TWI662015B - 稠合三環γ－胺基酸衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

稠合三環γ－胺基酸衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

Info

Publication number
TWI662015B
TWI662015B TW106131443A TW106131443A TWI662015B TW I662015 B TWI662015 B TW I662015B TW 106131443 A TW106131443 A TW 106131443A TW 106131443 A TW106131443 A TW 106131443A TW I662015 B TWI662015 B TW I662015B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
compound
pain
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
TW106131443A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201811733A (zh
Inventor
李瑤
石宗軍
徐波
Original Assignee
大陸商四川海思科製藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商四川海思科製藥有限公司 filed Critical 大陸商四川海思科製藥有限公司
Publication of TW201811733A publication Critical patent/TW201811733A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI662015B publication Critical patent/TWI662015B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本發明關於一種稠合三環γ-胺基酸衍生物及其在醫藥上的應用，具體而言關於如通式(I)所示的稠合環γ-胺基酸衍生物，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、藥學上可接受的鹽或共晶，包含其的藥物組合物以及本發明化合物或組合物在鎮痛領域的用途，其中，通式(I)中各取代基的定義與說明書的定義相同。

Description

稠合三環 γ -胺基酸衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明關於一種通式(I)所示的稠合三環γ-胺基酸衍生物，或者其立體異構物、溶劑化物、前藥、代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶，其藥物組合物以及在鎮痛領域的用途。
電壓門控性鈣離子通道由α1亞單位和輔助蛋白α2δ、β、γ亞基共同構成。α2δ蛋白可以調節鈣離子通道的密度及鈣離子通道電壓依賴性動力學(Felix et al(1997)J.Neuroscience 17：6884-6891；Klugbauer et al(1999)J.Neuroscience 19：684-691；Hobom et al(2000)Eur.J.Neuroscience 12：1217-1226；and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol.62：485-496)。已經證實，對電壓依賴性鈣離子通道亞基α2δ表現出高親合力結合的化合物可有效治療疼痛，例如普瑞巴林(Pregabalin)和加巴噴丁(Gabapentin)。在哺乳動物中，α2δ蛋白有4個亞型，每個亞型均由不同的基因編碼。α2δ亞型1和亞型2與普瑞巴林表現出高親和力，而α2δ亞型3和亞型4無顯著的藥物結合力。
然而，對於加巴噴丁，其較大程度改善糖尿病周圍神經病變患者病痛的比例約為60%(Acta Neurol.Scand.101：359-371,2000)，對於普瑞巴林，雖然其耐受性優於加巴噴丁，但其安全性更低，且有濫用或者使患者產生依賴 的可能(Am J Health Syst Pharm.2007；64(14)：1475-1482)。鑒於加巴噴丁和普瑞巴林的局限性，需要開發新的具有更好藥效的化合物。
本發明的目的是提供一種結構新穎、藥效好的稠合三環γ-胺基酸衍生物，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、共晶或者前藥，其藥物組合物以及其在鎮痛領域的用途。
本發明關於一種通式(I)所示的化合物，或者其所有的立體異構物、溶劑化物、前藥代謝產物、藥學上可接受的鹽或共晶：
其中：R1與R4相結合形成-(CR9R9’)n-或者-CR9=CR9’-；R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9或R9’各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、羧基、羧酸酯基、醯胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至6員碳環基或者3至6員雜環基，所述的烷基、烷氧基、硫烷基、烯基、炔基、碳環基或者雜環基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、羧基、C1-6烷基、3至6員碳環基或者3至6員雜環基所取代，所述的雜環基含有1至2個選自N、O或者S的雜原子；n選自1、2或者3；選擇性的，R3與R3’、R5與R5’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子 一起形成，所述的任選進一步被0至2個選自F、Cl、Br、I、C1-6烷基、3至6員碳環基或者3至6員雜環基所取代，所述的烷基、3至6員碳環基或者3至6員雜環基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、羧基、C1-6烷基、3至6員碳環基或者3至6員雜環基所取代；選擇性的，R3與R3’、R5與R5’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子一起形成3至6員碳環基，所述的碳環基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C1-6硫烷基所取代；R7選自H、C1-6烷基或者氨基保護基；R8選自H、C1-6烷基或者羧基保護基。
其中可以理解的是，本發明所述的R3與R3’、R5與R5’或者R9與R9’任 意一組與其連接的碳原子一起形成，是指所述的R3和R3’、以及與 其連接的碳原子一起形成，R5和R5’、以及與其連接的碳原子一起 形成或者R9和R9’、以及與其連接的碳原子一起形成。
本發明之一方案，包括通式(I)所示的化合物，或者其所有的立體異構物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥：其中：R1與R4相結合形成-(CR9R9’)n-或者-CR9=CR9’-；R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9或R9’各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、羧基、羧酸酯基、醯胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至6員碳環基或者3至6員雜環基，較佳地，R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9或R9’各 自獨立地選自H、F、Cl、羥基、氨基、羧基、羧酸酯基、醯胺基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4硫烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或者3至6員碳環基，更佳地，R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9或R9’各自獨立地選自H、F、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，所述的烷基、烷氧基、硫烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基或者環己基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基或者3至6員碳環基所取代，所述的雜環基含有1至2個選自N、O或者S的雜原子；n選自1、2或者3，較佳為1或者2；選擇性的，R3與R3’、R5與R5’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子 一起形成，所述的任選進一步被0至2個選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、被1至3個鹵素取代的C1-6烷基或者3至6員碳環基所取代，所述的鹵素選自F、Cl或者Br，較佳進一步被0至2個選自F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CHFCH3、CHFCH2F、CH2CF3、CH2CH2CH2F、環丙基、環丁基、環戊基或者環己基所取代；選擇性的，R3與R3’、R5與R5’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子一起形成3至6員碳環基，所述的碳環基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C1-6硫烷基所取 代，較佳進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基所取代；R7選自H、C1-6烷基或者氨基保護基，較佳為H、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保護基，所述的氨基保護基較佳為C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基醯基、C6-10芳基醯基、C3-15環烷基氧基羰基、C6-10芳基亞甲基、C3-10雜芳基亞甲基、苄基、三苯甲基或鄰苯二甲醯基，所述的烷氧基羰基、烷基醯基、芳基醯基、環烷基氧基羰基、芳基亞甲基或雜芳基亞甲基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至15員碳環基所取代，更佳為甲醯基、乙醯基、苯基醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、苄基羰基、苄基、三苯甲基或鄰苯二甲醯基；R8選自H、C1-6烷基或者羧基保護基，較佳為H、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保護基，所述的羧基保護基較佳為C1-6烷基、苄基、C1-6烷基-(=O)O-C1-6烷基-、C1-6烷基-O(=O)-C1-6烷基-、(C1-6烷基)3矽基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基或3-2-苯並[C]呋喃酮亞基，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、新丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、苄基、對硝基苄基、鄰硝基苄基、對甲氧基苄基、對第三丁基苄基、乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、丁醯氧基甲基、異丁醯氧基甲基、戊氧基甲基、新戊醯氧基甲基、乙醯氧基乙基、乙醯氧基丙基、乙醯氧基丁基、丙醯氧基乙基、丙醯氧基丙基、丁醯氧基乙基、異丁醯氧基乙基、新戊醯氧基乙基、己醯氧基乙基、異丁醯氧基甲基、乙基丁醯氧基甲基、二甲基丁醯氧基甲基、戊醯氧基乙 基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、第三丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、第三丁基二甲基甲矽烷基、三甲基甲矽烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基和3-2-苯並[C]呋喃酮亞基。
本發明之一方案，包括通式(Ia)或者(Ib)所示的化合物，或者其所有的立體異構物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥：
其中：X代表CR3R3’；R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9或R9’各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至6員碳環基或者3至6員雜環基，較佳地，R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9或R9’各自獨立地選自H、F、Cl、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4硫烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或者3至6員碳環基，更佳地，R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9或R9’各自獨立地選自H、F、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，所述的烷基、烷氧基、硫烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、 乙炔基、丙炔基、炔丙基、環丙基、環丁基、環戊基或者環己基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基或者3至6員碳環基所取代，所述的雜環基含有1至2個選自N、O或者S的雜原子；選擇性的，R3與R3’、R5與R5’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子 一起形成，所述的任選進一步被0至2個選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、被1至3個鹵素取代的C1-6烷基或者3至6員碳環基或者3至6員雜環基所取代，所述的鹵素選自F、Cl或者Br，較佳進一步被0至2個選自F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CHFCH3、CHFCH2F、CH2CF3、CH2CH2CH2F、環丙基、環丁基、環戊基或者環己基所取代；選擇性的，R3與R3’、R5與R5’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子一起形成3至6員碳環基，所述的碳環基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C1-6硫烷基所取代，較佳進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基所取代；R7選自H、C1-6烷基或者氨基保護基，較佳為H、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保護基，所述的氨基保護基較佳為C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基醯基、C6-10芳基醯基、C3-15環烷基氧基羰基、C6-10芳基亞甲基、C3-10雜芳基亞甲基、苄基、三苯甲基或鄰苯二甲醯基，所述的烷氧基羰基、烷基醯基、芳基醯基、環烷基氧基羰基、芳基亞甲基或雜芳基亞甲基任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至15員碳環基所取代，更佳為甲醯基、乙醯基、苯基醯基、甲氧基羰基、 乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、苄基羰基、苄基、三苯甲基或鄰苯二甲醯基；R8選自H、C1-6烷基或者羧基保護基，較佳為H、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保護基，所述的羧基保護基較佳為C1-6烷基、苄基、C1-6烷基-(=O)O-C1-6烷基-、C1-6烷基-O(=O)-C1-6烷基-、(C1-6烷基)3矽基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基或3-2-苯並[C]呋喃酮亞基，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、新丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、苄基、對硝基苄基、鄰硝基苄基、對甲氧基苄基、對第三丁基苄基、乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、丁醯氧基甲基、異丁醯氧基甲基、戊氧基甲基、新戊醯氧基甲基、乙醯氧基乙基、乙醯氧基丙基、乙醯氧基丁基、丙醯氧基乙基、丙醯氧基丙基、丁醯氧基乙基、異丁醯氧基乙基、新戊醯氧基乙基、己醯氧基乙基、異丁醯氧基甲基、乙基丁醯氧基甲基、二甲基丁醯氧基甲基、戊醯氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、第三丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、第三丁基二甲基甲矽烷基、三甲基甲矽烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基和3-2-苯並[C]呋喃酮亞基。
本發明之一方案，一種通式(Ia)或(Ib)所示的的化合物，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、藥學上可接受的鹽或共晶，其中R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9或R9’各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的烷基、烯基或炔基 任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、C1-6烷基或3至6員碳環基所取代；選擇性的，R3與R3’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子一起形成 選擇性的，R3與R3’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子一起形成3至6員碳環基；R7選自H或者氨基保護基；R8選自H或者羧基保護基。
本發明之一方案，一種通式(Ia)或(Ib)所示的的化合物，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、藥學上可接受的鹽或共晶，其中R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9或R9’各自獨立地選自取代或未取代的H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、異丙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙炔基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自F、Cl、Br、I、甲基或乙基所取代； 選擇性的，R3與R3’與其連接的碳原子一起形成；選擇性的，R3與R3’與其連接的碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基；R7選自H；R8選H。
本發明之一方案，本發明關於化合物選自，但不限於：
本發明之一方案，本發明所述的化合物，或者其立體異構物、溶劑化物、代謝產物、前藥、藥學上可接受的鹽或共晶，其中所述的鹽選自苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽。
本發明關於一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括通式(I)、(Ia)或者(Ib)所示的化合物或其所有的立體異構物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、共晶或者前藥，和一種或者多種藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
本發明關於一種通式(I)、(Ia)或者(Ib)所示的化合物，或者其所有的立體異構物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽、共晶或前藥或者其組合物，在製備治療和/或預防疼痛藥物中的用途。
所述用途較佳為：治療皰疹後神經痛、三叉神經痛、偏頭痛、與骨關節炎或關節風濕病相關的疼痛、下背疼痛、坐骨神經痛、牙痛、由燒傷引起的疼痛、由糖尿病性神經病引起的疼痛、由化療誘導的神經病變引起的疼痛、與HIV相關的神經痛、與AIDS相關的神經痛、與癌症相關的神經痛或非神經痛、急性或慢性緊張性頭痛、手術後疼痛、纖維肌痛、癲癇、廣泛性焦慮症或者不寧腿綜合症中的用途。
本發明關於一種用於製備通式(I)化合物的中間體或者其立體異構物和藥學上可接受的鹽，其中：
R1與R4相結合形成-(CR9R9’)n-或者-CR9=CR9’-；R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9或R9’各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、羧基、羧酸酯基、醯胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至6員碳環基或者3至6員雜環基，所述的烷基、烷氧基、硫烷基、烯基、炔基、碳環基或者雜環基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、羧基、C1-6烷基、3至6員碳環基或者3至6員雜環基所取代，所述的雜環基含有1至2個選自N、O或者S的雜原子；n選自1、2或者3；選擇性的，R3與R3’、R5與R5’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子 一起形成，所述的任選進一步被0至2個選自F、Cl、Br、I、C1-6烷基、3至6員碳環基或者3至6員雜環基所取代，所述的烷基、3至 6員碳環基或者3至6員雜環基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、羧基、C1-6烷基、3至6員碳環基或者3至6員雜環基所取代；選擇性的，R3與R3’、R5與R5’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子一起形成3至6員碳環基，所述的碳環基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C1-6硫烷基所取代。
本發明之一方案，一種通式(Z)所述的的化合物，或者其立體異構物和藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自通式(Z-1)或者(Z-2)所示的化合物
X代表CR3R3’，R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9或R9’各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的烷基、烯基或炔基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、C1-6烷基或3至6員碳環基所取代；選擇性的，R3與R3’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子一起形成 選擇性的，R3與R3’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子一起形成3至6員碳環基。
本發明之一方案，一種通式(Z)所述的的化合物，或者其立體異構物和藥學上可接受的鹽，其中R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9或R9’各自獨立地選自取代或 未取代的H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、異丙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙炔基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自F、Cl、Br、I、甲基或乙基所取代； 選擇性的，R3與R3’與其連接的碳原子一起形成；選擇性的，R3與R3’與其連接的碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基。
本發明之一方案，一種通式(Z)所述的的化合物，或者其立體異構物和藥學上可接受的鹽，其中所述化合物選自以下結構之一：
除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍書中使用的術語具有下述含義：本發明所述基團和化合物中所關於的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，即本發明所述基團和化合物中所關於的碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(1H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
「烷基」是指1至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，較佳為1至8個碳原子的烷基，更佳為1至6個碳原子的烷基，進一步較佳為1至4個碳原子的烷基。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、新丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構物；所述的烷基可以任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、醯胺基、烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、3至8員碳環基、3至8員雜環基、3至8員碳環基氧基、3至8員雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出現的烷基，其定義與本定義一致。
「烷氧基」是指-O-烷基。非限制性實施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基或正己氧基。所述的烷基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的烷氧基，其定義與本定義一致。
「硫烷基」是指-S-烷基。非限制性實施例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基或正己硫基。所述的烷基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的硫烷基，其定義與本定義一致。
「氨基」是指-NH2。
「氰基」是指。
「羥基」是指-OH。
「巰基」是指-SH。
「羧基」是指-COOH。
「羧酸酯基」是指-COOR10，其中R10為C1-6烷基。
「醯胺基」是指-CONR11R11’，其中R11和R11’各自獨立選自H、烷基或者碳環基，R11和R11’可以任選進一步被0至3個選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、-SR12、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、醯胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯的取代基所取代，其中R12選自C1-6烷基、3至8員碳環基或者3至8員雜環基。
「烯基」是指含有1至3個碳-碳雙鍵，由2至20個碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，較佳為2至12個碳原子的烯基，更佳為2至8個碳原子的烯基，進一步較佳為2至6個碳原子的烯基。非限制性實施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直鏈烯基、直鏈炔基、氨基、硝基、氰基、巰基、醯胺基、碳環基或者雜環基的取代基所取代。
「炔基」是指含有1至3個碳-碳三鍵，由2至20個碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，較佳為2至12個碳原子的炔基，更佳為2至8個碳原子的炔基，進一步較佳為2至6個碳原子的炔基。非限制性實施例 包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任選進一步被0至4個選自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直鏈烯基、直鏈炔基、氨基、硝基、氰基、巰基、醯胺基、碳環基或者雜環基的取代基所取代。
「碳環基」是指飽和或者不飽和的非芳香環，非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員稠合環或者10至15員三環體系，碳環基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基、環辛基、環癸基和環十二烷基、環丁烯、環戊烯、環己烯、、、 、。所述的碳環基可以任選進一步被0至8個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、醯胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基所取代。本文中出現的碳環基，其定義與本定義一致。
「雜環基」是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環或者非芳香環，芳香環或者非芳香環可以是3至8員的單環、4至12員雙環或者10至15員三環體系，且包含1至3個選自N、O或S的雜原子，較佳為3至8員雜環基，雜環基的環中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態。雜環基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環基可以連接有橋環或者螺環，非限制性實施例包括環氧乙基、氮雜環丙基、氧雜環丁基、氮雜環丁基、1,3-二氧戊環基、1,4-二氧戊環基、1,3-二氧六環基、氮雜環庚基、吡啶基、呋 喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯並咪唑基、苯並吡啶基、吡咯並吡啶基、苯並二氫呋喃基、氮雜二環[3.2.1]辛烷基、氮雜二環[5.2.0]壬烷基、氧雜三環[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。所述的雜環基可以任選進一步被0至5個選自F、Cl、Br、I、=O、羥基、巰基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、醯胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環基、雜環基、碳環基氧基、雜環基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出現的雜環基，其定義與本定義一致。
「氨基保護基」是指用於氨基保護的基團，該基團適用於保護氨基，使氨基不進行化學反應，但是在分子的其它部分完成所需化學反應之後該基團容易移除。非限制性實施例包括但不限於甲醯基、乙醯基、苯基醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、苄基氧基羰基、苄基羰基、苄基、苯甲基、三苯甲基、鄰苯二甲醯基。
「羧基保護基」是指用於羧基保護的基團，該基團適用於保護羧基，使羧基不進行化學反應，但是在分子的其它部分完成所需化學反應之後該基團容易移除。非限制性實施例包括但不限於指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、新丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、苄基、對硝基苄基、鄰硝基苄基、對甲氧基苄基、對第三丁基苄基、乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、丁醯氧基甲基、異丁醯氧 基甲基、戊氧基甲基、新戊醯氧基甲基、乙醯氧基乙基、乙醯氧基丙基、乙醯氧基丁基、丙醯氧基乙基、丙醯氧基丙基、丁醯氧基乙基、異丁醯氧基乙基、新戊醯氧基乙基、己醯氧基乙基、異丁醯氧基甲基、乙基丁醯氧基甲基、二甲基丁醯氧基甲基、戊醯氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、第三丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基乙基、第三丁基二甲基甲矽烷基、三甲基甲矽烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚滿基和3-2-苯並[C]呋喃酮亞基。
「藥學上可接受的鹽」或者「其藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物保持游離酸或者游離鹼的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過與無毒的無機鹼或者有機鹼，所述的游離鹼透過與無毒的無機酸或者有機酸反應獲得的鹽。
「藥物組合物」是指一種或多種本發明所述化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥和其它化學組分形成的混合物，其中，「其它化學組分」是指藥學上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。
「載體」是指不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的材料。
「賦形劑」是指加入到藥物組合物中以促進化合物給藥的惰性物質。非限制性實施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、澱粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑。
「前藥」是指可經體內代謝轉化為具有生物活性的本發明化合物。本發明的前藥通過修飾本發明化合物中的氨基或者羧基來製備，該修飾可以通過例行的操作或者在體內被移除，而得到母體化合物。當本發明的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂(在體內被轉化得到原藥)形成游離的氨基或者羧基。
「共晶」是指活性藥物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態在室溫下均為固體，並且各組分間存在固定的化學計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。
「動物」是指包括哺乳動物，例如人、同伴動物、動物園動物和家畜，較佳為人、馬或者犬。
「立體異構物」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構物，包括順反異構物、對映異構物和構象異構物。
「任選」或「任選地」或「選擇性的」或「選擇性地」是指隨後所述的事件或狀況可以但未必發生，該描述包括其中發生該事件或狀況的情況及其中未發生的情況。例如，「選擇性地被烷基取代的雜環基」是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環基被烷基取代的情況，及其中雜環基未被烷基取代的情況。
IC50(被測量的抑制劑的半抑制濃度)：通過測試受試化合物50%抑制gabapentin與鈣離子通道結合所需的濃度。
第1圖為化合物L5-L6脊神經結紮動物模型(SNL)實驗結果圖。
以下結合附圖及實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；MS的測定使用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相層析儀(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm-0.20mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm-0.5mm；管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200-300目矽膠為載體；本發明的己知起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司；氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球； 氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球；氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次；若實施例中無特殊說明，反應在氮氣氛下進行；若實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液；若實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，室溫最適宜的反應溫度，為20℃-30℃；Et，乙基；tBu，第三丁基；
中間體1
(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸第三丁酯
(±)-tert-butyl 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate
第一步：(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)雙環[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(1B)
(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoethyl)bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one
反應瓶中加入環戊二烯(1A)(26.4g，0.4mol)和環己烷(1200mL)，充氮氣保護後加入三乙胺(24.2g，0.24mol)，將體系加熱至迴流，滴加4-溴丁醯氯(44.4g，0.24mol)的環己烷(50mL，25mL/h)溶液，滴畢迴流反應4小時。冷卻至室溫後將反應液抽濾，環己烷(100mL x 3)洗滌，合併濾液，依次用飽和氯化銨(500mL×3)、水(500mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=80：1)得到淡黃色油狀(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)雙環[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(1B)(12g，產率：24%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.97-5.85(m,1H),5.80-5.70(m,1H), 3.91-3.79(m,1H),3.67(dd,2H),3.47(t,2H),2.68(ddd,1H),2.47-2.31(m,1H),2.13(dq,1H),1.93(ddd,1H)。
第二步：(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[雙環[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二噁茂烷](1C)
(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]hept[2]ene-6,2'-[1,3]dioxolane]
反應瓶中依次加入(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)雙環[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(1B)(37g，0.173mol)，對甲苯磺酸一水合物(1.6g，8.6mmol)，乙二醇(42.9g，0.692mol)和甲苯(320mL)，加熱至迴流，分水5小時。冷卻後將反應液倒入冰水中，加入飽和碳酸氫鈉溶液至pH值約為7，用乙酸乙酯(400mL×3)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100：1)，得到黃色油狀物(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[雙環[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二噁茂烷](1C)(27.4g，產率：61%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.94-5.83(m,1H),5.67-5.56(m,1H),3.95-3.75(m,4H),3.36-3.25(m,2H),3.23-3.12(m,1H),3.02(ddd,2H),2.48-2.25(m,2H),1.99-1.78(m,2H)。
第三步：(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-2-醇(1D)
(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxo lan]-2-ol
向反應瓶中加入(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[雙環[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二噁茂烷](1C)(27.4g，0.11mol)和四氫呋喃(330mL)，冰水浴下滴加硼烷二甲硫醚溶液(55mL，0.55mol)，冰水浴下反應2小時後依次滴加純水(1.1mol)，氫氧化鈉水溶液(3mol/L，360mL)和雙氧水(含H2O2 1.1mol)溶液，加完升至室溫反應3小時。用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(500mL×2)和水(500mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到淡黃色油狀液體(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-2-醇(1D)(30g)，直接用於下一步反應。
第四步：(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-2-酮(1E)
(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-bromoethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolan]-2-one
向反應瓶中加入(±）-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-2-醇(1D)(30g，0.11mol)和二氯甲烷(500mL)，冰浴下分批加入戴斯馬丁氧化劑(70g，0.17mol)，室溫反應2小時。向反應液中加入二氯甲烷 (300mL)和硫代硫酸鈉水溶液(2mol/L，500mL)，攪拌30分鐘，分液，水相用二氯甲烷(300mL×2)萃取，合併有機相，用氫氧化鈉溶液(2mol/L，500mL×2)和水(500mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10：1)得到淡黃色油狀液體(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-2-酮(1E)(15g，產率：50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.02-3.81(m,4H),3.40(dd,J=10.3,3.8Hz,2H),3.15(td,J=10.3,4.9Hz,2H),2.61(ddd,J=20.6,14.0,8.1Hz,2H),2.27(ddt,J=18.9,9.6,1.8Hz,1H),2.12-2.00(m,1H),1.99-1.70(m,3H)。
第五步：(±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-螺[[1,3]二噁茂烷-2,2'-三環[4.2.1.03,8]壬烷]-7'-酮(1F)
(±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-spiro[[1,3]dioxolane-2,2'-tricyclo[4.2.1.03,8]nonan]-7'-one
向反應瓶中加入第三丁醇鉀(0.58g，5.2mmol)和甲苯(40mL)，充氮氣保護，降溫至-15℃，滴加(±)-(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二噁茂烷]-2-酮(1E)的甲苯溶液(1.1g，1mmol，5mL)，-15℃反應1小時後升至0℃攪拌1小時。冰浴下滴加飽和氯化銨溶液至pH為7左右，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，有機相用水(80mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8：1)得到淡黃色油狀物(±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-螺[[1,3]二 噁茂烷-2,2'-三環[4.2.1.03,8]壬烷]-7'-酮(1F)(0.4g，產率：51%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.04-3.86(m,4H),3.20-3.07(m,1H),2.99-2.86(m,1H),2.53(ddd,J=8.6,5.6,1.7Hz,1H),2.41-2.24(m,2H),2.24-2.01(m,2H),1.95(d,J=13.2Hz,1H),1.61(dddd,J=14.4,7.6,2.6,0.7Hz,1H),1.51-1.38(m,1H)。
第六步：(±)-(1'R,3'S,6'R,8'R)-螺[[1,3]二噁茂烷-2,2'-三環[4.2.1.03,8]壬烷](1G)
(±)-(1'R,3'S,6'R,8'R)-spiro[[1,3]dioxolane-2,2'-tricyclo[4.2.1.03,8]nonane]
向反應瓶中加入(±)-(1'R,3'S,6'S,8'R)-螺[[1,3]二噁茂烷-2,2'-三環[4.2.1.03,8]壬烷]-7'-酮(1F)(9.5g，49mmol)，一縮二乙二醇(170mL)，水合聯氨(18.4g，294mmol)和氫氧化鉀(16.5g，294mmol)，180℃反應3小時，70℃減壓旋蒸除水，升至220℃攪拌2小時，冷卻至室溫，向反應液中加入水(200mL)，用甲基第三丁基醚(300mL×3)萃取，有機相用鹽酸(1mol/L，500mL×2)和水(500mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=60：1)得到無色油狀物(±)-(1'R,3'S,6'R,8'R)-螺[[1,3]二噁茂烷-2,2'-三環[4.2.1.03,8]壬烷](1G)(5.6g)，不純化直接用於下一步。
第七步：(±)-(1R,3S,6R,8R)-三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-酮(1H)
(±)-(1R,3S,6R,8R)-tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-one
向反應瓶中加入(±)-(1'R,3'S,6'R,8'R)-螺[[1,3]二噁茂烷-2,2'-三環[4.2.1.03,8]壬烷](1G)(5.6g，31mmol)，溶劑四氫呋喃(60mL)和水(20mL)，冰浴下滴加三氟醋酸(7g，62mmol)，45℃反應3小時，冰水浴下滴加飽和碳酸氫鈉溶液至pH為7左右，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有機相用水(200mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100：1)得到白色固體(±)-(1R,3S,6R,8R)-三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-酮(1H)(3.5g，產率：83%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.47-3.33(m,1H),3.19(dd,1H),2.84-2.69(m,1H),2.47-2.32(m,1H),2.12-1.97(m,1H),1.93(d,1H),1.82-1.69(m,1H),1.56-1.35(m,4H),1.27-1.10(m,1H)。
第八步：(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-亞基)乙酸第三丁酯(1I)
(±)-tert-butyl 2-((1R,3S,6R,8R)-tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-ylidene)acetate
反應瓶中加入氫化鈉(60%，0.8g，33.4mmol)和四氫呋喃(80mL)，降溫至0℃，滴加二乙基磷醯乙酸第三丁酯(7.5g，33.4mmol)溶於四氫呋喃(10mL)的溶液，0℃下反應20分鐘後滴加(±)-(1R,3S,6R,8R)-三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-酮(1H)(3.5g，25.7mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液，室 溫反應2小時。向反應液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，攪拌分液，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到淡黃色油狀粗產物(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-亞基)乙酸第三丁酯(1I)(5.1g)，直接用於下一步。
第九步：(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸第三丁酯(中間體1)
(±)-tert-butyl 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate
將上步所得粗產物(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-亞基)乙酸第三丁酯(1I)(5g，24.3mmol)，硝基甲烷(90mL)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(6.6g，43.7mmol)依次加入反應瓶中，升溫至70℃反應6小時。向反應液中加入乙酸乙酯(100mL)和1mol/L的鹽酸溶液(100mL)，攪拌分液，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100：1)，得到無色油狀液體(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸第三丁酯(中間體1)(5g，產率：70%)。
中間體2-3的製備方法：
中間體2：2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(氨基甲基)三環[4.2.1.0 3,8]壬烷-2-基)乙酸第三丁酯
tert-butyl 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate
中間體3：2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(氨基甲基)三環[4.2.1.0 3,8]壬烷-2-基)乙酸第三丁酯
tert-butyl 2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate
取(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸第三丁酯(中間體1)(2g)用於分離，製備條件：儀器：Thar 350 preparative SFC(SFC-9)，色譜柱：ChiralPak AD(300×50mm I.D.,10μm)；流動相：A：CO2 B：甲醇；梯度：B 25%；流速：200mL/min；柱温：38℃。
分離後得到兩個光學異構物：峰1(滯留時間：2.3分鐘，0.624g)，峰2(滯留時間：3.1分鐘，0.636g)其中，峰1為中間體3(無色油狀液體，0.624g)；峰2為中間體2(無色油狀液體，0.636g)。
中間體 4
乙基2-((1R,2R,3S,6S,8R)-7,7-二氟-2-(硝甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酯(+/-)(中間體4)
Ethyl 2-((1R,2R,3S,6S,8R)-7,7-difluoro-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate(+/-)
第一步：(1R,3S,6S,8R)-7,7-二氟螺[三環[4.2.1.03,8]壬烷-2,2'-[1,3]二氧戊環](+/-)(4b)
(1R,3S,6S,8R)-7,7-difluorospiro[tricyclo[4.2.1.03,8]nonane-2,2'-[1,3]dioxolane](+/-)
將化合物1F(10g，0.051mol)溶解在二氯甲烷(120mL)中，冰浴降溫至0℃，滴加稀釋於二氯甲烷(15mL)的二乙胺基三氟化硫(41.495g，0.257mol)溶液。移去冰浴，逐步升溫至迴流，保溫反應5h，冷卻至室溫，將反應液倒入0℃的飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷(80mL×3)萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=50：1)，得到棕色的油狀物4b(7.795g，產率70%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.99-3.81(m,4 H),2.87-2.78(m,1 H),2.78-2.67(m,1 H),2.64-2.52(m,1 H),2.33-2.23(m,1 H),2.21-2.09(m,1 H), 2.07-1.96(m,1 H),1.86-1.73(m,1 H),1.69(dd,1 H),1.67-1.55(m,1 H),1.55-1.43(m,1 H)。
19F NMR(400MHz,CDCl3)：δ -97.64(d,J=226.1Hz),-118.44(d,J=226.1Hz)。
LC-MS m/z(ESI)：217.1[M+1]+。
第二步：(1R,3S,6S,8R)-7,7-二氟三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-酮(+/-)(4c)
(1R,3S,6S,8R)-7,7-difluorotricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-one(+/-)
將化合物4b(7.79g，0.036mol)溶解在四氫呋喃(32mL)和水(11mL)的混合溶液中，滴加三氟乙酸(32mL)，升溫至70℃反應6小時，冷卻至室溫並降溫至0℃，滴加(2mol/L)的氫氧化鈉溶液，調節pH至中性，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到淡黃色固體4c(4.82g，產率70%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.58-3.39(m,2 H),2.92(dddd,1 H),2.47(ddd,1 H),2.42-2.29(m,1 H),2.28-2.15(m,1 H),1.85-1.66(m,1 H),1.66-1.47(m,3 H)。
19F NMR(400MHz,CDCl3)：δ -96.49(d,J=228.2Hz),-116.83(d,J=228.7Hz)。
第三步 乙基2-((1R,3S,6S,8R)-7,7-二氟三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-亞基)乙酯(+/-)(4d)
Ethyl 2-((1R,3S,6S,8R)-7,7-difluorotricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-ylidene)acetate(+/-)
向乾燥的四氫呋喃(50mL)中加入氫化鈉(1.34g，0.034mol)，攪拌並且冰浴至-5℃，滴加磷醯基乙酸三乙酯(7.53g，0.034mol)，保溫反應15分鐘後緩慢滴加4c(4.82g，0.028mol)，移除冰浴，室溫反應2h，反應液降溫至0℃，緩慢滴加飽和氯化銨溶液調節pH至7左右，加入20mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓濃縮，管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20：1)得到淡黃色油狀物4d(4.75g，產率70%)。
LC-MS m/z(ESI)：243.1[M+1]+。
第四步：乙基2-((1R,2R,3S,6S,8R)-7,7-二氟-2-(硝基甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酯(+/-)(中間體4)
Ethyl 2-((1R,2R,3S,6S,8R)-7,7-difluoro-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate(+/-)
室溫條件下將4d(4.75g，0.02mol)加入到三頸燒瓶中，加入硝基甲烷(7mL)和1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)(5.97g，0.039mol)，加畢，升溫至85℃反應4小時，冷卻至室溫，將反應體系倒入到冰水中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥有機層，減壓濃縮得到粗產物，管柱層析(石 油醚/乙酸乙酯(v/v)=200：1~30：1)得到黃色油狀物(中間體4，4.04g，產率68%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.82(q,2 H),4.20-4.11(m,2 H),2.96-2.82(m,1 H),2.72(dd,1 H),2.64(dt,3 H),2.42-2.15(m,3 H),1.92-1.79(m,1 H),1.78-1.65(m,1 H),1.56(dd,1 H),1.51-1.38(m,1 H),1.31-1.20(m,3 H)。
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ 170.77,134.05,131.53,129.01,81.42,60.77,42.00,40.22,38.97,32.54,30.09,27.81,16.63,14.08。
19F NMR(400MHz,CDCl3)δ -100.34(d,J=229.9Hz),-121.37(d,J=229.9Hz)。
LC-MS m/z(ESI)：326.0[M+Na]+。
取中間體4(4.04g)用於分離，分離後得到兩個光學異構物：中間體4-1(滯留時間：17.2min，2.0g，無色透明液體，ee%=99%)，中間體4-2(滯留時間：23.5min，2.0g，無色透明液體，ee%=99%)。
製備條件：儀器：Gilson GX-281；柱：CHIRALPAK AD-H，20×250mm I.D.,5μm.；流動相：A為正己烷及B為乙醇；梯度：A 50%；流量：12mL/min；背壓：1000PSI；柱溫：30℃；波長：210nm；週期：35min；樣品製備：化合物溶解於乙醇中；注射：850mg/針。
中間體5
乙基2-((1R，3S，6S，8R)-7-亞甲基-2-(硝基甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸乙酯(中間體5)
Ethyl 2-((1R,3S,6S,8R)-7-methylene-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate
第一步：(+/-)(1R，3S，6S，8R)-7-亞甲基螺[三環[4.2.1.03,8]壬烷-2,2'-[1,3]二氧戊環](化合物5b)
(+/-)(1R,3S,6S,8R)-7-methylenespiro[tricyclo[4.2.1.03,8]nonane-2,2'-[1,3]dioxolane]
在反應瓶中加入甲基(三苯基)溴化鏻(55.2g，154mmoL)，加入300ml乾燥的四氫呋喃，氮氣保護，冷至0℃，分批加入第三丁醇鉀(17.3g，154mmol)，加完後保溫5分鐘，升至室溫反應30分鐘，降至0℃，滴加化合物1F的100ml四氫呋喃溶液，升至室溫反應1h。冷卻至0℃，滴加飽和氯化銨水溶液調至中性，加入100ml飽和氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯(200ml*3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾，濃縮。得到淡黃色液體5b(9.6g，產率97%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.80-4.73(d,2 H),3.93-3.85(m,4 H),2.82-2.76(m,3 H),2.58-2.54(m,1 H),2.03-1.96(m,1 H),1.76-1.66(m,3 H), 1.43-1.32(m,2 H)。
第二步：(+/-)(1R，3S，6S，8R)-7-亞甲基三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-酮(化合物5c)
(+/-)(1R,3S,6S,8R)-7-methylenetricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-one
向化合物5b(9.6g，0.050mol，溶於65mL四氫呋喃和22mL純水中)的溶液中加入三氟乙酸(TFA)(13mL)，將混合物在50℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至0℃，然後加入氫氧化鈉(2moL/L)將pH調節至7-8。水層用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。合併的有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥然後濃縮，得到5c，為黃色油狀物(8.0g，100%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.97-4.92(d,2 H),3.52-3.40(m,2 H),3.06-3.09(m,1 H),2.72-2.68(m,1 H),2.18-2.11(m,1 H),1.91-1.85(m,1 H),1.59-1.56(d,1 H),1.55-1.50(m,1 H),1.44-1.32(m,2 H)。MS m/z(ESI)：149.1[M+1]。
第三步：(+/-)乙基(E)-2-((1R，3S，6S，8R)-7-亞甲基三環[4.2.1.03,8]壬-2-基)乙酸乙酯(化合物5d)
(+/-)Ethyl(E)-2-((1R,3S,6S,8R)-7-methylenetricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-ylidene)acetate
在0℃下向氫化鈉(2.8g，0.070mol)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(16.0g，0.070mol)，將混合物攪拌15分鐘，然後加入5c(8.0g，0.054mol)。然後將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃，然後加入飽和氯化銨調節pH至7.0，加水(100mL)，水層用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥然後濃縮。粗產物通過管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=20：1)純化，得到5d，為黃色油狀物(8.9g，76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.67-5.56(dt,1 H),4.85-4.84(d,1 H),4.78-4.77(dd,1 H),4.20-4.10(m,2 H),3.83-3.68(m,1 H),3.34-3.24(m,1 H),3.09-3.02(m,1 H),2.66-2.62(m,1 H),2.10-1.92(m,2 H),1.81-1.69(m,1 H),1.54-1.43(m,3 H),1.30-1.25(m,3 H)。
第四步：(+/-)乙基2-((1R，3S，6S，8R)-7-亞甲基-2-(硝基甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸乙酯(中間體5)
(+/-)ethyl 2-((1R,3S,6S,8R)-7-methylene-2-(nitromethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate
在25℃向5d(8.6g，0.039mol)的硝基甲烷(80mL)溶液中加入1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)(12g，0.079mol)，將混合物在85℃下攪拌4小時。將反應混合物倒入冰水(200mL)中，並用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合併有機相，然後無水硫酸鈉乾燥，濃縮。粗產物通過管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯 (v/v)=200：1-30：1)純化，得到中間體5，為黃色油狀物(10.0g，90.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.86(q,2H),4.77(dd,2H),4.15(q,2H),3.17-3.05(m,1H),2.75-2.59(m,5H),2.15(dt,1H),1.94(dddd,1H),1.71(ddd,1H),1.64-1.54(m,2H),1.46-1.39(m,1H),1.27(t,3H)。
MS m/z(ESI)：280.1[M+1]。
取中間體5(10.0g)用於分離，分離後得到兩個光學異構物中間體5-1(滯留時間：10.4min，3.8g，無色透明液體，ee%=99%)，中間體5-2(滯留時間：13.1min，3.8g，無色透明液體，ee%=99%)。
製備條件：儀器：Gilson GX-281；柱：CHIRALPAK AD-H，20×250mmI.D.,5μm.；流動相：A為正己烷及B為異丙醇；梯度：A98%；流量：12mL/min；背壓：1000PSI；柱溫：30℃；波長：210nm；週期：17.3min；樣品液：中間體5溶解於異丙醇中。
中間體6
(±)2-((1R,2S,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸第三丁酯(中間體6)
第一步：(±)-(1R,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-醇6a
向反應瓶中加入(±)-(1R,3S,6R,8R)-三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-酮(1H) (72.3g，0.53mol)，硝基甲烷(1.0L)，DBU(80.8g，0.53mol)，室溫反應18h。加入飽和氯化銨水溶液(5L)，用二氯甲烷(2L×3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾，濃縮。矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100：1-10：1)得到黃色油狀物6a(10.5g，產率10.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.73-4.40(m,2H),2.65-2.58(m,1H),2.51-2.44(m,1H),2.34(qd,J=7.5,4.5Hz,2H),1.99-1.86(m,1H),1.80-1.44(m,6H),1.30-1.17(m,1H).
第二步：(±)-(1R,3S,6R,8R)-2-(硝基亞甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷6b
向反應瓶中加入6a(0.50g，2.54mmol)，醋酐(10mL)，對甲苯磺酸(0.44g，2.54mmol)，室溫反應2h。冷卻至0℃，加入50ml飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌1小時，用二氯甲烷(35ml×3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾，濃縮。得到無色液體0.15g直接用於下一步反應，溶於甲醇(8mL)，冷卻至0℃，加入甲醇鈉(0.03g，0.61mmol)，室溫反應2小時。加入20mL飽和氯化銨水溶液，用二氯甲烷(40ml×3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾，濃縮。矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100：1)得到黃色油狀物6b(0.08g，產率74.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.87(dd,1H),3.94-3.61(m,1H),3.25(ddd,1H),3.01-2.80(m,1H),2.39(td,1H),2.12-1.76(m,4H),1.73-1.51(m,2H),1.48-1.23(m,4H).
第三步：(±)2-((1R,2S,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2- 基)乙酸第三丁酯(中間體6)
向反應瓶中加入1M雙(三甲矽基)氨基鋰(290mL，0.29mol)，氮氣保護，冷卻至-60℃，滴加乙酸第三丁酯(33.62g，0.29mmol)的四氫呋喃(150mL)溶液，攪拌20分鐘，滴加6b(28.82g,0.16mol)的四氫呋喃(250mL)溶液，-60℃反應2小時。加入飽和氯化銨水溶液(400mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾，濃縮。矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100：1)得到無色液體中間體6(39.4g，產率84.8%)。將其用於手性分離，分離後得到兩個光學異構物：中間體6-1(滯留時間：2.5分鐘，9.33g)，中間體6-2(滯留時間：3.2分鐘，8.68g)。
手性分離，製備條件：儀器：Waters UPC2 analytical SFC(SFC-H)；層析柱：ChiralPak AD,150×4.6mm I.D.,3μm；流動相：A為CO2及B為EtOH(0.05%DEA)；梯度：B 5~40%；流速：2.5mL/min；柱溫度為35℃。
中間體6-1，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.74(q,2H),2.86(dt,1H),2.75-2.63(m,2H),2.53(ddd,1H),2.31(tt,2H),2.05(dt,1H),1.84-1.73(m,1H),1.68-1.55(m,4H),1.52(dd,1H),1.48-1.40(m,9H),1.31-1.23(m,1H)。
中間體6-2，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.74(q,1H),2.89-2.81(m,1H),2.75-2.63(m,2H),2.53(ddd,1H),2.32(tt,1H),2.04(dd,1H),1.82-1.75(m,1H),1.70-1.56(m,4H),1.52(dd,1H),1.49-1.43(m,9H),1.31-1.21(m,1H)。
實施例1
(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(氨甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸(化合物1)
(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetic acid
第一步：(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(氨基甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸第三丁酯(1J)
(±)-tert-butyl 2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetate
向反應瓶中依次加入(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸第三丁酯(中間體1)(5g，18.7mmol)，乙醇(40mL)，水(20mL)，還原鐵粉(6.05g，108mmol)和氯化銨(5.62g，108mmol)，迴流反應6小時。將反應液冷卻後抽濾，用乙酸乙酯(50L×3)洗滌，收集濾液，減壓濃縮，水相用乙酸乙酯(10L×3)萃取，有機相用無 水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1-10：1)，得到白色固體(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(氨基甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸第三丁酯(1J)(4.1g，產率：93%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.42-3.26(m,2H),2.88(dd,J=12.9,5.3Hz,1H),2.61-2.46(m,3H),2.35-2.23(m,2H),2.06-1.91(m,1H),1.81-1.66(m,1H),1.65-1.35(m,14H),1.27-1.17(m,1H)。
第二步：(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(氨甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸(化合物1)
(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetic acid
向反應瓶中加入(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(氨基甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸第三丁酯(1J)(4g，15mmol)和二氯甲烷(30mL)，冰浴下滴加三氟醋酸(20mL)，加完室溫反應4小時，減壓濃縮乾燥，所得粗產物溶於水(100mL)中，加入氨水調節溶液pH為7-8，減壓抽濾，水(50mL×3)和二氯甲烷(50mL×3)洗滌，烘乾，得到白色固體(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(氨甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸(化合物1)(2.7g，產率：87%)。
MS m/z(ESI)：210.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 3.31-3.15(m,2H),2.81(s,1H),2.56-2.33(m,3H),2.26(d,1H),2.09-1.86(m,2H),1.77-1.41(m,5H),1.41-1.28(m, 1H),1.25-1.11(m,1H)。
實施例2
(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(氨甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸苯磺酸鹽(1：1)(化合物2)
(±)-2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetic acid benzenesulfonic acid salt(1：1)
第一步：(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(氨甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸苯磺酸鹽(1：1)(化合物2)
2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetic acid benzenesulfonic acid salt(1：1)
向反應瓶中加入(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(氨甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸(化合物1)(1g，4.7mmol)和甲醇(50mL)，滴加苯磺酸的甲醇溶液(1.13g，7.2mmol)，加完室溫下攪拌1小時，將反應液濃縮，用乙酸乙酯(50mL)打漿，減壓抽濾，用乙酸乙酯(30mL×3)洗滌，烘乾，得到 白色固體(±)-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(氨甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸 苯磺酸鹽(1：1)(化合物2)(1.4g，產率：80%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.86-7.68(m,2H),7.64-7.43(m,3H),3.34(s,2H),2.81(dd,1H),2.57(q,2H),2.46-2.36(m,1H),2.26(dd,1H),2.17-2.05(m,1H),1.96(dt,1H),1.79-1.65(m,1H),1.65-1.39(m,4H),1.33(dd,J=13.5,8.7Hz,1H),1.25-1.14(m,1H)。
實施例3：化合物3的製備
2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(氨基甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸(化合物3)
2-((1R,2R,3S,6R,8R)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetic acid
第一步：向反應瓶中依次加入中間體2(0.62g，2.1mmol)、乙醇(6mL)、水(3mL)，還原鐵粉(0.7g，13mmol)和氯化銨(0.67g，13mmol)，迴流反應6小時。將反應液冷卻後抽濾，用乙酸乙酯(20ml×3)洗滌，將減壓濃縮，水相用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1-10：1)得到白色固體3B(0.45g，產率：85%)。
第二步：向反應瓶中加入3B(0.45g，1.7mmol)和二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加三氟醋酸(5mL)，室溫下反應4小時。減壓濃縮後將所得粗產物溶於水(10mL)，用氨水調節溶液pH為7-8，減壓抽濾，水洗滌(10mL×3)，二氯甲烷洗滌(20mL×3)，烘乾，得到白色固體化合物3(0.27g，產率：80%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 3.31-3.15(m,2 H),2.81(s,1 H),2.56-2.33(m,3 H),2.26(d,J=6.0Hz,1 H),2.09-1.86(m,2 H),1.77-1.41(m,5 H),1.41-1.28(m,1 H),1.25-1.11(m,1 H)。
LC-MS m/z(ESI)：210.3[M+1]+。
實施例4：化合物4的製備
第一步：向反應瓶中加入化合物3(0.27g，1.29mmol)和甲醇(10mL)，滴加苯磺酸的甲醇溶液(0.3g，1.94mmol)，加完室溫下攪拌1小時。減壓濃縮，用乙酸乙酯(30mL)打漿，減壓抽濾，用乙酸乙酯(10mL×3)洗滌，烘乾，得到白色固體化合物4(化合物3的苯磺酸鹽(1：1))(0.43g，產率：90%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.85-7.70(m,2H),7.54(tt,3H),3.33(d,2H),2.81(dd,1H),2.57(q,2H),2.47-2.37(m,1H),2.27(dd,1H),2.17-2.06(m,1H),1.96(dd,1H),1.79-1.66(m,1H),1.66-1.40(m,4H),1.33(dd,1H),1.26-1.15(m,1H)。
實施例5：化合物5的製備
2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(氨基甲基)三環[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸(化合物5)
2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(aminomethyl)tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-yl)acetic acid
第一步：反應瓶中加入中間體3(0.61g，2.1mmol)，乙醇(6mL)和水(3mL)，依次加入還原鐵粉(0.69g，12mmol)和氯化銨(0.66g，12mmol)，迴流反應6小時。將反應液冷卻後抽濾，用乙酸乙酯(20mL×3)洗滌，減壓濃縮，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1-10：1)得到白色固體5B(0.4g，產率：73%)。
第二步：向反應瓶中加入5B(0.4g，1.5mmol)和二氯甲烷(5mL)，冰浴下滴加三氟醋酸(5mL)，加完室溫反應4小時。減壓濃縮，將所得粗產物溶於水(10mL)中，加入氨水調節溶液pH為7-8，減壓抽濾，依次用水(10mL×3)，二氯甲烷(20mL×3)洗滌，烘乾，得到白色固體化合物5(0.2g，產率：64%)。
1H NMR(400MHz,D2O)：δ 3.31-3.15(m,2 H),2.81(s,1 H),2.56-2.33(m,3 H),2.26(d,J=6.0Hz,1 H),2.09-1.86(m,2 H),1.77-1.41(m,5 H),1.41-1.28(m,1 H),1.25-1.11(m,1 H)。
LC-MS m/z(ESI)：210.3[M+1]+。
實施例6：化合物6的製備
第一步：向反應瓶中加入化合物5(0.2g，0.96mmol)，加入甲醇(10mL)，滴加苯磺酸的甲醇溶液(0.23g，1.4mmol)，加完室温下攪拌1小時，濃縮，用乙酸乙酯打漿(30mL)，減壓抽慮，乙酸乙酯洗滌(10mL x 3)，烘乾，得到白色固體化合物6(化合物5的苯磺酸鹽(1：1))(0.33g，產率：90%)。
1H NMR(400MHz,D2O)δ 7.85-7.70(m,2H),7.54(tt,3H),3.33(d,2H),2.81(dd,1H),2.57(q,2H),2.47-2.37(m,1H),2.27(dd,1H),2.17-2.06(m,1H),1.96(dd,1H),1.79-1.66(m,1H),1.66-1.40(m,4H),1.33(dd,1H),1.26-1.15(m,1H)。
實施例7
2-(4-(氨基甲基)三環[3.2.1.03,6]辛烷-4-基)乙酸(化合物7)
2-(4-(aminomethyl)tricyclo[3.2.1.03,6]octan-4-yl)acetic acid
第一步：(±)-(1R,3R,5R)-3-(溴甲基)螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環](7B)
(±)-(1R,3R,5R)-3-(bromomethyl)spiro[bicyclo[3.2.0]heptane-6,2'-[1,3]dioxolane]
向反應瓶中加入(±)-(1R,3R,5R)-螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環]-3-基甲醇(7A)(參考WO2017107907製備可得)(6.0g，32.6mmol)，四溴化碳(32.4g，97.7mmol)和四氫呋喃(163mL)，冷卻至0℃，加入三苯基膦(25.6g，97.7mmol)，0℃攪拌30分鐘後升至室溫反應4小時。加入飽和氯化鈉溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機層，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100：1)得到無色液體(±)-(1R,3R,5R)-3-(溴甲基)螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環](7B)(6.80g，產率：84.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97-3.68(m,4H),3.56-3.39(m,2H),2.94-2.84(m,1H),2.61-2.33(m,3H),2.23-1.81(m,3H),1.82-1.61(m,1H),1.47-1.23(m,1H)。
MS m/z(ESI)：269.0(M+23)。
第二步：(±)-(1R,3R,5R)-3-(溴甲基)雙環[3.2.0]庚烷-6-酮(7C)
(±)-(1R,3R,5R)-3-(bromomethyl)bicyclo[3.2.0]heptan-6-one
向反應瓶中依次加入(±)-(1R,3R,5R)-3-(溴甲基)螺[雙環[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊環](7B)(11.3g，45.7mmol)，四氫呋喃(90mL)和水(30mL)，冷卻至0℃，滴加三氟乙酸(30mL)，升至35℃反應1.5小時。冰水浴冷卻，加入飽和碳酸氫鈉溶液調節pH至中性，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100：1-50：1-10：1)得到無色油狀液體(±)-(1R,3R,5R)-3-(溴甲基)雙環[3.2.0]庚烷-6-酮(7C)(8.10g，產率：87.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.78-3.60(m,1H),3.48-3.18(m,3H),2.95-2.83(m,1H),2.78-2.31(m,3H),2.13-1.97(m,1H),1.83-1.69(m,1H),1.50-1.29(m,1H)。
MS m/z(ESI)：225.0(M+23)。
第三步：三環[3.2.1.03,6]辛烷-4-酮(7D)
Tricyclo[3.2.1.03,6]octan-4-one
向反應瓶中加入第三丁醇鉀(6.71g，59.8mmol)和甲苯(400mL)，體系冷卻至-15℃，滴加(±)-(1R,3R,5R)-3-(溴甲基)雙環[3.2.0]庚烷-6-酮(7C)(8.10g，39.9mmol)的甲苯(20mL)溶液，滴完於0℃反應2小時。加入飽和氯化銨溶液(250mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減 壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100：1，50：1)得到無色液體三環[3.2.1.03,6]辛烷-4-酮(7D)(1.40g，產率：28.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.96(dd,2H),2.71-2.63(m,1H),2.53(d,1H),1.99-1.87(m,4H),1.68(d,2H)。
MS m/z(ESI)：123.1(M+1)。
第四步：2-(三環[3.2.1.03,6]辛烷-4-亞基)乙酸乙酯(7E)
Ethyl 2-(tricyclo[3.2.1.03,6]octan-4-ylidene)acetate
向反應瓶中加入氫化鈉(0.27g，9.82mmol)，四氫呋喃(50mL)，冷卻至0℃，滴加三乙基膦醯乙酸酯(2.02g，9.00mmol)溶於四氫呋喃(1mL)的溶液，0℃攪拌30分鐘，滴加三環[3.2.1.03,6]辛烷-4-酮(7D)(1.00g，8.19mmol)溶於四氫呋喃(5mL)的溶液，升至室溫攪拌1.5小時。加入飽和氯化銨溶液(10mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100：1)得到無色油狀液體2-(三環[3.2.1.03,6]辛烷-4-亞基)乙酸乙酯(7E)(1.40g，產率：89.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.32(s,1H),4.14(q,2H),3.46(td,1H),2.89-2.72(m,2H),2.52(dd,1H),1.88-1.75(m,3H),1.71(d,1H),1.50(s,2H),1.26(t,3H)。
MS m/z(ESI)：215.1(M+23)。
第五步：2-(4-(硝基甲基)三環[3.2.1.03,6]辛烷-4-基)乙酸乙酯(7F)
ethyl 2-(4-(nitromethyl)tricyclo[3.2.1.03,6]octan-4-yl)acetate
向反應瓶中加入2-(三環[3.2.1.03,6]辛烷-4-亞基)乙酸乙酯(7E)(1.40g，7.28mmol)，硝基甲烷(50mL)和1,5-二氮雜二環[5.4.0]十一-5-烯(5.54g，36.4mmol)，80℃反應7小時。冷卻至室溫，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=400：1)得到無色油狀液體2-(4-(硝基甲基)三環[3.2.1.03,6]辛烷-4-基)乙酸乙酯(7F)(1.44g，產率：78.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.84(s,2H),4.13(q,2H),3.07(td,1H),2.60(s,2H),2.43(s,1H),2.37-2.26(m,2H),1.74(d,2H),1.50-1.40(m,2H),1.35(s,2H),1.26(t,3H)。
MS m/z(ESI)：276.1(M+23)。
第六步：2-(4-(硝基甲基)三環[3.2.1.03,6]辛烷-4-基)乙酸(7G)
2-(4-(nitromethyl)tricyclo[3.2.1.03,6]octan-4-yl)acetic acid
向反應瓶中加入2-(4-(硝基甲基)三環[3.2.1.03,6]辛烷-4-基)乙酸乙酯(7F)(1.44g，5.68mmol)，甲醇(8mL)，氫氧化鈉(0.34g，8.53mmol)的水溶液(3mL)，加熱至60℃反應5小時。冰浴下滴加1mol/L的鹽酸至pH為2，用 乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合併有機相，用水(60mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100：1)得到白色固體2-(4-(硝基甲基)三環[3.2.1.03,6]辛烷-4-基)乙酸(7G)(1.20g，產率：93.7%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 3.15(s,2H),3.03(dd,J=5.6,4.2Hz,1H),2.49(s,2H),2.40(s,1H),2.19-2.09(m,2H),1.89(d,2H),1.44-1.32(m,4H)。
MS m/z(ESI)：224.1(M-1)。
第七步：2-(4-(氨基甲基)三環[3.2.1.03,6]辛烷-4-基)乙酸(化合物7)
2-(4-(aminomethyl)tricyclo[3.2.1.03,6]octan-4-yl)acetic acid
向反應瓶中加入2-(4-(硝基甲基)三環[3.2.1.03,6]辛烷-4-基)乙酸(7G)(1.20g，5.33mmol)，25mL甲醇，二氧化鉑(0.20g，0.88mmol)，換氫氣三次，加熱至35℃，反應5小時。過濾，用50℃甲醇(250mL)洗滌濾餅，濃縮，加入二氯甲烷(60mL)，加入三乙胺調至pH=8，打漿，濾得固體，用二氯甲烷(50mL)沖洗濾餅，得到白色固體2-(4-(氨基甲基)三環[3.2.1.03,6]辛烷-4-基)乙酸(化合物7)(0.43g，產率：41%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 3.15(s,2H),3.03(dd,J=5.6,4.2Hz,1H),2.49(s,2H),2.40(s,1H),2.19-2.09(m,2H),1.89(d,2H),1.44-1.32(m,4H)。
MS m/z(ESI)：196.1(M+1)。
實施例8
2-(4-(氨基甲基)三環[3.2.1.03,6]辛烷-4-基)乙酸苯磺酸鹽(1：1)(化合物8)
2-(4-(aminomethyl)tricyclo[3.2.1.03,6]octan-4-yl)acetic acid benzenesulfonic acid salt(1：1)
向反應瓶中加入2-(4-(氨基甲基)三環[3.2.1.03,6]辛烷-4-基)乙酸(化合物7)(0.39g，2.0mmol)和甲醇(8mL)，滴加苯磺酸(0.47g，3.0mmol)的甲醇(1mL)溶液，室溫反應0.5小時。將體系濃縮後加入乙酸乙酯(10mL)打漿，過濾，得到白色固體2-(4-(氨基甲基)三環[3.2.1.03,6]辛烷-4-基)乙酸苯磺酸鹽(1：1)(化合物8)(0.61g，產率：86%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.92-7.69(m,2H),7.42(dd,3H),3.07(s,1H),2.56(s,2H),2.43(s,1H),2.25-2.17(m,2H),1.80(d,2H),1.45(d,2H),1.36(s,2H)。
MS m/z(ESI)：196.1(M+1)。
實施例9：化合物9的製備
第一步：室溫條件下，將中間體4-2(2g，6.6mmol)加入到乙醇(15mL)中，依次加入氯化銨(1.76g，33mmol)，鐵粉(1.84g，33mm0l)，水(7.5mL)，加畢，升溫至90℃，反應6小時，冷卻至室溫，過濾，減壓旋乾，加入100mL 水，二氯甲烷200mL萃取3次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓旋乾有機溶劑，得到白色固體9B(1.45g，產率97%)。
LC-MSm/z(ESI)：228.1[M+1]+。
第二步：將化合物9B(1.3g，5.7mmol)加入到10mL的氫氧化鈉(6mol/L)溶液中，迴流反應12小時，將反應液濃縮，加入20mL水，用20mL二氯甲烷萃取2次，水相用6mol/L的HCl調節pH至7左右，有大量白色固體生成，過濾，得到白色固體化合物9(0.57g，產率40.7%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 3.23-3.03(m,2 H),2.91-2.76(m,1 H),2.63-2.45(m,3 H),2.41(dt,1 H),2.37-2.28(m,1 H),2.18(ddd,2 H),1.97-1.82(m,1 H),1.83-1.67(m,2 H),1.65-1.49(m,1 H)。
19F NMR(400MHz,CDCl3)δ -100.93(d,J=230.0Hz),-122.42(d,J=229.8Hz)。
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ 177.95,134.39,131.83,129.37,49.06,41.10,40.18,39.11,38.57,29.95,27.27,16.64.
LC-MS m/z(ESI)：246.2[M+1]+。
HPLC(ELSD)99.72%。
實施例10：化合物10的製備
第一步：室溫條件下，將中間體4-1(2g,6.6mmol)加入到乙醇(15mL)中，依次加入氯化銨(1.76g,33mmol)、鐵粉(1.84g,33mmol)、水(7.5mL)，加畢，升溫至90℃，反應6小時，冷卻至室溫，過濾，減壓旋乾，加入100mL水，二氯甲烷200mL萃取3次，有機層用無水硫酸鈉乾燥，減壓旋乾有機溶劑，得到白色固體10B,(1.45g，產率97%)。
LC-MSm/z(ESI)：228.1[M+1]+。
第二步：將化合物10B(1.3g,5.7mmol)加入到10mL的氫氧化鈉(6mol/L)溶液中，迴流反應12小時，將反應液濃縮，加入20mL水，用20mL二氯甲烷萃取2次，水相用6mol/L的HCl調節pH至7左右，有大量白色固體生成，過濾，得到白色固體化合物10(0.57g，產率40.7%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 3.2-3.08(m,2 H),2.84(s,1 H),2.68-2.45(m,3 H),2.41(s,1 H),2.38-2.27(m,1 H),2.27-2.06(m,2 H),1.97-1.67(m,3 H),1.60(d,1 H)。
19F NMR(400MHz,CDCl3)δ -100.91(d,J=229.8Hz),-122.41(d,J=229.8Hz)。
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ 178.04,134.41,131.90,129.39,49.03,41.09,40.17,39.10,38.58,29.96,27.30,16.65。
LC-MS m/z(ESI)：246.1[M+1]+。
HPLC(ELSD)：98.67%。
實施例11：化合物11的製備
第一步：25℃下，向中間體5-1(3.6g，0.013mol)的乙醇(20mL)溶液中加入氯化銨(3.4g，0.064mol)、鐵(3.6g，0.064mol)和水(10mL)，在90℃下攪拌6小時℃。過濾反應液，濃縮濾液，然後倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合併有機相，然後無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗產物，為白色固體11B(2.6g，99%)。將粗產物不經純化用於下一步驟。
MSm/z(ESI)：204.1[M+1]。
第二步：向11B(1.3g，6.39mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氫氧化鈉 (10mL，6moL/L)，迴流反應10小時。將反應液濃縮。然後加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL*2)洗滌，水相用鹽酸(6moL/L)調節至pH=7~8，大量白色固體沉澱，過濾。濾餅用水(10mL*2)洗滌，然後濃縮，得到化合物11，為白色固體(0.7g，49.5%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 4.71(d,2H),3.20-3.11(m,2H),3.12-3.03(m,1H),2.67-2.55(m,3H),2.52(d,1H),2.35(dd,1H),2.08(dt,1H),1.93-1.81(m,2H),1.77(d,1H),1.60-1.50(m,2H)。
13C NMR(101MHz,MeOD)δ 180.01(s,1H),156.38(s,1H),104.14(s,1H),51.17(s,1H),45.96(s,1H),43.62(s,1H),43.35(s,1H),43.26(s,1H),42.19(s,1H),41.98(s,1H),35.26(s,1H),33.17(s,1H),20.06(s,1H)。
MS m/z(ESI)：222.1[M+1]。
實施例12：化合物12的製備
第一步：25℃下，向中間體5-2(3.6g，0.013mol)的乙醇(20mL)溶液中加入氯化銨(3.4g，0.064mol)，鐵粉(3.6g，0.064mol)和水(10mL)，混合物在90℃下攪拌6小時，過濾反應混合物，濃縮濾液，然後倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。合併有機相，然後無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗產物，為白色固體12B(2.6g，99%)。將粗產物不經純化用於下一步驟。
MSm/z(ESI)：204.1[M+1]。
第二步：向12B(1.3g，6.39mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氫氧化鈉(10mL，6moL/L)，混合物迴流10小時。將反應混合物濃縮。然後加入水(20mL)，混合物用二氯甲烷(20mL*2)洗滌。水相用鹽酸(6moL/L)調節至pH=7-8，大 量白色固體沉澱，過濾。濾餅用水(10mL*2)洗滌，然後濃縮，得到化合物12，為白色固體(0.65g，45.9%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 4.71(d,2H),3.17(d,2H),3.12-3.03(m,1H),2.60(dq,3H),2.52(d,1H),2.39-2.30(m,1H),2.08(dt,1H),1.92-1.81(m,2H),1.77(d,1H),1.55(dt,2H)。
13C NMR(101MHz,MeOD)δ 180.01(s,1H),156.38(s,1H),104.15(s,1H),51.18(s,1H),45.96(s,1H),43.63(s,1H),43.35(s,2H),43.26(s,1H),42.20(s,1H),41.99(s,1H),35.27(s,1H),33.18(s,1H),20.07(s,1H)。
MS m/z(ESI)：222.1[M+1]。
實施例13：化合物13的製備
第一步：向反應瓶中加入中間體6-1(0.30g,1.0mmol)、乙醇(32mL)、水(16mL)、鐵粉(0.57g，10.0mmol)和氯化銨(0.22g，4.1mmol)，迴流反應6小時。冷至室溫後，過濾，濃縮移除乙醇，加入50ml飽和氯化鈉水溶液，用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾，濃縮，矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1,10：1)得到白色固體13b(0.23g，產率85%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.14(d,J=4.5Hz,2H),2.89-2.72(m,3H),2.52-2.42(m,1H),2.35-2.18(m,2H),2.05-1.93(m,1H),1.78-1.68(m,1H),1.64-1.40(m,15H),1.33-1.17(m,2H)。
第二步：向反應瓶中加入13b(0.23g，0.87mmol)和二氯甲烷(10mL)，冰浴下滴加三氟醋酸(10mL)，加畢於室溫反應4小時，減壓濃縮，將殘留物溶於二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺至溶液pH為7-8，抽濾，用二氯甲 烷(20mL×3)洗滌濾餅，烘乾，得到白色固體化合物13(0.12g，產率：66%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 3.00(dt,3H),2.72(s,2H),2.49(s,1H),2.32(d,1H),2.16(s,1H),2.03(t,1H),1.76(s,1H),1.67(d,2H),1.58-1.46(m,2H),1.47-1.37(m,1H),1.30-1.20(m,1H)。
實施例14：化合物14的製備
第一步：向反應瓶中加入中間體6-2(0.30g,1.0mmol)、乙醇(32mL)、水(16mL)、鐵粉(0.57g，10.0mmol)和氯化銨(0.22g，4.1mmol)，迴流反應6小時。冷至室溫後，過濾，濃縮移除乙醇，加入50ml飽和氯化鈉水溶液，用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合併有機層，乾燥，過濾，濃縮，矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50：1,10：1)得到白色固體14b(0.18g，產率67%)。
第二步：向反應瓶中加入14b(0.18g，0.68mmol)和二氯甲烷(10mL)，冰浴下滴加三氟醋酸(10mL)，加畢於室溫反應4小時，減壓濃縮，將殘留物溶於二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺至溶液pH為7-8，抽濾，用二氯甲烷(20mL×3)洗滌濾餅，烘乾，得到白色固體化合物14(0.09g，產率：63%)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 3.07-2.90(m,3H),2.72(s,2H),2.54-2.45(m,1H),2.32(dd,1H),2.21-2.11(m,1H),2.04(dd,1H),1.82-1.70(m,1H),1.63(ddd,J=15.2,11.2,6.5Hz,1H),1.57-1.46(m,1H),1.42(dd,1H),1.30-1.22(m,1H)。
生物測試例
化合物對鈣離子通道蛋白Cavα2δ的競爭結合能力測試
取大鼠大腦皮質組織於10倍體積(w/v)冰冷的0.32M蔗糖/5mMTris-乙 酸(pH 7.4)，勻漿後，蔗糖密度梯度離心法製備突觸細胞膜，保存於Tris-乙酸(pH 7.4)緩衝液，臨用前重新懸浮於10mM HEPES(pH 7.4)緩衝液。測試化合物溶於1%DMSO，並稀釋成梯度濃度(1nM-1000nM)，與20nM[3H]加巴噴丁一起加入突觸細胞膜懸浮液(約0.05-0.1mg總蛋白質)，25℃孵育30分鐘。反應結束後反應體系經真空濾過至Whatman GFB濾膜，濾膜以5mL 100mM冰冷的氯化鈉溶液洗3次，液閃基數測定濾膜的放射性。非特異結合以100M加巴噴丁封閉。計算化合物對放射標記加巴噴丁與突觸細胞膜的結合的抑制率，並計算化合物的IC50。實驗結果：見表1。
結論：本發明化合物具有較好的對鈣離子通道蛋白Cavα2δ的競爭結合能力。
L5-L6脊神經結紮動物模型(SNL)
在動物手術環境下將6-7周齡的SD雄性大鼠(購自維通利華)使用5%異氟烷進行麻醉。將麻醉的動物俯卧位放置，在第5腰椎處切口，打開皮膚暴露出左側椎旁肌肉，並逐層撕裂暴露出L5和L6脊神經。使用4-0手術絲線結紮L5和L6背根神經節遠端。逐層缝合肌肉和皮膚，動物恢復一周。
待動物模型恢復後，採用Von Frey絲(DanMic Global；USA)測試動物的接觸性疼痛。並用「上下法」來衡量動物有50%縮腿反應的力度(g；50% PWT，paw withdrawal threshold)。首先，選取50% PWT力度為1-5g 的動物入組。給藥前測試動物的基線值，接著口服給予不同化合物(使用5%羧甲基纖維素鈉配製)，在1.0g-15g的測試範圍內測試不同時間點動物的疼痛反應。實驗結果見圖1。
結論：實驗結果顯示，本發明化合物能明顯抑制大鼠脊神經結紮引起的機械痛覺超敏。
藥代動力學評價
雄性SD大鼠(購自維通利華實驗動物有限公司)180-240g，禁食給水過夜，3只大鼠口服灌胃10mg/kg，3只大鼠靜脈注射5mg/kg。口服給藥組，化合物以0.5%甲基纖維素(MC)溶液配製成1.0mg/mL的混懸浮液，在給藥前和在給藥後30分鐘以及1、2、4、6、8、12和24小時採血各200μL；靜脈給藥組，化合物以生理鹽水配製成1.0mg/mL的溶液，在給藥前和在給藥後5、15和30分鐘以及1、2、4、8、12和24小時採血，採集的樣品均肝素抗凝。血樣5500轉/分鐘離心10分鐘，收集血漿，於-20℃保存。取各時間點大鼠血漿10μL，加入含內標的乙腈溶液500μL混合後，渦旋混合10分鐘，3700轉/分鐘離心18分鐘，取上清液50μL與100μL水混合，渦旋混合10分鐘，取混和液5μL進行LC-MS/MS分析，測定原形藥物的血藥濃度。主要藥代動力學參數用WinNonlin 6.3軟件非房室模型分析。試驗結果見表2。
結論：本發明化合物表現出良好的藥代動力學性質。

Claims (14)

  1. 一種通式(I)所示的化合物，或者其立體異構物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶：
    Figure TWI662015B_C0001
    其中，R1與R4相結合形成-(CR9R9’)n-或者-CR9=CR9’-；R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9或R9’各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、羧基、羧酸酯基、醯胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或者3至6員碳環基，所述的烷基、烷氧基、硫烷基、烯基、炔基或者碳環基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、羧基、C1-6烷基或者3至6員碳環基；n選自1、2或者3；選擇性的，R3與R3’、R5與R5’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子一起形成
    Figure TWI662015B_C0002
    ，所述的
    Figure TWI662015B_C0003
    任選進一步被0至2個選自F、Cl、Br、I、C1-6烷基或者3至6員碳環基的基團所取代，所述的烷基或者3至6員碳環基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、羧基、C1-6烷基或者3至6員碳環基的基團所取代；選擇性的，R3與R3’、R5與R5’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子一起形成3至6員碳環基，所述的碳環基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C1-6硫烷基的基團所取代；R7選自H、C1-6烷基或者氨基保護基；R8選自H、C1-6烷基或者羧基保護基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的的化合物，或者其立體異構物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自通式(Ia)或者(Ib)所示的化合物：
    Figure TWI662015B_C0004
    其中X代表CR3R3’。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的的化合物，或者其立體異構物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9或R9’各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的烷基、烯基或炔基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、C1-6烷基或3至6員碳環基的基團所取代；選擇性的，R3與R3’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子一起形成
    Figure TWI662015B_C0005
    ；選擇性的，R3與R3’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子一起形成3至6員碳環基；R7選自H或者氨基保護基；R8選自H或者羧基保護基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的化合物，或者其立體異構物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9或R9’各自獨立地選自取代或未取代的H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、異丙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基或丙炔基，當被取代時，任選進一步被1至6個選自F、Cl、Br、I、甲基或乙基的基團所取代；選擇性的，R3與R3’與其連接的碳原子一起形成
    Figure TWI662015B_C0006
    ；選擇性的，R3與R3’與其連接的碳原子一起形成環丙基、環丁基或環戊基；R7選自H；R8選H。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的化合物，或者其立體異構物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中所述化合物選自以下結構之一：
    Figure TWI662015B_C0007
    Figure TWI662015B_C0008
    Figure TWI662015B_C0009
  6. 如申請專利範圍第5項所述的化合物，或者其立體異構物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶，其中所述的鹽選自苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽。
  7. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的化合物或其立體異構物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽、或共晶，和一種或者多種藥學上可接受的載體及/或賦形劑。
  8. 一種如申請專利範圍第7項所述的藥物組合物在製備用於治療及/或預防疼痛之藥物的用途。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的用途，所述的疼痛包括：疱疹後神經痛、三叉神經痛、偏頭痛、與骨關節炎或關節風濕病相關的疼痛、下背疼痛、坐骨神經痛、牙痛、由燒傷引起的疼痛、由糖尿病性神經病引起的疼痛、由化療誘導的神經病變引起的疼痛、與HIV相關的神經痛、與AIDS相關的神經痛、與癌症相關的神經痛或非神經痛、急性或慢性緊張性頭痛、手術後疼痛或纖維肌痛。
  10. 一種用於製備如申請專利範圍第1項所述之通式(I)化合物的中間體(Z)，或者其立體異構物和藥學上可接受的鹽，其中：
    Figure TWI662015B_C0010
    R1與R4相結合形成-(CR9R9’)n-或者-CR9=CR9’-；R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9或R9’各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、羧基、羧酸酯基、醯胺基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或者3至6員碳環基，所述的烷基、烷氧基、硫烷基、烯基、炔基或者碳環基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、羧基、C1-6烷基或者3至6員碳環基的基團所取代；n選自2或者3；選擇性的，R3與R3’、R5與R5’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子一起形成
    Figure TWI662015B_C0011
    ，所述的
    Figure TWI662015B_C0012
    任選進一步被0至2個選自F、Cl、Br、I、C1-6烷基或者3至6員碳環基的基團所取代，所述的烷基或者3至6員碳環基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、羧基、C1-6烷基或者3至6員碳環基的基團所取代；選擇性的，R3與R3’、R5與R5’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子一起形成3至6員碳環基，所述的碳環基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C1-6硫烷基的基團所取代。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的中間體，或者其立體異構物和藥學上可接受的鹽，其中該中間體選自通式(Z-1)所示的結構：
    Figure TWI662015B_C0013
    其中，X代表CR3R3’，R1’、R2、R3、R3’、R4’、R5、R5’、R6、R9或R9’各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述的烷基、烯基或炔基任選進一步被0至6個選自F、Cl、Br、I、C1-6烷基或3至6員碳環基的基團所取代；選擇性的，R3與R3’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子一起形成
    Figure TWI662015B_C0014
    ；選擇性的，R3與R3’或者R9與R9’任意一組與其連接的碳原子一起形成3至6員碳環基。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的中間體，或者其立體異構物和藥學上可接受的鹽，其中所述中間體選自以下結構之一：
    Figure TWI662015B_C0015
  13. 一種如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的化合物或其立體異構物、溶劑化物、藥學上可接受的鹽或共晶其在製備用於治療及/或預防疼痛之藥物的用途。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的用途，所述的疼痛包括：疱疹後神經痛、三叉神經痛、偏頭痛、與骨關節炎或關節風濕病相關的疼痛、下背疼痛、坐骨神經痛、牙痛、由燒傷引起的疼痛、由糖尿病性神經病引起的疼痛、由化療誘導的神經病變引起的疼痛、與HIV相關的神經痛、與AIDS相關的神經痛、與癌症相關的神經痛或非神經痛、急性或慢性緊張性頭痛、手術後疼痛或纖維肌痛。
TW106131443A 2016-09-14 2017-09-13 稠合三環γ－胺基酸衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 TWI662015B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??201610825611.9 2016-09-14
CN201610825611 2016-09-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201811733A TW201811733A (zh) 2018-04-01
TWI662015B true TWI662015B (zh) 2019-06-11

Family

ID=61619859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106131443A TWI662015B (zh) 2016-09-14 2017-09-13 稠合三環γ－胺基酸衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Country Status (15)

Country Link
US (1) US10654794B2 (zh)
EP (1) EP3527552B1 (zh)
JP (1) JP7001679B2 (zh)
KR (1) KR102335089B1 (zh)
CN (1) CN109195945B (zh)
AU (1) AU2017325913B2 (zh)
CA (1) CA3035121C (zh)
EA (1) EA036525B1 (zh)
ES (1) ES2939260T3 (zh)
MX (1) MX2019002915A (zh)
MY (1) MY196788A (zh)
PT (1) PT3527552T (zh)
TW (1) TWI662015B (zh)
WO (1) WO2018050046A1 (zh)
ZA (1) ZA201901861B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020011258A1 (zh) * 2018-07-12 2020-01-16 四川海思科制药有限公司 稠合三环γ-氨基酸衍生物的盐的晶型及制备和应用
CA3106382C (en) * 2018-07-12 2023-11-07 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Composition of fused tricyclic gamma-amino acid derivatives and the preparation thereof
WO2020029762A1 (zh) * 2018-08-09 2020-02-13 四川海思科制药有限公司 稠合三环γ-氨基酸衍生物的制备方法及中间体
CN113316564B (zh) * 2019-01-30 2023-06-09 四川海思科制药有限公司 一种稠合三环氘代衍生物及其组合物和应用
CN111517932B (zh) * 2019-02-01 2023-03-24 四川海思科制药有限公司 一种稠合三环衍生物制备方法及中间体
CN111517939B (zh) * 2019-02-01 2023-03-31 四川海思科制药有限公司 一种稠合三环衍生物制备方法及中间体
WO2020155952A1 (zh) * 2019-02-01 2020-08-06 四川海思科制药有限公司 一种稠合三环衍生物的制备方法及中间体
CN111517930B (zh) * 2019-02-01 2023-03-24 四川海思科制药有限公司 一种稠合三环衍生物制备方法及中间体
WO2021043117A1 (zh) * 2019-09-03 2021-03-11 四川海思科制药有限公司 2-((1s,2s,3r,6s,8s)-2-(氨甲基)三环[4.2.1.03,8]壬烷-2-基)乙酸苯磺酸盐或其组合物杂质检测方法
EP4183771A4 (en) 2020-07-20 2024-04-24 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. SUSTAINED RELEASE PHARMACEUTICAL FORMULATION OF A CONDENSED TRICYCLIC T-AMINO ACID DERIVATIVE AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2374595A (en) * 2001-04-19 2002-10-23 Warner Lambert Co Fused bicyclic or tricyclic amino acids
BR0208922A (pt) 2001-04-19 2004-04-20 Warner Lambert Co Aminoácidos bicìclicos ou tricìclicos fundidos
MX2010003394A (es) * 2007-09-28 2010-04-09 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de gamma-aminoacido biciclico.
JP5250363B2 (ja) 2008-09-26 2013-07-31 京セラドキュメントソリューションズ株式会社 テキスト入力システム及びテキスト入力プログラム
WO2010079668A1 (ja) 2009-01-08 2010-07-15 第一三共株式会社 オレフィン化合物
WO2010084798A1 (ja) * 2009-01-21 2010-07-29 第一三共株式会社 ３環性化合物
WO2017107907A1 (zh) 2015-12-25 2017-06-29 四川海思科制药有限公司 稠合环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HELVETICA CHIMICA ACTA, Vol.56,Fasc.3,1973-Nr.97-98,p.1046-1055 *
HELVETICA CHIMICA ACTA, Vol.56,Fasc.3,1973-Nr.97-98,p.1046-1055。
Tetrahedron Letters No.20,pp.2493-2496,19688 *
Tetrahedron Letters No.20,pp.2493-2496,19688。

Also Published As

Publication number Publication date
MY196788A (en) 2023-05-03
AU2017325913B2 (en) 2020-04-09
AU2017325913A1 (en) 2019-05-02
JP2019532925A (ja) 2019-11-14
WO2018050046A1 (zh) 2018-03-22
EP3527552A1 (en) 2019-08-21
EA036525B1 (ru) 2020-11-19
EP3527552A4 (en) 2020-05-06
MX2019002915A (es) 2019-07-18
CN109195945B (zh) 2022-02-25
EA201990455A1 (ru) 2019-09-30
EP3527552B1 (en) 2022-11-30
US10654794B2 (en) 2020-05-19
CA3035121A1 (en) 2018-03-22
JP7001679B2 (ja) 2022-02-04
ES2939260T3 (es) 2023-04-20
CN109195945A (zh) 2019-01-11
ZA201901861B (en) 2020-10-28
TW201811733A (zh) 2018-04-01
CA3035121C (en) 2021-02-16
KR102335089B1 (ko) 2021-12-02
US20190218172A1 (en) 2019-07-18
KR20190046892A (ko) 2019-05-07
PT3527552T (pt) 2023-02-28
BR112019004860A2 (pt) 2019-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI662015B (zh) 稠合三環γ－胺基酸衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
JP6096370B2 (ja) 置換トリアゾロピリジンとその使用方法
CN106103452B (zh) 皮质抑素类似物及其合成和用途
TWI712595B (zh) 三環性螺化合物
TWI662019B (zh) Fused tricyclic γ-amino acid derivative, preparation method and application thereof in medicine
CN114401952A (zh) 作为整合应激通路的调节剂的被取代的环烷基化合物
KR20170060162A (ko) 안드로겐 수용체 조절제의 에스터 유도체 및 그의 이용 방법
CN106928080B (zh) 稠合环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用
JP2021512909A (ja) ステロイド系誘導体モジュレーター、その製造方法及び応用
EP4334293A1 (en) Cycloalkyl 3-oxopiperazine carboxamides and cycloheteroalkyl 3-oxopiperazine carboxamides as nav1.8 inhibitors
EP4339189A1 (en) Nmda receptor antagonist and use thereof
EP3753926A1 (en) Spiro compound as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor
WO2020156189A1 (zh) 喜树碱衍生物及其水溶性前药、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
WO2012036287A1 (ja) 新規コルチスタチンａ類似体およびその用途
TWI738162B (zh) 稠合三環氘代衍生物及其組合物和用途
BR112019004860B1 (pt) Compostos, estereoisômeros, solvatos, pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica contendo os mesmos, uso dos referidos compostos e composto intermediário
WO2024027845A1 (zh) 双四氢呋喃类化合物作为α-突触核蛋白聚集体形成抑制剂的用途、包含其的药物组合物
WO2022022646A1 (zh) 含硒五元杂芳环化合物