ブチル-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)アセテート
(±)-tert-butyl 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate
第1工程:(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-ブロモエチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-6-オン(1B)
(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoethyl)bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one
反応フラスコに、シクロペンタジエン(1A)(26.4g、0.4mol)及びシクロヘキサン(1200mL)を添加した後、窒素ガスの充填保護下で、トリエチルアミン(24.2g、0.24mol)を添加し、系を還流までに加熱し、塩化4-ブロモブチリル(44.4g、0.24mol)のシクロヘキサン(50mL、25mL/h)溶液をゆっくりと滴下し、滴下終了後4時間還流反応させた。室温までに冷却させた後反応液を吸引濾過し、シクロヘキサン(100mLx3)で洗浄し、濾液を合併し、飽和塩化アンモニウム(500mL×3)、水(500mL×3)で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=80:1)により分離精製して、薄黄色オイル状の(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-ブロモエチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-6-オン(1B)(12g、収率:24%)が得られた。
(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]hept[2]ene-6,2'-[1,3]dioxolane]
反応フラスコに、(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-ブロモエチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-6-オン(1B)(37g、0.173mol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.6g、8.6mmol)、エチレングリコール(42.9g、0.692mol)及びトルエン(320mL)を順次に添加し、還流までに加熱し、5時間水切りさせた。冷却後反応液を氷水に入れ、pHが7程度になるまでに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチル(400mL×3)で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100:1)により分離精製して、黄色オイル状の(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-ブロモエチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプト[2]エン-6,2'-[1,3]ジオキソラン](1C)(27.4g、収率:61%)が得られた。
(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-2-ol
反応フラスコに、(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-ブロモエチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプト[2]エン-6,2'-[1,3]ジオキソラン](1C)(27.4g、0.11mol)及びテトラヒドロフラン(330mL)を添加し、氷水浴にてボラン-ジメチルスルフィド溶液(55mL、0.55mol)を滴下し、氷水浴にて2時間反応させた後、精製水(1.1mol)、水酸化ナトリウム水溶液(3mol/L、360mL)及び過酸化水素水(H2O21.1molを含み)溶液を順次に滴下し、添加終了後室温に昇温し3時間反応させた。酢酸エチル(500mL×3)で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(500mL×2)及び水(500mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮させて、薄黄色オイル状液体である(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-ブロモエチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6,2'-[1,3]ジオキソラン]-2-オール(1D)(30g)が得られ、次の工程に直接供した。
(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-2-one
反応フラスコに、(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-ブロモエチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6,2'-[1,3]ジオキソラン]-2-オール(1D)(30g、0.11mol)及びジクロロメタン(500mL)を添加し、氷浴にてデス・マーティン酸化剤(70g、0.17mol)を分割して添加し、室温で2時間反応させた。反応液にジクロロメタン(300mL)及びチオ硫酸ナトリウム水溶液(2mol/L、500mL)を添加し、30分攪拌し、分液を行い、水相をジクロロメタン(300mL×2)で抽出し、有機相を合併し、水酸化ナトリウム溶液(2mol/L、500mL×2)及び水(500mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=10:1)により分離精製して、薄黄色オイル状液体である(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-ブロモエチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6,2'-[1,3]ジオキソラン]-2-オン(1E)(15g、収率:50%)が得られた。
(±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-spiro[[1,3]dioxolane-2,2'-tricyclo[4.2.1.03,8]nonan]-7'-one
反応フラスコに、カリウムt-ブトキシド(0.58g、5.2mmol)及びトルエン(40mL)を添加し、窒素ガスの充填保護下で、-15℃に降温させ、(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-ブロモエチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6,2'-[1,3]ジオキソラン]-2-オン(1E)のトルエン溶液(1.1g、1mmol、5mL)を滴下し、-15℃で1時間反応させた後0℃に昇温して1時間攪拌した。氷浴にてpHが7程度になるまでに飽和塩化アンモニウム溶液を滴下し、酢酸エチル(80mL×3)で抽出、有機相を水(80mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=8:1)により分離精製して、薄黄色オイル状の(±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,2'-トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン]-7'-オン(1F)(0.4g、収率:51%)が得られた。
(±)-(1'R,3'S,6'R,8'R)-spiro[[1,3]dioxolane-2,2'-tricyclo[4.2.1.03,8]nonane]
反応フラスコに、(±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,2'-トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン]-7'-オン(1F)(9.5g、49mmol)、ジエチレングリコール(170mL)、水和ヒドラジン(18.4g、294mmol)及び水酸化カリウム(16.5g、294mmol)を添加し、180℃で3時間反応させ、70℃で減圧回転蒸発によって水を除去し、220℃に昇温し2時間攪拌し、室温に冷却し、反応液に水(200mL)を入れ、メチルt-ブチルエーテル(300mL×3)で抽出し、有機相を塩酸(1mol/L、500mL×2)及び水(500mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=60:1)により分離精製して、無色オイル状の(±)-(1'R,3'S,6'R,8'R)-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,2'-トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン](1G)(5.6g)が得られ、精製せずに次の工程に直接供した。
(±)-(1R,3S,6R,8R)-tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-one
反応フラスコに、(±)-(1'R,3'S,6'R,8'R)-スピロ[[1,3]ジオキソラン-2,2'-トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン](1G)(5.6g、31mmol)、溶剤であるテトラヒドロフラン(60mL)及び水(20mL)を添加し、氷浴にてトリフルオロ醋酸(7g、62mmol)を滴下し、45℃で3時間反応させ、氷水浴にてpHが7程度になるまでに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を水(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100:1)により分離精製して、白色固体である(±)-(1R,3S,6R,8R)-トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-オン(1H)(3.5g、収率:83%)が得られた。
(±)-tert-butyl2-((1R,3S,6R,8R)-tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-ylidene)acetate
反応フラスコに、水素化ナトリウム(60%、0.8g、33.4mmol)及びテトラヒドロフラン(80mL)を添加し、0℃に降温し、ジエチルホスホリル酢酸t-ブチル(7.5g、33.4mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた溶液を滴下し、0℃で20分反応させた後(±)-(1R,3S,6R,8R)-トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-オン(1H)(3.5g、25.7mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下し、室温で2時間反応させた。反応液に水(100mL)および酢酸エチル(100mL)を添加し、攪拌し分液を行い、水相を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、薄黄色オイル状粗体である(±)-t-ブチル-2-((1R,3S,6R,8R)-トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イリデン)アセテート(1I)(5.1g)が得られ、次の工程に直接供した。
(±)-tert-butyl2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate
上記によって得られた粗体(±)-t-ブチル-2-((1R,3S,6R,8R)-トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イリデン)アセテート(1I)(5g、24.3mmol)、ニトロメタン(90mL)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(6.6g、43.7mmol)を反応フラスコに順次に添加し、70℃に昇温して6時間反応させた。反応液に酢酸エチル(100mL)及び1mol/Lの塩酸溶液(100mL)を添加し、攪拌し分液を行い、水相を酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100:1)により分離精製して、無色オイル状液体である(±)-t-ブチル-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)アセテート(中間体1)(5g、収率:70%)が得られた。
中間体2:t-ブチル-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)アセテート
tert-butyl2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate
中間体3:t-ブチル-2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)アセテート
tert-butyl2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate
(±)-t-ブチル-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)アセテート(中間体1)(2g)を取って分離に用いられ、調製条件としては、装置:Thar 350 preparative SFC(SFC-9)、カラム:ChiralPak AD(300×50mm I.D., 10μm);移動相:A:CO2 B:メタノール;勾配:B 25%;流速:200mL/min;カラム温度:38℃、であるようにした。
エチル-2-((1R,2R,3S,6S,8R)-7,7-ジフルオロ-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)アセテート(+/-)(中間体4)
Ethyl2-((1R,2R,3S,6S,8R)-7,7-difluoro-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate(+/-)
第1工程:(1R,3S,6S,8R)-7,7-ジフルオロスピロ[トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2,2'-[1,3]ジオキソラン](+/-)(4b)
(1R,3S,6S,8R)-7,7-difluorospiro[tricyclo[4.2.1.03,8]nonane-2,2'-[1,3]dioxolane](+/-)
化合物1F(10g、0.051mol)をジクロロメタン(120mL)に溶解させ、氷浴にて0℃に降温し、ジクロロメタン(15mL)で希釈されたジエチルアミノ三フッ化硫黄(41.495g、0.257mol)溶液を滴下した。氷浴を取り外し、還流までに次第に昇温し、5h保温反応させ、室温に冷却し、反応液を0℃の飽和炭酸水素ナトリウム溶液に入れ、ジクロロメタン(80mL×3)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=50:1)により分離精製して、茶色オイル状の4b(7.795g、収率70%)が得られた。
(1R,3S,6S,8R)-7,7-difluorotricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-one(+/-)
化合物4b(7.79g、0.036mol)をテトラヒドロフラン(32mL)と水(11mL)との混合溶液に溶解させ、トリフルオロ酢酸(32mL)を滴下し、70℃に昇温し6時間反応させ、室温に冷却し、さらに0℃まで降温し、(2mol/L)の水酸化ナトリウム溶液を滴下し、中性になるまでにpHを調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、薄黄色固体である4c(4.82g、収率70%)が得られた。
Ethyl2-((1R,3S,6S,8R)-7,7-difluorotricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-ylidene)acetate(+/-)
乾燥されたテトラヒドロフラン(50mL)に水素化ナトリウム(1.34g、0.034mol)を添加し、攪拌したとともに氷浴にて-5℃に降温し、ホスホリル酢酸トリエチル(7.53g、0.034mol)を滴下し、15分保温反応させ、その後、4c(4.82g、0.028mol)をゆっくり滴下し、氷浴を取り外し、室温で2h反応させ、反応液を0℃に降温し、飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくり滴下してpHが7程度になるまでに調整し、水20mLを添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層をで乾燥し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=20:1)によって、薄黄色オイル状の4d(4.75g、収率70%)が得られた。
Ethyl2-((1R,2R,3S,6S,8R)-7,7-difluoro-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate(+/-)
室温条件下で4d(4.75g、0.02mol)を三口フラスコに入れ、ニトロメタン(7mL)及び1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)(5.97g、0.039mol)を添加し、添加終了後85℃に昇温し4時間反応させ、室温に冷却し、反応系を氷水に入れ、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層をで乾燥し、減圧濃縮して粗体が得られ、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=200:1~30:1)によって、黄色オイル状物(中間体4、4.04g、収率68%)が得られた。
エチル-2-((1R、3S、6S、8R)-7-メチレン-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)アセテート(中間体5)
Ethyl2-((1R,3S,6S,8R)-7-methylene-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate
第1工程:(+/-)(1R、3S、6S、8R)-7-メチレンスピロ[トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2,2'-[1,3]ジオキソラン](化合物5b)
(+/-)(1R,3S,6S,8R)-7-methylenespiro[tricyclo[4.2.1.03,8]nonane-2,2'-[1,3]dioxolane]
反応フラスコに、メチル(トリフェニル)フォスフォニウムブロミド(55.2g、154mmoL)を添加し、乾燥されたテトラヒドロフラン300mlを添加し、窒素ガスで保護下で、0℃に冷却し、カリウムt-ブトキシド(17.3g、154mmol)を分割して添加し、添加終了後5分保温させ、室温に昇温し30分反応させ、0℃に降温し、化合物1Fの100mlテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温に昇温し1h反応させた。0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下し中性に調整し、飽和塩化ナトリウム水溶液100mlを添加し、酢酸エチル(200ml*3)で抽出し、有機層を合併し、乾燥、濾過し、濃縮した。薄黄色液体である5b(9.6g、収率97%)が得られた。
(+/-)(1R,3S,6S,8R)-7-methylenetricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-one
化合物5b(9.6g、0.050mol、65mLのテトラヒドロフラン及び22mLの純水に溶解されたもの)の溶液にトリフルオロ酢酸(TFA)(13mL)を添加し、混合物を50℃で6時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、その後、水酸化ナトリウム(2moL/L)を添加してpHが7-8になるまでに調整した。水層を酢酸エチル(2×150ml)で抽出した。有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して、5cが得られ、黄色オイル状物であった(8.0g、100%)。
(+/-)Ethyl(E)-2-((1R,3S,6S,8R)-7-methylenetricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-ylidene)acetate
0℃で水素化ナトリウム(2.8g、0.070mol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液にエチル-2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(16.0g、0.070mol)を添加し、混合物を15分攪拌し、その後、5c(8.0g、0.054mol)を添加した。その後、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、その後、飽和塩化アンモニウムを添加してpHが7.0になるまでに調整し、水(100mL)を添加し、水層を酢酸エチル(3×100ml)で抽出した。有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。粗体生成物はカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=20:1)によって精製し、5dが得られ、黄色オイル状物であった(8.9g、76%)。
(+/-)ethyl2-((1R,3S,6S,8R)-7-methylene-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate
25℃で5d(8.6g、0.039mol)のニトロメタン(80mL)溶液に1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン(DBU)(12g、0.079mol)を添加し、混合物を85℃で4時間攪拌した。反応混合物を氷水(200mL)に入れ、ジクロロメタン(3×200ml)で抽出した。有機相を合併し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗体生成物は、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=200:1-30:1)によって精製し、中間体5が得られ、黄色オイル状物であった(10.0g、90.9%)。
(±)-t-ブチル-2-((1R,2S,3S,6R,8R)-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)アセテート(中間体6)
第1工程:(±)-(1R,3S,6R,8R)-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-オール6a
反応フラスコに、(±)-(1R,3S,6R,8R)-トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-オン(1H)(72.3g、0.53mol)、ニトロメタン(1.0L)、DBU(80.8g、0.53mol)を添加し、室温で18h反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液(5L)を添加し、ジクロロメタン(2L×3)で抽出し、有機層を合併し、乾燥、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100:1-10:1)により分離精製して、黄色オイル状の6a(10.5g,収率10.1%)が得られた。
第2工程:(±)-(1R,3S,6R,8R)-2-(ニトロメチレン)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン6b
反応フラスコに、6a(0.50g、2.54mmol)、無水酢酸(10mL)、p-トルエンスルホン酸(0.44g、2.54mmol)を添加し、室温で2h反応させた。0℃に冷却し、50mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、1時間攪拌し、ジクロロメタン(35ml×3)で抽出し、有機層を合併し、乾燥、濾過し、濃縮した。得られた無色液体0.15gを次の工程に直接供し、メタノール(8mL)に溶解させ、0℃に冷却し、ナトリウムメトキシド(0.03g、0.61mmol)を添加し、室温で2時間反応させた。20mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、ジクロロメタン(40ml×3)で抽出し、有機層を合併し、乾燥、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100:1)により分離精製し、黄色オイル状物6b(0.08g,収率74.1%)が得られた。
反応フラスコに、1Mのビス(トリシリル)アミノリチウム(290mL、0.29mol)を添加し、窒素ガスの保護下で、-60℃に冷却し、酢酸t-ブチル(33.62g、0.29mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)溶液を添加し、20分攪拌した後、6b(28.82g,0.16mol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液を滴下し、-60℃で2時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液(400mL)を添加し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、有機層を合併し、乾燥、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100:1)により分離精製し、無色液体中間体6(39.4g,収率84.8%)が得られた。それがキラル分離に用いられ、分離後二つの光学異性体である中間体6-1(保持時間:2.5分、9.33g)、中間体6-2(保持時間:3.2分、8.68g)が得られた。
(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)酢酸(化合物1)
(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetic acid
第1工程:(±)-t-ブチル-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)アセテート(1J)
(±)-tert-butyl2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate
反応フラスコに、(±)-t-ブチル-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(ニトロメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)アセテート(中間体1)(5g、18.7mmol)、エタノール(40mL)、水(20mL)、還元鉄粉(6.05g、108mmol)及び塩化アンモニウム(5.62g、108mmol)を順次に添加し、6時間還流反応させた。反応液を冷却した後吸引濾過し、酢酸エチル(50L×3)で洗浄し、濾液を収集し、減圧濃縮し、水相を酢酸エチル(10L×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=40:1-10:1)により分離精製して、白色固体である(±)-t-ブチル-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)アセテート(1J)(4.1g、収率:93%)が得られた。
(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetic acid
反応フラスコに、(±)-t-ブチル-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)アセテート(1J)(4g、15mmol)及びジクロロメタン(30mL)を添加し、氷浴にてトリフルオロ醋酸(20mL)を滴下し、添加終了後室温で4時間反応させ、減圧濃縮し乾燥し、得られた粗体生成物を水(100mL)に溶解させ、アンモニア水溶液を添加して溶液pHが7-8になるまでに調整し、減圧吸引濾過し、水(50mL×3)及びジクロロメタン(50mL×3)で洗浄し、乾燥し、白色固体である(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)酢酸(化合物1)(2.7g、収率:87%)が得られた。
(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)酢酸 ベンゼンスルホン酸塩(1:1)(化合物2)
(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetic acid benzenesulfonic acid(1:1)
第1工程:(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)酢酸 ベンゼンスルホン酸塩(1:1)(化合物2)
2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetic acid benzenesulfonic acid(1:1)
反応フラスコに、(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)酢酸(化合物1)(1g、4.7mmol)及びメタノール(50mL)を添加し、フェニルスルホン酸のメタノール溶液(1.13g、7.2mmol)を添加し、添加終了後室温で1時間攪拌し、反応液を濃縮させ、酢酸エチル(50mL)で叩解し、減圧吸引濾過し、酢酸エチル(30mL×3)で洗浄し、乾燥し、白色固体である(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)酢酸 ベンゼンスルホン酸塩(1:1)(化合物2)(1.4g、収率:80%)が得られた。
2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)酢酸(化合物3)
2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetic acid
第1工程:反応フラスコに、中間体2(0.62g、2.1mmol)、エタノール(6mL)、水(3mL)、還元鉄粉(0.7g、13mmol)及び塩化アンモニウム(0.67g、13mmol)を順次に添加し、6時間還流反応させた。反応液を冷却した後吸引濾過し、酢酸エチル(20ml×3)で洗浄し、減圧濃縮し、水相を酢酸エチル(20ml×3)で抽出し、有機相を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=40:1-10:1)により分離精製して、白色固体3B(0.45g、収率:85%)が得られた。
第1工程:反応フラスコに、化合物3(0.27g、1.29mmol)及びメタノール(10mL)を添加し、フェニルスルホン酸のメタノール溶液(0.3g、1.94mmol)を滴下し、添加終了後室温で1時間攪拌した。減圧濃縮し、酢酸エチル(30mL)で叩解し、減圧吸引濾過し、酢酸エチル(10mL×3)で洗浄し、乾燥し、白色固体化合物4(化合物3のベンゼンスルホン酸塩(1:1))(0.43g、収率:90%)が得られた。
2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(アミノメチル)トリシクロ[4.2.1.03,8]ノナン-2-イル)酢酸(化合物5)
2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetic acid
第1工程:反応フラスコに、中間体3(0.61g、2.1mmol)、エタノール(6mL)及び水(3mL)を添加し、還元鉄粉(0.69g、12mmol)及び塩化アンモニウム(0.66g、12mmol)を順次に添加し、6時間還流反応させた。反応液を冷却した後吸引濾過し、酢酸エチル(20mL×3)で洗浄し、減圧濃縮し、水相を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=40:1-10:1)により分離精製して、白色固体5B(0.4g、収率:73%)が得られた。
第1工程:反応フラスコに、化合物5(0.2g、0.96mmol)を添加し、メタノール(10mL)を添加し、フェニルスルホン酸のメタノール溶液(0.23g、1.4mmol)を滴下し、添加終了後室温で1時間攪拌し、濃縮し、酢酸エチル(30mL)で叩解し、減圧吸引濾過し、酢酸エチルで(10mLx3)洗浄し、乾燥し、白色固体化合物6(化合物5のベンゼンスルホン酸塩(1:1))(0.33g、収率:90%)が得られた。
2-(4-(アミノメチル)トリシクロ[3.2.1.03,6]オクタン-4-イル)酢酸(化合物7)
2-(4-(aminomethyl)tricyclo[3.2.1.03,6]octan-4-yl)acetic acid
第1工程:(±)-(1R,3R,5R)-3-(ブロモメチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6,2'-[1,3]ジオキソラン](7B)
(±)-(1R,3R,5R)-3-(bromomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolane]
反応フラスコに、(±)-(1R,3R,5R)-スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6,2'-[1,3]ジオキソラン]-3-イルメタノール(7A)(WO2017107907を参照して調製してなるもの)(6.0g、32.6mmol)、四臭化炭素(32.4g、97.7mmol)及びテトラヒドロフラン(163mL)を添加し、0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(25.6g、97.7mmol)を添加し、0℃で30分攪拌した後室温に昇温し4時間反応させた。飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機層を合併し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100:1)により分離精製して、無色液体である(±)-(1R,3R,5R)-3-(ブロモメチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6,2'-[1,3]ジオキソラン](7B)(6.80g、収率:84.5%)が得られた。
(±)-(1R,3R,5R)-3-(bromomethyl)bicyclo[3.2.0]heptan-6-one
反応フラスコに、(±)-(1R,3R,5R)-3-(ブロモメチル)スピロ[ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6,2'-[1,3]ジオキソラン](7B)(11.3g、45.7mmol)、テトラヒドロフラン(90mL)及び水(30mL)を順次に添加し、0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(30mL)を滴下し、35℃に昇温し1.5時間反応させた。氷水浴にて冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れてpHが中性になるまでに調整し、酢酸エチル(25mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100:1-50:1-10:1)により分離精製して、無色オイル状液体である(±)-(1R,3R,5R)-3-(ブロモメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-オン(7C)(8.10g、収率:87.2%)が得られた。
Tricyclo[3.2.1.03,6]octan-4-one
反応フラスコに、カリウムt-ブトキシド(6.71g、59.8mmol)及びトルエン(400mL)を添加し、系を-15℃に冷却し、(±)-(1R,3R,5R)-3-(ブロモメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-6-オン(7C)(8.10g、39.9mmol)のトルエン(20mL)溶液を滴下し、滴下終了後0℃で2時間反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液(250mL)を添加し、分液を行い、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100:1、50:1)により分離精製して、無色液体であるトリシクロ[3.2.1.03,6]オクタン-4-オン(7D)(1.40g、収率:28.7%)が得られた。
Ethyl 2-(tricyclo[3.2.1.03,6]octan-4-ylidene)acetate
反応フラスコに、水素化ナトリウム(0.27g、9.82mmol)、テトラヒドロフラン(50mL)を添加し、0℃に冷却し、トリエチルホスホノアセテート(2.02g、9.00mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解させた溶液を滴下し、0℃で30分攪拌し、トリシクロ[3.2.1.03,6]オクタン-4-オン(7D)(1.00g、8.19mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させた溶液を滴下し、室温に昇温し1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=100:1)により分離精製して、無色オイル状液体であるエチル-2-(トリシクロ[3.2.1.03,6]オクタン-4-イリデン)アセテート(7E)(1.40g、収率:89.0%)が得られた。
ethyl 2-(4-(nitromethyl)tricyclo[3.2.1.03,6]octan-4-yl)acetate
反応フラスコに、エチル-2-(トリシクロ[3.2.1.03,6]オクタン-4-イリデン)アセテート(7E)(1.40g、7.28mmol)、ニトロメタン(50mL)及び1,5-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-5-エン(5.54g、36.4mmol)を添加し、80℃で7時間反応させた。室温に冷却し、水(30mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(v/v)=400:1)により分離精製して、無色オイル状液体であるエチル-2-(4-(ニトロメチル)トリシクロ[3.2.1.03,6]オクタン-4-イル)アセテート(7F)(1.44g、収率:78.1%)が得られた。
2-(4-(nitromethyl)tricyclo[3.2.1.03,6]octan-4-yl)acetic acid
反応フラスコに、エチル-2-(4-(ニトロメチル)トリシクロ[3.2.1.03,6]オクタン-4-イル)アセテート(7F)(1.44g、5.68mmol)、メタノール(8mL)、水酸化ナトリウム(0.34g、8.53mmol)の水溶液(3mL)を添加し、60℃に加熱し5時間反応させた。氷浴にてpHが2になるまでに1mol/Lの塩酸を滴下し、酢酸エチル(60mL×3)で抽出し、有機相を合併し、水(60mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=100:1)により分離精製して、白色固体である2-(4-(ニトロメチル)トリシクロ[3.2.1.03,6]オクタン-4-イル)酢酸(7G)(1.20g、収率:93.7%)が得られた。
2-(4-(aminomethyl)tricyclo[3.2.1.03,6]octan-4-yl)acetic acid
反応フラスコに、2-(4-(ニトロメチル)トリシクロ[3.2.1.03,6]オクタン-4-イル)酢酸(7G)(1.20g、5.33mmol)、25mLのメタノール、二酸化白金(0.20g、0.88mmol)を添加し、水素でガス交換を3回行い、35℃に加熱し、5時間反応させた。濾過し、50℃のメタノール(250mL)でケーキを洗浄し、濃縮し、ジクロロメタン(60mL)を添加し、トリエチルアミンを添加しpHが8になるまでに調整し、叩解し、濾過して固体が得られ、ジクロロメタン(50mL)でケーキをリンスして、白色固体である2-(4-(アミノメチル)トリシクロ[3.2.1.03,6]オクタン-4-イル)酢酸(化合物7)(0.43g、収率:41%)が得られた。
2-(4-(アミノメチル)トリシクロ[3.2.1.03,6]オクタン-4-イル)酢酸 ベンゼンスルホン酸塩(1:1)(化合物8)
2-(4-(aminomethyl)tricyclo[3.2.1.03,6]octan-4-yl)acetic acid
benzeneesulfonic acid(1:1)
反応フラスコに、2-(4-(アミノメチル)トリシクロ[3.2.1.03,6]オクタン-4-イル)酢酸(化合物7)(0.39g、2.0mmol)及びメタノール(8mL)を添加し、フェニルスルホン酸(0.47g、3.0mmol)のメタノール(1mL)溶液を滴下し、室温で0.5時間反応させた。系を濃縮した後酢酸エチル(10mL)を添加し叩解し、濾過し、白色固体である2-(4-(アミノメチル)トリシクロ[3.2.1.03,6]オクタン-4-イル)酢酸 ベンゼンスルホン酸塩(1:1)(化合物8)(0.61g、収率:86%)が得られた。
第1工程:室温条件下で、中間体4-2(2g、6.6mmol)をエタノール(15mL)に添加し、塩化アンモニウム(1.76g、33mmol)、鉄粉(1.84g、33mmol)、水(7.5mL)を順次に添加し、添加終了後、90℃に昇温し、6時間反応させ、室温に冷却し、濾過し、減圧回転で乾燥し、100mLの水を添加し、ジクロロメタン200mLで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶剤を減圧回転で乾燥して、白色固体9B(1.45g、収率97%)が得られた。
第1工程:室温条件下で、中間体4-1(2g,6.6mmol)をエタノール(15mL)に添加し、塩化アンモニウム(1.76g,33mmol)、鉄粉(1.84g,33mmol)、水(7.5mL)を順次に添加し、添加終了後、90℃に昇温し、6時間反応させ、室温に冷却し、濾過し、減圧回転で乾燥し、100mLの水を添加し、ジクロロメタン200mLで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶剤を減圧回転で乾燥して、白色固体10B(1.45g,収率97%)が得られた。
第1工程:25℃で、中間体5-1(3.6g、0.013mol)のエタノール(20mL)溶液に塩化アンモニウム(3.4g、0.064mol)、鉄(3.6g、0.064mol)及び水(10mL)を添加し、90℃で6時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、その後、水(100mL)に入れ、ジクロロメタン(3×200ml)で抽出した。有機相を合併し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物(白色固体11B(2.6g、99%))が得られた。粗体生成物を精製せずに次の工程に供した。
第1工程:25℃で、中間体5-2(3.6g、0.013mol)のエタノール(20mL)溶液に塩化アンモニウム(3.4g、0.064mol)、鉄粉(3.6g、0.064mol)及び水(10mL)を添加し、混合物を90℃で6時間攪拌し、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、その後、水(100mL)に入れ、ジクロロメタン(3×200ml)で抽出した。有機相を合併し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物(白色固体12B(2.6g、99%))が得られた。粗体生成物を精製せずに次の工程に供した。
12B(1.3g、6.39mmol)のメタノール(10mL)溶液に水酸化ナトリウム(10mL、6moL/L)を添加し、混合物を10時間還流させた。反応混合物を濃縮した。その後、水(20mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(20mL*2)で洗浄した。水相を塩酸(6moL/L)でPHが7-8になるまでに調整し、多量の白色固体が沈殿し、濾過した。ケーキを水(10mL*2)で洗浄し、その後、濃縮して、化合物12(白色固体(0.65g、45.9%))が得られた。
第1工程:反応フラスコに、中間体6-1(0.30g,1.0mmol)、エタノール(32mL)、水(16mL)、鉄粉(0.57g、10.0mmol)及び塩化アンモニウム(0.22g、4.1mmol)を添加し、6時間還流反応させた。室温に冷却した後、濾過し、濃縮してエタノールを除去し、50mlの飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、ジクロロメタン(50ml×3)で抽出し、有機層を合併し、乾燥、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=50:1,10:1)により分離精製して、白色固体13b(0.23g、収率85%)が得られた。
第1工程:反応フラスコに、中間体6-2(0.30g,1.0mmol)、エタノール(32mL)、水(16mL)、鉄粉(0.57g、10.0mmol)及び塩化アンモニウム(0.22g、4.1mmol)を添加し、6時間還流反応させた。室温に冷却した後、濾過し、濃縮してエタノールを除去し、50mlの飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、ジクロロメタン(50ml×3)で抽出し、有機層を合併し、乾燥、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(v/v)=50:1,10:1)により分離精製して、白色固体14b(0.18g、収率67%)が得られた。
化合物の、カルシウムイオンチャネルタンパク質Cavα2δに対する競合結合能に関する測定
ラットの大脳皮質組織を10倍の体積(w/v)の冷たい0.32Mショ糖/5mMTris-酢酸(pH7.4)に取って、ホモゲナイズした後、ショ糖密度勾配遠心法によってシナプス形質膜を調製し、Tris-酢酸(pH7.4)緩衝液に保存し、使用直前に10mM HEPES(pH 7.4)緩衝液に懸濁した。試験化合物は、1%DMSOに溶解させ、勾配濃度(1nM-1000nM)に希釈し、20nM[3H]のガバペンチンとともにシナプス形質膜懸濁液(約0.05-0.1mgの合計のタンパク質)に加え、25℃で30分インキュベートした。反応終了後、反応系をWhatman GFB濾過膜に真空濾過し、濾過膜を5mLの100mM冷たい塩化ナトリウム溶液で3回清浄し、液体フラッシュ基数で濾過膜の放射性を測定した。非特異的な結合を100Mガバペンチンで封止させた。化合物の、放射性標識であるガバペンチンとシナプス形質膜との結合に対する阻害率を算出し、さらに化合物のIC50を算出した。実験結果を下記の表1に示す。
動物手術の環境下で、6-7週齢のSD雄型ラット(ヴィタルリワから購入)を5%イソフルランで麻酔させた。麻醉された動物を伏臥位にて放置させ、5番目の腰椎に切り目を入れ、皮膚を開けて左側椎そばにある筋肉を露出させ、層ごとに引裂きしてL5及びL6脊髄神経を露出させた。4-0手術糸でL5及びL6背根神経節先端を結紮した。層ごとに筋肉及び皮膚を縫合し、動物を一周ほど回復させた。
180-240gの雄型SDラット(ヴィタルリワ実験動物株式会社から購入)を用い、一晩絶食し、給水のみとした。3匹のラットに10mg/kg経口胃内投与し、3匹のラットに5mg/kg静脈注射した。経口投与群について、化合物を0.5%メチルセルロース(MC)溶液で1.0mg/mLの懸濁液に調製し、投与前及び投与後30分及び1、2、4、6、8、12と24時間にそれぞれ200μL採血した。静脉投与群について、化合物を生理塩水で1.0mg/mLの溶液に調製し、投与前及び投与後5、15と30分及び1、2、4、8、12と24時間に採血し、収集されたサンプルをいずれもヘパリンで抗凝固した。血液サンプルを5500Rpmで10分間遠心分離し、血漿を収集し、-20℃で保存した。各々時刻でのラットの血漿を10μL取って、内部標準物質を含むアセトニトリル溶液500μLを添加して混合した後、スクロールで10分間混合し、3700Rpmで18分遠心分離し、上澄液50μLを取って水100μLと混合し、スクロールで10分間混合し、混合液5μLを取ってLC-MS/MS分析を行い、原形薬物の血中薬物濃度を測定した。主な薬物動態学パラメータをWinNonlin6.3ソフトウェアー非房室モデルで分析した。試験結果を表2に示す。
Claims (9)
- 一般式(I)で表される化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩。
R1とR4とは結合して-(CR9R9’) n -を形成し;
R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9又はR9’は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、アミド基、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、又はC1-6スルファニル基から選ばれ、前記のアルキル基、アルコキシ基、又はスルファニル基は、任意的に更にF、Cl、Br、I、ヒドロキシ基、アミノ基、又はカルボキシル基から選ばれる置換基0~6個で置換され;
nは、1、2又は3から選ばれ;
選択肢として、R3とR3’、R5とR5’、若しくはR9とR9’のいずれか一組は、それが結合している炭素原子とともに
を形成し、前記の
は、任意的に更にF、Cl、Br、I、又はC1-6アルキル基から選ばれる置換基0~2個で置換され、前記のアルキル基は、任意的に更にF、Cl、Br、又はIから選ばれる置換基0~6個で置換され;
R7は、H、又はC1-6アルキル基から選ばれ;
R8は、H、又はC1-6アルキル基から選ばれる。] - 前記の塩は、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩又はメタンスルホン酸塩から選ばれる、請求項1乃至5のいずれかに記載の化合物、或いはその立体異性体、溶媒和物又は薬学的に許容される塩。
- 請求項1乃至6のいずれかに記載の化合物或いはその立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩、及び一種又は複数種の薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項7に記載の医薬組成物、又は請求項1乃至6のいずれかに記載の化合物或いはその立体異性体、溶媒和物、又は薬学的に許容される塩の、カルシウムチャネルタンパク質Cavα2δの作用に関係づけられた痛みを治療及び/又は予防するための薬物の製造における用途。
- 前記の痛みは、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、偏頭痛、骨関節炎又は関節リウマチに関連する痛み、背下痛み、座骨神経痛、歯痛、火傷による痛み、糖尿病性神経疾患による痛み、化学療法誘導からの神経疾患による痛み、HIVに関連する痛み、AIDSに関連する痛み、ガンに関連する神経痛又は非神経痛、急性又は慢性の緊張性頭痛、手術後痛み又は線維筋痛である、請求項8に記載の痛みを治療及び/又は予防するための薬物の製造における用途。
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