WO2020155952A1 - 一种稠合三环衍生物的制备方法及中间体 - Google Patents

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WO2020155952A1
WO2020155952A1 PCT/CN2019/128253 CN2019128253W WO2020155952A1 WO 2020155952 A1 WO2020155952 A1 WO 2020155952A1 CN 2019128253 W CN2019128253 W CN 2019128253W WO 2020155952 A1 WO2020155952 A1 WO 2020155952A1
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formula
reaction
preparation
preparing
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PCT/CN2019/128253
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李瑶
王文晶
张国彪
石宗军
陈雷
张晨
严庞科
郑伟
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四川海思科制药有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicine. Specifically, the present invention relates to a preparation method and intermediates of fused tricyclic derivatives.
  • Voltage-gated calcium channels are composed of ⁇ 1 subunits and accessory proteins ⁇ 2 ⁇ , ⁇ , and ⁇ subunits.
  • ⁇ 2 ⁇ protein can regulate the density of calcium channels and the voltage-dependent dynamics of calcium channels (Felix et al(199 7) J. Neuroscience 17:6884-6891; Klugbauer et al (1999) J. Neuroscience 19:684-691; Hobom et al. al(2000) Eur.J.Neuroscience 12:1217-1226; and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol.62:485-496).
  • the PCT/CN2017/101364 patent application discloses a condensed tricyclic ⁇ -amino acid derivative and its preparation method and medical application. They have good biological activity and also disclose the intermediate formula for preparing the derivative ( I) Compound and its preparation method, Formula (I).
  • the object of the present invention is to provide a method for preparing the fused tricyclic derivative of formula (I).
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing intermediates of the fused tricyclic derivatives of formula (I).
  • Another object of the present invention is to provide intermediates for preparing the compound of formula (I) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention relates to a method for preparing the compound of formula (I) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, which are prepared by the compound of formula (3-10);
  • the compound of formula (I) is prepared by reaction with acid chloride, wherein the acid anhydride is selected from trifluoromethanesulfonic anhydride and trifluoroacetic anhydride; the acid chloride is selected from phosphorus oxychloride, oxalyl chloride, triphosgene or thionyl chloride.
  • the compound of formula (I) is prepared by reaction with acid chloride, and the base is selected from organic bases, preferably Collidine, 2,4,6-trimethylpyridine, 2-fluoropyridine, 2,6-di-tert-butyl-4-methyl Base pyridine, 2,6-di-tert-butyl pyridine, hexamethylphosphoric triamide, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine or DBU(1,8-diazabicyclo[5.4. 0] Undec-7-ene).
  • the compound of formula (I) is prepared by reaction with acid chloride, wherein it is further reacted under alkaline conditions.
  • the base is selected from inorganic bases, preferably metal bases, and more preferably potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium phosphate, hydrogen Lithium oxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate.
  • a method for preparing the compound of formula (I) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof wherein the compound of formula (3-10) is combined with acid anhydride or
  • the compound of formula (I) is prepared by reaction with acid chloride, and the molar ratio of compound (3-10) to acid anhydride or acid chloride is selected from 1:1-1:4, preferably 1:1.5-1:2.
  • the compound of formula (I) is prepared by reaction with acid chloride, and the solvent used in the reaction is selected from water, dichloromethane, acetone or 1,2-dichloroethane.
  • a method for preparing the compound of formula (I) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof wherein the compound of formula (3-10) is combined with acid anhydride or
  • the compound of formula (I) is prepared by reaction with acid chloride, and the reaction temperature is selected from 0°C to reflux.
  • a method for preparing the compound of formula (I) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof wherein the compound of formula (3-10) is combined with acid anhydride or The acid chloride is reacted to obtain the intermediate imine salt, which is then reacted under alkaline conditions to prepare the compound of formula (I),
  • the acid anhydride is selected from trifluoromethanesulfonic anhydride or trifluoroacetic anhydride
  • the acid chloride is selected from phosphorus oxychloride, Oxalyl chloride, triphosgene or thionyl chloride
  • the organic base is selected from Collidine, 2,4,6-trimethylpyridine, 2-fluoropyridine, 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine, 2,6-Di-tert-butylpyridine, hexamethylphosphoric triamide, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine or DBU (1,8-
  • the base is selected from inorganic bases, preferably metal bases, and more preferably potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium phosphate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate.
  • the present invention relates to a method for preparing the compound of formula ((3-10) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, which comprises preparing the compound of formula (3-9) to obtain formula (3-10) Compound,
  • a method for preparing the compound of formula ((3-10) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-9), pyrrolidine, condensation The mixture is prepared by reacting under alkaline conditions to obtain a compound of formula (3-10);
  • the condensing agent is selected from 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (EDCI), carbonyl diimidazole (CDI), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), Diisopropylcarbodiimide (DIC), methanesulfonyl chloride (MsCl), p-toluenesulfonyl chloride (TsCl), p-nitrobenzenesulfonyl chloride (NsCl), O-(7-azabenzotriazole- 1-yl)-bis(dimethylamino)carbonium hexafluorophosphate (HATU), O-(benzotriazol-1-yl)-bis(dimethylamino)carbonium hexafluorophosphate ( HBTU), O-(5-chlorobenzotriazol-1-yl)-bis(dimethylamino)carbonium hexa
  • a method for preparing the compound of formula ((3-10) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-9), pyrrolidine, condensation The mixture is prepared by reacting under alkaline conditions to obtain the compound of formula (3-10).
  • the base used in the reaction is selected from organic bases or inorganic bases, preferably triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, 4-N,N -Lutidine (DMAP), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), sodium carbonate or potassium carbonate.
  • a method for preparing the compound of formula ((3-10) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-9), pyrrolidine, condensation The mixture is prepared by reacting under alkaline conditions to obtain the compound of formula (3-10).
  • the solvent used in the reaction is selected from the group consisting of dichloromethane, acetonitrile, ethyl acetate, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, and N,N-di Any one of methyl acetamide, dimethyl sulfoxide and N-methylpyrrolidone or a mixture of any several in any ratio.
  • a method for preparing the compound of formula (3-10) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-9), pyrrolidine, condensing agent is prepared by reaction under alkaline conditions, and the molar ratio of compound of formula (3-9) to pyrrolidine is 1:1-1:3, preferably 1:1-1:2.
  • a method for preparing the compound of formula (3-10) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-9), pyrrolidine, condensing agent is prepared by reaction under alkaline conditions, and the reaction temperature is selected from 0°C to reflux, preferably 0-40°C.
  • the present invention relates to a method for preparing a compound of formula (3-9) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, which comprises preparing a compound of formula (3-8) to obtain a compound of formula (3-9)
  • a method for preparing the compound of formula (3-9) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-8) and an oxidizing agent are under acidic conditions The reaction produces the compound of formula (3-9).
  • a method for preparing the compound of formula (3-9) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-8) and an oxidizing agent are under acidic conditions is prepared by reaction;
  • the oxidant is selected from NaClO 2 , pyridinium dichromate (PDC), potassium permanganate, sodium periodate/ruthenium trichloride, hydrogen peroxide/formic acid or iodobenzene diacetate/2,2,6,6- Tetramethylpiperidine oxide.
  • PDC pyridinium dichromate
  • potassium permanganate sodium periodate/ruthenium trichloride
  • hydrogen peroxide/formic acid or iodobenzene diacetate/2,2,6,6- Tetramethylpiperidine oxide.
  • a method for preparing the compound of formula (3-9) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-8) and an oxidizing agent are under acidic conditions is prepared by reaction;
  • the oxidant is 2-methyl-2-butene/NaClO 2 /NaH 2 PO 4 .
  • a method for preparing the compound of formula (3-9) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-8) and an oxidizing agent are under acidic conditions The compound of formula (3-9) is prepared by the reaction, and the solvent used in the reaction is selected from any one of water, tert-butanol, dichloromethane, acetone, dioxane, and toluene, or a mixture of any several in any ratio.
  • a method for preparing the compound of formula (3-9) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-8) and an oxidizing agent are under acidic conditions The compound of formula (3-9) is prepared by reaction, and the molar ratio of compound of formula (3-8) to the oxidant is 1:1-1:4, preferably 1:3.
  • a method for preparing the compound of formula (3-9) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-8) and an oxidizing agent are under acidic conditions The compound of formula (3-9) is prepared by reaction, and the reaction temperature is selected from 0-40°C.
  • a method for preparing the compound of formula (3-9) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-8) and an oxidizing agent are under acidic conditions The compound of formula (3-9) is prepared by reaction, and the oxidant is selected from NaClO 2 , pyridinium dichromate (PDC), potassium permanganate, sodium periodate/ruthenium trichloride, hydrogen peroxide/formic acid, diacetic acid Iodobenzene/2,2,6,6-tetramethylpiperidine oxide, preferably 2-methyl-2-butene/NaClO 2 /NaH 2 PO 4 ; the solvent used in the reaction is selected from water, tert-butanol, Any one of dichloromethane, acetone, dioxane and toluene or a mixture of any several in any ratio.
  • the oxidant is selected from NaClO 2 , pyridinium dichromate (PDC), potassium permanganate
  • the present invention relates to a method for preparing a compound of formula (3-8) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, which comprises preparing a compound of formula (3-7) to obtain a compound of formula (3-8),
  • the oxidant is selected from the group consisting of o-iodoyl benzoic acid (IBX), pyridinium chlorochromate (PCC), sulfur trioxide pyridine, Dess-Martin oxidant, Jones reagent, dimethyl sulfoxide /Oxalyl chloride or TPAP([n-Pr 4 N][RuO 4 ])/N-methylmorpholine.
  • a method for preparing the compound of formula (3-8) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof wherein the compound of formula (3-7) is reacted with an oxidizing agent to obtain formula (3-8) Compound, the molar ratio of compound of formula (3-7) to oxidant is selected from 1:1-1:3.
  • the compound, the oxidant is selected from the group consisting of o-iodoyl benzoic acid (IBX), pyridinium chlorochromate (PCC), sulfur trioxide pyridine, Dess-Martin oxidant, Jones reagent, dimethyl sulfoxide /Oxalyl chloride or TPAP([n-Pr 4 N][RuO 4 ])/N-methylmorpholine;
  • the solvent used in the reaction is selected from any of ethyl acetate, dichloromethane, acetone and dimethyl sulfoxide One or several mixtures in any ratio; the molar ratio of the compound of formula (3-7) to the oxidant is selected from 1:1-1:3; the reaction temperature is selected from 0°C
  • the present invention relates to a method for preparing the compound of formula (3-7) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, which comprises preparing the compound of formula (3-7) by preparing the compound of formula (3-6)
  • P is selected from hydroxyl protecting groups, preferably p-methoxybenzyl, methyl, methoxymethyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl or benzyl.
  • a method for preparing the compound of formula (3-7) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof includes preparing the compound of formula (3-6) to obtain formula (3-6) -7) Compound wherein the catalyst used in the reaction is selected from 2,3-dichloro-5,6-dicyanoquinone (DDQ), cerium ammonium nitrate, cerium trifluoromethanesulfonate, Pd/C/H 2 or Zirconium tetrachloride.
  • DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyanoquinone
  • cerium ammonium nitrate cerium trifluoromethanesulfonate
  • Pd/C/H 2 or Zirconium tetrachloride 2,3-dichloro-5,6-dicyanoquinone
  • a method for preparing the compound of formula (3-7) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof includes preparing the compound of formula (3-6) to obtain formula (3-6) -7)
  • the compound, the solvent used in the reaction is selected from any one of dichloromethane, acetonitrile, chlorobenzene, toluene, ethylene glycol diethyl ether and nitromethane or a mixture of any several in any ratio.
  • the present invention relates to a method for preparing the compound of formula (3-6) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, which comprises preparing the compound of formula (3-6) by preparing the compound of formula (3-4)
  • P is selected from hydroxyl protecting groups, preferably p-methoxybenzyl, methyl, methoxymethyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl or benzyl.
  • a method for preparing the compound of formula (3-6) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, the compound of formula (3-4) and the method of formula (3-5) The compound is prepared by reacting in the presence of a catalyst to obtain a compound of formula (3-6).
  • the catalyst is selected from metal reagents, preferably dilithium tetrachlorocuprate, cuprous iodide, cerium trichloride, lithium chloride or dichloride Zinc.
  • a method for preparing the compound of formula (3-6) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, the compound of formula (3-4) and the method of formula (3-5) The compound is prepared by reaction in the presence of a catalyst to obtain a compound of formula (3-6), and the solvent used in the reaction is selected from any one or more of tetrahydrofuran, toluene, dioxane, ether, chlorobenzene and dimethyl sulfoxide Mixtures in any ratio.
  • a method for preparing the compound of formula (3-6) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, the compound of formula (3-4) and the method of formula (3-5) The compound is prepared by reacting the compound in the presence of a catalyst to obtain the compound of formula (3-6), and the molar ratio of the compound of formula (3-4) to the compound of formula (3-5) is 1:1-1:4.
  • a method for preparing the compound of formula (3-6) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, the compound of formula (3-4) and the method of formula (3-5) The compound is prepared by reaction in the presence of a catalyst to obtain the compound of formula (3-6), and the reaction temperature is -78°C-40°C.
  • a method for preparing the compound of formula (3-6) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, the compound of formula (3-4) and the method of formula (3-5) The compound is prepared by reacting in the presence of a catalyst to obtain a compound of formula (3-6).
  • the catalyst is selected from metal reagents, preferably dilithium tetrachlorocuprate, cuprous iodide, cerium trichloride, lithium chloride or dichloride Zinc; the solvent used in the reaction is selected from any one of tetrahydrofuran, toluene, dioxane, diethyl ether, chlorobenzene and dimethyl sulfoxide or a mixture of any of several in any ratio; the compound of formula (3-4) and formula (3-5) The molar ratio of the compound is 1:1-1:4; the reaction temperature is -78°C-40°C.
  • a method for preparing the compound of formula (3-4) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof includes preparing a compound of formula (3-3) to obtain formula ( 3-4)
  • P is selected from hydroxyl protecting groups, preferably p-methoxybenzyl, methyl, methoxymethyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl or benzyl.
  • a method for preparing the compound of formula (3-4) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-3) and metal magnesium are in the presence of a catalyst The reaction produces the compound of formula (3-4).
  • a method for preparing the compound of formula (3-4) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-3) and metal magnesium are in the presence of a catalyst The compound of formula (3-4) is prepared by reaction, and the catalyst is selected from iodine, 1,2-dichloroethane or isopropylmagnesium bromide.
  • a method for preparing the compound of formula (3-4) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-3) and metal magnesium exist in the catalyst is prepared by the following reaction, and the solvent used in the reaction is selected from ether solvents, preferably any one of tetrahydrofuran and diethyl ether or a mixture of any several in any ratio.
  • the present invention relates to a method for preparing a compound of formula (3-3) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, which comprises preparing a compound of formula (3-2) to obtain a compound of formula (3-3)
  • P is selected from hydroxyl protecting groups, preferably p-methoxybenzyl, methyl, methoxymethyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl or benzyl.
  • a method for preparing the compound of formula (3-3) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-3) and brominating reagent are in a catalyst In the presence of reaction, the compound of formula (3-4) can be obtained.
  • a method for preparing the compound of formula (3-3) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-3) and brominating reagent are in a catalyst The compound of formula (3-4) is prepared by the reaction in the presence of the reaction, and the solvent used in the reaction is selected from any one of acetonitrile, dichloromethane, water, tetrahydrofuran, toluene, diethyl ether and ethyl acetate or a mixture of several in any ratio.
  • a method for preparing the compound of formula (3-3) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-3) and brominating reagent are in a catalyst The compound of formula (3-4) is prepared by reaction in the presence of the catalyst.
  • the catalyst is selected from phosphine compounds, preferably triphenylphosphine or tributylphosphine.
  • a method for preparing the compound of formula (3-3) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-3) and brominating reagent are in a catalyst In the presence of reaction, the compound of formula (3-4) is prepared, and the brominating reagent is selected from carbon tetrabromide, hydrobromic acid, sodium bromide/sulfuric acid, cyanogen bromide, liquid bromine, phosphorus tribromide, 1- Butyl-3-methylimidazole bromide or dibromohydantoin.
  • the present invention relates to a method for preparing the compound of formula (3-2) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, which comprises preparing the compound of formula (3-2) by preparing the compound of formula (3-1)
  • the present invention relates to a method for preparing a compound of formula (3-2) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-1) reacts with a hydroxyl protecting agent to prepare the compound of formula (3- 2) Compound.
  • the present invention relates to a method for preparing a compound of formula (3-2) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-1) reacts with a hydroxyl protecting agent to prepare the compound of formula (3- 2) Compound.
  • the base used in the reaction is selected from sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine or 4-N,N-lutidine (DMAP).
  • the present invention relates to a method for preparing a compound of formula (3-2) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-1) reacts with a hydroxyl protecting agent to prepare the compound of formula (3- 2)
  • the compound, the solvent used in the reaction is selected from any one of tetrahydrofuran, acetone, diethyl ether, N-methylpyrrolidone, N,N-dimethylformamide and toluene, or a mixture of several in any ratio.
  • the present invention relates to a method for preparing a compound of formula (3-2) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the compound of formula (3-1) reacts with a hydroxyl protecting agent to prepare the compound of formula (3- 2) Compound, the catalyst used in the reaction is selected from tetrabutylammonium iodide, sodium iodide, potassium iodide, sodium bromide, potassium bromide or tetrabutylammonium bromide.
  • the present invention relates to a method for preparing the compound of formula (I) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, which comprises the following steps:
  • P is selected from hydroxyl protecting groups, preferably p-methoxybenzyl, methyl, methoxymethyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl or benzyl;
  • the hydroxyl protecting agent used in the reaction is selected from p-methoxybenzyl chloride, the base is selected from sodium hydride, the solvent is selected from tetrahydrofuran, and the catalyst is selected from tetrabutylammonium iodide;
  • the brominating reagent used in the reaction is selected from carbon tetrabromide, the solvent is selected from acetonitrile, and the catalyst is selected from triphenylphosphine;
  • the catalyst used in the reaction is selected from iodine, and the solvent used is selected from tetrahydrofuran;
  • the catalyst used in the reaction is selected from dilithium tetrachlorocuprate, and the solvent is selected from tetrahydrofuran;
  • DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyanoquinone
  • the solvent is selected from dichloromethane
  • the oxidant used in the reaction is selected from o-iodobenzoic acid (IBX), and the solvent is selected from ethyl acetate;
  • the oxidation system used in the reaction is selected from 2-methyl-2-butene/NaClO 2 /NaH 2 PO.2H 2 O, and the solvent is selected from any one of water and tert-butanol or any ratio of any number mixture;
  • the condensation reagent used in the reaction is selected from O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-bis(dimethylamino)carbonium hexafluorophosphate (HATU), and the base is selected from triethylamine ,
  • the solvent is selected from dichloromethane;
  • the acid anhydride used in the reaction is trifluoromethanesulfonic anhydride
  • the base is 2,4,6-trimethylpyridine
  • the reaction is further carried out under alkaline conditions
  • the base is potassium carbonate.
  • the compound of formula (3-1) is used as the raw material, and the compound of formula (3-2) is prepared by reacting with the hydroxyl protecting agent;
  • the base used in the reaction is selected from sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, three Ethylamine, N,N-diisopropylethylamine or 4-N,N-lutidine (DMAP);
  • the solvent used in the further reaction is selected from tetrahydrofuran, acetone, ether, N-methylpyrrolidone, N,N -Any one of dimethylformamide and toluene or a mixture of any several in any ratio;
  • the catalyst used in the further reaction is selected from tetrabutylammonium iodide, sodium iodide, potassium iodide, sodium bromide, potassium bromide Or tetrabutylammonium bromide;
  • the compound of formula (3-2) is used as a raw material to react with a brominating reagent to prepare a compound of formula (3-3); further the brominating reagent is selected from carbon tetrabromide, hydrobromic acid, sodium bromide/ Sulfuric acid, cyanogen bromide, liquid bromine, phosphorus tribromide, 1-butyl-3-methylimidazole bromide or dibromohydantoin; further the catalyst is selected from phosphine compounds, preferably triphenylphosphine or Tributylphosphine, etc.; the solvent used in the further reaction is selected from any one of acetonitrile, dichloromethane, water, tetrahydrofuran, toluene, diethyl ether, and ethyl acetate or a mixture of any number in any ratio;
  • the compound of formula (3-4) is used as a raw material, and the compound of formula (3-5) is prepared to obtain the compound of formula (3-6); further, the catalyst is selected from metal reagents, preferably dilithium tetrachloro cuprate, iodine Cuprous chloride, cerium chloride, lithium chloride or zinc dichloride; the solvent used in the further reaction is selected from any of tetrahydrofuran, toluene, dioxane, ether, chlorobenzene and dimethyl sulfoxide Or any number of mixtures in any ratio;
  • the compound of formula (3-6) is used as raw material, and the compound of formula (3-7) is prepared by deprotection reaction;
  • the catalyst used in the further reaction is selected from 2,3-dichloro-5,6-dicyanoquinone (DDQ), cerium ammonium nitrate, cerium trifluoromethanesulfonate, Pd/C/H 2 , zirconium tetrachloride;
  • the solvent used in the further reaction is selected from any one or several of dichloromethane, acetonitrile, chlorobenzene, toluene, ethylene glycol diethyl ether and nitromethane Proportional mixture
  • the oxidizing agent is selected from the group consisting of o-iodoyl benzoic acid (IBX) and pyridinium chlorochromate (PCC) , Sulfur trioxide pyridine, Dess-Martin oxidant, Jones reagent, dimethyl sulfoxide/oxalyl chloride, TPAP([n-Pr 4 N][RuO 4 ])/N-methylmorpholine; further reaction use
  • the solvent is selected from any one of ethyl acetate, dichloromethane, acetone and dimethyl sulfoxide or a mixture of any several in any ratio;
  • the oxidizing agent is selected from NaClO 2 , pyridinium dichromate (PDC), potassium permanganate, Sodium periodate/ruthenium trichloride, hydrogen peroxide/formic acid or diacetate iodobenzene/2,2,6,6-tetramethylpiperidine oxide, preferably 2-methyl-2-butene/NaClO 2 /NaH 2 PO 4 ;
  • the solvent used in the further reaction is selected from any one of water, tert-butanol, dichloromethane, acetone, dioxane, and toluene, or a mixture of any number in any ratio.
  • a condensing agent is selected from 1-(3 -Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (EDCI), carbonyl diimidazole (CDI), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) , Methanesulfonyl chloride (MsCl), p-toluenesulfonyl chloride (TsCl), p-nitrobenzenesulfonyl chloride (NsCl), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-bis(dimethylamino) ) Carbonium hexafluorophosphate (HATU), O-(benzotriazol-1-yl)-bis(dimethylamino) ) Carbonium hexafluorophosphate (HATU), O-(benzotriazol-1-yl)-bis(dimethyla
  • the compound of formula (3-10) reacts with acid anhydride or acid chloride in the presence of an organic base to obtain an intermediate imine salt, and then reacts under alkaline conditions to prepare a compound of formula (I); further the acid anhydride is selected from Trifluoromethanesulfonic anhydride or trifluoroacetic anhydride; the acid chloride is selected from phosphorus oxychloride, oxalyl chloride, triphosgene or thionyl chloride; the organic base is selected from Collidine, 2,4,6-trimethylpyridine, 2 -Fluoropyridine, 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine, 2,6-di-tert-butylpyridine, hexamethylphosphoric triamide, triethylamine, N,N-diisopropyl Ethylamine or DBU (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene); the base is selected from inorgan
  • the present invention relates to an intermediate for preparing the compound of formula (I) and its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, selected from
  • P is selected from hydroxyl protecting groups, preferably p-methoxybenzyl, methyl, methoxymethyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl; provided that P is not benzyl or Trifluoroethyl.
  • the compound of the general formula involved in the present invention has a chiral center, unless clearly indicated, the compound of the general formula may be a racemate or an optical isomer.
  • the present invention relates to when multiple substituents are substituted, each substituent may be the same or different.
  • the present invention relates to when multiple heteroatoms are contained, each heteroatom may be the same or different.
  • the elements carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or halogen involved in the groups and compounds of the present invention all include their isotopes, and the elements carbon, hydrogen, and oxygen involved in the groups and compounds of the present invention , Sulfur or nitrogen is optionally further replaced by 1 to 5 of their corresponding isotopes.
  • carbon isotopes include 12 C, 13 C and 14 C
  • hydrogen isotopes include protium (H), deuterium (D, also called heavy hydrogen).
  • tritium T, also called super-heavy hydrogen
  • oxygen isotopes include 16 O, 17 O and 18 O
  • sulfur isotopes include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S
  • nitrogen isotopes include 14 N and 15 N
  • Fluorine isotope 19 F chlorine isotope includes 35 Cl and 37 Cl
  • bromine isotope includes 79 Br and 81 Br.
  • the hydroxy protecting group is selected from alkyl ether protecting group, ester protecting group or silyl ether protecting group, hydroxy protecting group includes but not limited to methyl, benzyl, p-methoxybenzyl, trityl, tert-butyl Group, methoxymethyl ether group, methoxyethoxymethyl, tetrahydrofuranyl, tert-butylcarbonyl, benzoyl, acetyl, chloromethylcarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, trimethyl Silyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, di-tert-butylhydroxysilyl, p-nitrobenzoyl, allyl, benzyloxy Carbonyl, tert-butoxycarbonyl, S-(1-phenyl)ethylaminocarbonyl or R
  • Alkyl ether protecting groups can be removed under alkaline or acidic conditions.
  • the bases or acids include but are not limited to sodium hydride, sodium methoxide, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, pyridine, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid , Formic acid or acetic acid;
  • the ester protecting groups can be removed under alkaline conditions, and the bases include but are not limited to sodium methoxide, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium aluminum hydride, pyridine or ammonia;
  • the silyl ether protecting group can be removed under conditions such as hydrogen fluoride and tetrabutylammonium fluoride.
  • the hydroxy protecting agent is generally the acyl halide, halide or halide of the hydroxy protecting group; including but not limited to p-methoxybenzyl chloride, methyl iodide, chloromethyl methyl ether, tert-butyldimethyl silicon chloride, tert-butyl Diphenyl silicon chloride, benzyl bromide.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or (and) mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • NMR is measured with (BrukerAvance III 400 and BrukerAvance 300) nuclear magnetometers, and the measurement solvents are deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), Deuterated acetonitrile (CD 3 CN), the internal standard is tetramethylsilane (TMS).
  • DMSO-d 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • CD 3 CN Deuterated acetonitrile
  • TMS tetramethylsilane
  • MS uses Agilent 6120B (ESI) and Agilent 6120B (APCI).
  • HPLC measurement uses Agilent 1260DAD high pressure liquid chromatograph (Zorbax SB-C18 100 ⁇ 4.6mm).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, the size of the silica gel plate used in thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the size of thin layer chromatography separation and purification products is 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • the known starting materials of the present invention can be synthesized by or according to methods known in the art, or can be purchased from Titan Technology, Anaiji Chemical, Shanghai Demo, Chengdu Kelong Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, and Bailingwei Technology Waiting for the company.
  • the ratio shown in the silica gel column chromatography of the present invention is the volume ratio.
  • 1,4-butanediol 3-1 (100mL, 1.1mol) was added dropwise to sodium hydride (142.3g, 1.1mol) in tetrahydrofuran (1L) suspension, after the addition, stirred for 10min Then, tetrabutylammonium iodide (46g, 114mmol) and p-methoxybenzyl chloride (155mL, 1.14mol) were added to the reaction system, the reaction was kept at 0°C for 30min, and the reaction was stopped at room temperature for 17h.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种稠合三环衍生物的制备方法及中间体。所述稠合三环衍生物具有式(I)所示的结构。所述制备方法原料易得、步骤简单，适宜大规模工业化生产。

Description

一种稠合三环衍生物的制备方法及中间体 技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种稠合三环衍生物的制备方法及中间体。
背景技术
电压门控钙通道由α1亚单位和辅助蛋白α2δ、β、γ亚基共同构成。α2δ蛋白可以调节钙通道的密度及钙通道电压依赖性动力学(Felix et al(199 7)J.Neuroscience 17:6884-6891；Klugbauer et al(1999)J.Neuroscience 19:684-691；Hobom et al(2000)Eur.J.Neuroscience 12:1217-1226；and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol.62:485-496)。已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗疼痛，例如普瑞巴林和加巴喷丁。在哺乳动物中，α2δ蛋白有4个亚型，每个亚型均由不同的基因编码。α2δ亚型1和亚型2与普瑞巴林表现出高亲和力，而α2δ亚型3和亚型4无显著的药物结合力。
然而，对于加巴喷丁，其较大程度改善糖尿病周围神经病变患者病痛的比例约为60％(Acta Neurol.Scand.101:359-371,2000)，对于普瑞巴林，虽然其耐受性优于加巴喷丁，但其安全性更低，且有滥用或者使患者产生依赖的可能(Am J Health Syst Pharm.2007；64(14):1475-1482)。
开发新的对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物仍然有很大的需求。
PCT/CN2017/101364专利申请公开了一种稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用，它们具有良好的生物活性，同时也公开了制备该衍生物的中间体式(I)化合物及其制备方法，
Figure PCTCN2019128253-appb-000001
式(I)。
发明内容
本发明的目的在于提供用于制备式(I)稠合三环衍生物的方法。
本发明的另一目的在于提供用于制备式(I)稠合三环衍生物的中间体的方法。
本发明再一目的在于提供制备式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的中间体。
本发明涉及一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，通过式(3-10)化合物制备得到；
Figure PCTCN2019128253-appb-000002
本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在碱性条件下与酸酐或酰氯反应制备得到式(I)化合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在碱性条件下与酸酐或酰氯反应制备得到式(I)化合物，所述的酸酐选自三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐；酰氯选自三氯氧磷、草酰氯、三光气或氯化亚砜。
本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在碱性条件下与酸酐或酰氯反应制备得到式(I)化合物，所述的碱选自有机碱，优选Collidine、2,4,6-三甲基吡啶、2-氟吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、六甲基亚磷酰三胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)。
本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在碱性条件下与酸酐或酰氯反应制备得到式(I)化合物，其中进一步在碱性条件下反应，所述的碱选自无机碱，优选金属碱，进一步优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在碱性条件下与酸酐或酰氯反应制备得到式(I)化合物，(3-10)化合物与酸酐或酰氯的摩尔比选自1:1-1:4，优选1:1.5-1:2。本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在碱性条件下与酸酐或酰氯反应制备得到式(I)化合物，反应使用的溶剂选自水、二氯甲烷、丙酮或1,2-二氯乙烷。
本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在碱性条件下与酸酐或酰氯反应制备得到式(I)化合物，反应温度选自0℃至回流。
本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-10)化合物在有机碱存在下与酸酐或酰氯反应得到中间体亚胺盐，然后再在碱性条件下反应制备得到式(I)化合物，所述的酸酐选自三氟甲磺酸酐或三氟乙酸酐；酰氯选自三氯氧磷、草酰氯、三光气或氯化亚砜；所述有机碱选自Collidine、2,4,6-三甲基吡啶、2-氟吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、六甲基亚磷酰三胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)；
所述的碱选自无机碱，优选金属碱，进一步优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
本发明涉及一种式((3-10)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中包括通过式(3-9)化合物制备得到式(3-10)化合物，
Figure PCTCN2019128253-appb-000003
本发明的一些具体实施方案，一种式((3-10)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中
式(3-9)化合物、吡咯烷、缩合剂在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式((3-10)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-9)化合物、吡咯烷、缩合剂在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物；
所述的缩合剂选自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、甲烷磺酰氯(MsCl)、对甲苯磺酰氯(TsCl)、对硝基苯磺酰氯(NsCl)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TSTU)、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TNTU)、苯基磷酰氯(DPP-Cl)、氰代磷酸二乙酯(DECP)、 叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)、硫代二甲基磷酰基叠氮(MPTA)或二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯(BOP-Cl)。
本发明的一些具体实施方案，一种式((3-10)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-9)化合物、吡咯烷、缩合剂在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物，反应使用的碱选自有机碱或无机碱，优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、碳酸钠或碳酸钾。
本发明的一些具体实施方案，一种式((3-10)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-9)化合物、吡咯烷、缩合剂在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物，反应使用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-10)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-9)化合物、吡咯烷、缩合剂在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物，式(3-9)化合物与吡咯烷的摩尔比为1:1-1:3，优选1:1-1:2。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-10)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-9)化合物、吡咯烷、缩合剂在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物，反应温度选自0℃至回流，优选0-40℃。
本发明涉及一种式(3-9)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中包括通过式(3-8)化合物制备得到式(3-9)化合物
Figure PCTCN2019128253-appb-000004
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-9)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-8)化合物与氧化剂在酸性条件下反应制备得到式(3-9)化合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-9)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-8)化合物与氧化剂在酸性条件下反应制备得到式(3-9)化合物；
所述氧化剂选自NaClO 2、重铬酸吡啶嗡盐(PDC)、高锰酸钾、高碘酸钠/三氯化钌、双氧水/甲酸或二乙酸碘苯/2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-9)所述化合物及其立体异构体或其药学 上可接受盐的制备方法，其中式(3-8)化合物与氧化剂在酸性条件下反应制备得到式(3-9)化合物；
所述氧化剂为2-甲基-2-丁烯/NaClO 2/NaH 2PO 4。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-9)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-8)化合物与氧化剂在酸性条件下反应制备得到式(3-9)化合物，反应使用的溶剂选自水、叔丁醇、二氯甲烷、丙酮、二氧六环和甲苯中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-9)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-8)化合物与氧化剂在酸性条件下反应制备得到式(3-9)化合物，式(3-8)化合物与氧化剂的摩尔比为1：1-1：4，优选1：3。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-9)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-8)化合物与氧化剂在酸性条件下反应制备得到式(3-9)化合物，反应温度选自0-40℃。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-9)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-8)化合物与氧化剂在酸性条件下反应制备得到式(3-9)化合物，所述氧化剂选自NaClO 2、重铬酸吡啶嗡盐(PDC)、高锰酸钾、高碘酸钠/三氯化钌、双氧水/甲酸、二乙酸碘苯/2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，优选2-甲基-2-丁烯/NaClO 2/NaH 2PO 4；反应使用的溶剂选自水、叔丁醇、二氯甲烷、丙酮、二氧六环和甲苯中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明涉及一种式(3-8)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括通过式(3-7)化合物制备得到式(3-8)化合物，
Figure PCTCN2019128253-appb-000005
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-8)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-7)化合物与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-8)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-7)化合物与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物，所述氧化剂选自邻碘酰苯甲酸(IBX)、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、三氧化硫吡啶、戴斯-马丁氧化剂、琼斯试剂、二甲基亚砜/草酰氯或TPAP([n-Pr 4N][RuO 4])/N-甲基吗啉。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-8)所述化合物及其立体异构体或其药学 上可接受盐的制备方法，其中式(3-7)化合物与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物，反应使用的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-8)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-7)化合物与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物，反应温度选自0℃至回流。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-8)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-7)化合物与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物，式(3-7)化合物与氧化剂的摩尔比选自1:1-1:3。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-8)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-7)化合物与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物，所述氧化剂选自邻碘酰苯甲酸(IBX)、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、三氧化硫吡啶、戴斯-马丁氧化剂、琼斯试剂、二甲基亚砜/草酰氯或TPAP([n-Pr 4N][RuO 4])/N-甲基吗啉；反应使用的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物；式(3-7)化合物与氧化剂的摩尔比选自1:1-1:3；反应温度选自0℃至回流。
本发明涉及一种式(3-7)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中包括通过式(3-6)化合物制备得到式(3-7)化合物
Figure PCTCN2019128253-appb-000006
P选自羟基保护基，优选对甲氧基苄基、甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或苄基。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-7)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括通过式(3-6)化合物制备得到式(3-7)化合物其中，反应使用的催化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)、硝酸铈铵、三氟甲烷磺酸铈、Pd/C/H 2或四氯化锆。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-7)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括通过式(3-6)化合物制备得到式(3-7)化合物，反应使用的缓冲溶剂选自pH＝7的缓冲溶液，优选pH＝7的磷酸钾缓冲溶液、pH＝7的磷酸钠缓冲溶液。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-7)所述化合物及其立体异构体或其药学 上可接受盐的制备方法，包括通过式(3-6)化合物制备得到式(3-7)化合物，反应使用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、氯苯、甲苯、乙二醇二乙醚和硝基甲烷中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明涉及一种式(3-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中包括通过式(3-4)化合物制备得到式(3-6)化合物
Figure PCTCN2019128253-appb-000007
P选自羟基保护基，优选对甲氧基苄基、甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或苄基。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中，
Figure PCTCN2019128253-appb-000008
式(3-4)化合物与式(3-5)化合物在催化剂存在下反应制备得到式(3-6)化合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，式(3-4)化合物与式(3-5)化合物在催化剂存在下反应制备得到式(3-6)化合物，所述催化剂选自金属试剂，优选四氯合铜酸二锂、碘化亚铜、三氯化铈、氯化锂或二氯化锌。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，式(3-4)化合物与式(3-5)化合物在催化剂存在下反应制备得到式(3-6)化合物，反应使用的溶剂选自四氢呋喃，甲苯、二氧六环、乙醚、氯苯和二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，式(3-4)化合物与式(3-5)化合物在催化剂存在下反应制备得到式(3-6)化合物，式(3-4)化合物与式(3-5)化合物的摩尔比为1:1-1:4。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，式(3-4)化合物与式(3-5)化合物在催化剂存在下反应制备得到式(3-6)化合物，反应温度为-78℃-40℃。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，式(3-4)化合物与式(3-5)化合物在催化剂存在下反应制备 得到式(3-6)化合物，所述催化剂选自金属试剂，优选四氯合铜酸二锂、碘化亚铜、三氯化铈、氯化锂或二氯化锌；反应使用的溶剂选自四氢呋喃，甲苯、二氧六环、乙醚、氯苯和二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物；式(3-4)化合物与式(3-5)化合物的摩尔比为1:1-1:4；反应温度为-78℃-40℃。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-4)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中包括通过式(3-3)化合物制备得到式(3-4)化合物
Figure PCTCN2019128253-appb-000009
P选自羟基保护基，优选对甲氧基苄基、甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或苄基。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-4)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法其中式(3-3)化合物与金属镁在催化剂存在下反应制备得到式(3-4)化合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-4)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法其中式(3-3)化合物与金属镁在催化剂存在下反应制备得到式(3-4)化合物，所述催化剂选自碘、1,2-二氯乙烷或异丙基溴化镁。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-4)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-3)化合物与金属镁在催化剂存在下反应制备得到式(3-4)化合物，反应使用的溶剂选自醚类溶剂，优选四氢呋喃和乙醚中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明涉及一种式(3-3)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中包括通过式(3-2)化合物制备得到式(3-3)化合物
Figure PCTCN2019128253-appb-000010
P选自羟基保护基，优选对甲氧基苄基、甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或苄基。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-3)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-3)化合物与溴化试剂在催化剂存在下反应制备得到式(3-4)化合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-3)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-3)化合物与溴化试剂在催化剂存在下反应制备得到式(3-4)化合物，反应使用的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、水、四氢呋喃、甲苯、乙醚和乙酸 乙酯中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-3)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-3)化合物与溴化试剂在催化剂存在下反应制备得到式(3-4)化合物，所述的催化剂选自膦类化合物，优选三苯基膦或三丁基膦等。
本发明的一些具体实施方案，一种式(3-3)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-3)化合物与溴化试剂在催化剂存在下反应制备得到式(3-4)化合物，所述的溴化试剂选自四溴化碳、氢溴酸、溴化钠/硫酸、溴化氰、液溴、三溴化磷、1-丁基-3-甲基咪唑溴盐或二溴海因。
本发明涉及一种式(3-2)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中包括通过式(3-1)化合物制备得到式(3-2)化合物
Figure PCTCN2019128253-appb-000011
本发明涉及一种式(3-2)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-1)化合物与羟基保护剂反应制备得到式(3-2)化合物。
本发明涉及一种式(3-2)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-1)化合物与羟基保护剂反应制备得到式(3-2)化合物。反应使用的碱选自氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)。
本发明涉及一种式(3-2)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-1)化合物与羟基保护剂反应制备得到式(3-2)化合物，反应使用的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯中的任一种或任几种任意比例的混合物。
本发明涉及一种式(3-2)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中式(3-1)化合物与羟基保护剂反应制备得到式(3-2)化合物，反应使用的催化剂选自四丁基碘化铵、碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾或四丁基溴化铵。
本发明涉及一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2019128253-appb-000012
P选自羟基保护基，优选对甲氧基苄基、甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或苄基；
a:以式(3-1)化合物为原料，与羟基保护剂反应制备得到式(3-2)化合物；
b:以式(3-2)化合物为原料，与溴化试剂反应制备得到式(3-3)化合物；
c:以式(3-3)化合物为原料，与金属镁反应制备得到式(3-4)化合物；
d:以式(3-4)化合物为原料，与式(3-5)化合物制备得到式(3-6)化合物；
e:以式(3-6)化合物为原料，与脱保护反应制备得到式(3-7)化合物；
f:以式(3-7)化合物为原料，与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物；
g:以式(3-8)化合物为原料，与氧化剂反应制备得到式(3-9)化合物；
h:以式(3-9)化合物为原料，与吡咯烷在缩合剂存在下，在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物；
i:以式(3-10)化合物为原料，在碱性条件下与三氟甲磺酸酐反应制备得到式(I)化合物。
本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中，
a:反应使用的羟基保护剂选自对甲氧基苄氯，碱选自氢化钠，溶剂选自四氢呋喃、催化剂选自四丁基碘化铵；
b:反应使用的溴化试剂选自四溴化碳，溶剂选自乙腈，催化剂选自三苯基膦；
c:反应使用的催化剂选自碘，使用的溶剂选自四氢呋喃；
d:反应使用的催化剂选自四氯合铜酸二锂，溶剂选自四氢呋喃；
e:反应使用的催化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)，溶剂选自二氯甲烷， 缓冲溶剂选自pH＝7的磷酸钾缓冲溶液；
f:反应使用的氧化剂选自邻碘酰苯甲酸(IBX)，溶剂选自乙酸乙酯；
g:反应使用的氧化体系选自2-甲基-2-丁烯/NaClO 2/NaH 2PO.2H 2O,溶剂选自水和叔丁醇中的任一种或任几种任意比例的混合物；
h:反应使用的缩合试剂选自O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)，碱选自三乙胺，溶剂选自二氯甲烷；
i:反应使用的酸酐为三氟甲磺酸酐，碱为2,4,6-三甲基吡啶，进一步在碱性条件下反应，所述的碱为碳酸钾。
本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中
a:以式(3-1)化合物为原料，与羟基保护剂反应制备得到式(3-2)化合物；反应使用的碱选自氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)；进一步反应使用的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯中的任一种或任几种任意比例的混合物；再进一步反应使用的催化剂选自四丁基碘化铵、碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾或四丁基溴化铵；
b:以式(3-2)化合物为原料，与溴化试剂反应制备得到式(3-3)化合物；进一步所述的溴化试剂选自四溴化碳、氢溴酸、溴化钠/硫酸、溴化氰、液溴、三溴化磷、1-丁基-3-甲基咪唑溴盐或二溴海因；更进一步所述的催化剂选自膦类化合物，优选三苯基膦或三丁基膦等；再进一步反应使用的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、水、四氢呋喃、甲苯、乙醚和乙酸乙酯中的任一种或任几种任意比例的混合物；
c:以式(3-3)化合物为原料，与金属镁反应制备得到式(3-4)化合物；进一步所述催化剂选自碘、1,2-二氯乙烷或异丙基溴化镁；再进一步反应使用的溶剂选自醚类溶剂，优选四氢呋喃或乙醚中的任一种或任几种任意比例的混合物；
d:以式(3-4)化合物为原料，与式(3-5)化合物制备得到式(3-6)化合物；进一步所述催化剂选自金属试剂，优选四氯合铜酸二锂、碘化亚铜、三氯化铈、氯化锂或二氯化锌；更进一步反应使用的溶剂选自四氢呋喃，甲苯、二氧六环、乙醚、氯苯和二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物；
e:以式(3-6)化合物为原料，与脱保护反应制备得到式(3-7)化合物；进一步反应使用的催化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)、硝酸铈铵、三氟甲烷磺酸铈、Pd/C/H 2、四氯化锆；更进一步反应使用的缓冲溶剂选自pH＝7的缓冲溶液，优选pH＝7的磷酸 钾缓冲溶液或pH＝7的磷酸钠缓冲溶液；再进一步反应使用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、氯苯、甲苯、乙二醇二乙醚和硝基甲烷中的任一种或任几种任意比例的混合物；
f:以式(3-7)化合物为原料，与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物；进一步所述氧化剂选自邻碘酰苯甲酸(IBX)、氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)、三氧化硫吡啶、戴斯-马丁氧化剂、琼斯试剂、二甲基亚砜/草酰氯、TPAP([n-Pr 4N][RuO 4])/N-甲基吗啉；更进一步反应使用的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物；
g:以式(3-8)化合物为原料，与氧化剂反应制备得到式(3-9)化合物；进一步所述氧化剂选自NaClO 2、重铬酸吡啶嗡盐(PDC)、高锰酸钾、高碘酸钠/三氯化钌、双氧水/甲酸或二乙酸碘苯/2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物，优选2-甲基-2-丁烯/NaClO 2/NaH 2PO 4；更进一步反应使用的溶剂选自水、叔丁醇、二氯甲烷、丙酮、二氧六环和甲苯中的任一种或任几种任意比例的混合物。
h:以式(3-9)化合物为原料，与吡咯烷在缩合剂存在下，在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物；进一步所述的缩合剂选自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、甲烷磺酰氯(MsCl)、对甲苯磺酰氯(TsCl)、对硝基苯磺酰氯(NsCl)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TSTU)、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐(TNTU)、苯基磷酰氯(DPP-Cl)、氰代磷酸二乙酯(DECP)、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA、硫代二甲基磷酰基叠氮(MPTA)或二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯(BOP-Cl)；更进一步反应使用的碱选自有机碱或无机碱，优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、碳酸钠、碳酸钾；再进一步反应使用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的任一种或任几种任意比例的混合物；
i:其中式(3-10)化合物在有机碱存在下与酸酐或酰氯反应得到中间体亚胺盐，然后再在碱性条件下反应制备得到式(I)化合物；进一步所述的酸酐选自三氟甲磺酸酐或三氟乙酸酐；酰氯选自三氯氧磷、草酰氯、三光气或氯化亚砜；所述有机碱选自Collidine、 2,4,6-三甲基吡啶、2-氟吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、六甲基亚磷酰三胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)；所述的碱选自无机碱，优选金属碱，进一步优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
本发明涉及一种制备式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的中间体，选自
Figure PCTCN2019128253-appb-000013
P选自羟基保护基，优选对甲氧基苄基、甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；条件是P不为苄基或三氟乙基。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明涉及的通式化合物存在手性中心时，除明确标示外，通式化合物可以是消旋体，也可以是旋光异构体。
本发明涉及到被多个取代基取代时，各取代基可以相同或不相同。
本发明涉及到含有多个杂原子时，各杂原子可以相同或不相同。
本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被1至5个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
羟基保护基选自烷基醚类保护基、酯类保护基或硅醚类保护基，羟基保护基包括但不限于甲基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、甲氧基甲醚基、甲氧乙氧基甲基、四氢呋喃基、叔丁基羰基、苯甲酰基、乙酰基、氯甲基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、二叔丁基羟基硅基、对硝基苯甲酰基、烯丙基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、S-(1-苯基)乙基氨基羰基或R-(1-苯基)乙基氨基羰基，优选甲基、S-(1-苯基)乙基氨基羰基或者R-(1-苯基) 乙基氨基羰基。
烷基醚类保护基可以在碱性或酸性条件下脱除，所述碱或酸包括但不限于氢化钠、甲醇钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶、三氟乙酸、盐酸、甲酸或乙酸；
酯类保护基可以在碱性条件下脱除，所述碱包括但不限于甲醇钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化铝锂、吡啶或氨；
硅醚类保护基可以在氟化氢、四丁基氟化氨等条件下脱除。
羟基保护剂一般为羟基保护基的酰卤、卤代或卤化物；包括但不限于对甲氧基苄氯、碘甲烷、氯甲基甲醚、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、苄溴。
PMB：对甲氧基苄基。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(BrukerAvance III 400和BrukerAvance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，氘代乙腈(CD 3CN)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI)。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
本发明硅胶柱层析所示比例为体积比。
实施例1
Figure PCTCN2019128253-appb-000014
第一步
4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]butan-1-ol
4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基-1-醇(化合物3-2)
Figure PCTCN2019128253-appb-000015
0℃下，将1,4-丁二醇3-1(100mL,1.1mol)逐滴滴加到氢化钠(142.3g,1.1mol)的四氢呋喃(1L)悬浊液中，加毕，搅拌10min，接着向反应体系中加入四丁基碘化铵(46g,114mmol)和对甲氧基苄氯(155mL,1.14mol)，保持0℃反应30min，升温至室温反应17h停止反应。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(300mL)淬灭反应，使用乙酸乙酯(350mL x 3)萃取有机相，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到化合物3-2(186g,69.3％)，化合物3-2为无色液体。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.25(d,J＝8.7Hz,2H),6.92–6.83(m,2H),4.45(d,J＝1.2Hz,2H),3.80d,J＝1.3Hz,3H),3.63(ddd,J＝7.8,4.4,1.6Hz,2H),3.49(td,J＝5.8,1.3Hz,2H),2.04(d,J＝0.9Hz,1H),1.26(td,J＝7.1,0.9Hz,1H).
第二步
1-(4-bromobutoxymethyl)-4-methoxy-benzene
1-(4-溴丁氧基甲基)-4-甲氧基-苯(化合物3-3)
Figure PCTCN2019128253-appb-000016
将4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基-1-醇3-2(186g,762mmol)溶解在乙腈(700mL)和二氯甲烷(300mL)的混合溶剂中，冷却至0℃，向反应液中加入三苯基膦(301.9g,1.2mol)，接着分批向反应体系中加入四溴化碳(381.6g,1.2mol)。反应结束后，过滤除去不溶物，减压除去反应溶剂，进行柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50:1～5:1)分离得到 化合物3-3(240g,99.6％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.24(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),4.42(s,2H),3.79(s,3H),3.44(dt,J＝20.8,6.5Hz,4H),2.02–1.89(m,2H),1.80–1.67(m,2H).
第三步
bromo-[4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]butyl]magnesium
溴-[4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基]镁盐(化合物3-4)
Figure PCTCN2019128253-appb-000017
将经过活化的镁屑(1.05g,43.8mmol)置于10mL三口烧瓶中，加入磁子和一粒碘，氮气置换三次，注入6mL无水四氢呋喃，滴入4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基-1-醇(化合物3-3)(1g,3.7mmol)，搅拌情况下，缓慢加热，直至格氏试剂引发完成(可以明显地观察到反应液颜色由棕色变为无色)，接着缓慢滴加25mL的1-(4-溴丁氧基甲基)-4-甲氧基-苯(化合物3-3)(9g,33mmol)四氢呋喃溶液，滴加过程使反应处于微沸状态，约30min加完，加完继续回流反应1h。冷却至室温，注射器抽出上层清液共20mL格氏试剂待用。
第四步(方法A)
1-(4-(cyclopent-3-en-1-yl)butoxymethyl)-4-methoxy-benzene
1-(4-(环戊基-3-烯-1-基)丁氧基甲基)-4-甲氧基-苯(化合物3-6)
Figure PCTCN2019128253-appb-000018
将(化合物3-5)(0.45g,1.90mmol)置于50mL三口烧瓶中，氮气置换三次，加入10mL无水四氢呋喃，干冰乙醇冷却至-78℃，缓慢滴加四氯合铜酸二锂(2.0mL,0.1M)，加完继续搅拌0.5h，接着缓慢滴加格氏试剂3-4(2.7mL,5mmol)，(实验现象由深棕变淡蓝色)加完继续-78℃反应1h，升至-20℃反应3h，然后室温过夜，次日加入5mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入15mL甲基叔丁基醚，萃取分离有机相，再用30mL甲基叔丁基醚分两次对水相进行反萃，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产物经柱层析分离纯化，得粗品600mg，经高效液相制备分离得到1-(4-(环戊基-3-烯-1-基)丁氧基甲基)-4-甲氧基-苯(化合物3-6)(150mg,30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.26(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),5.65(s,2H),4.43(s,2H),3.80(s,3H),3.44(t,J＝6.6Hz,2H),2.53–2.38(m,2H),2.21(dd,J＝10.9,4.1Hz,1H),1.94(dd,J＝13.7,6.6Hz,2H),1.74–1.51(m,2H),1.47–1.27(m,4H).
第四步(方法B)
1-(4-(cyclopent-3-en-1-yl)butoxymethyl)-4-methoxy-benzene
1-(4-(环戊基-3-烯-1-基)丁氧基甲基)-4-甲氧基-苯(化合物3-6)
Figure PCTCN2019128253-appb-000019
将(化合物3-5)(7.1g,30.0mmol)置于500mL三口烧瓶中，氮气置换三次，加入150mL无水四氢呋喃，干冰乙醇冷却至-78℃，缓慢滴加四氯合铜酸二锂(31.6mL,0.1M)，加完继续搅拌0.5h，接着缓慢滴加格氏试剂3-4(19.4mL,36mmol)，(实验现象由深棕变淡蓝色)加完继续-78℃反应1h，升至-20℃反应3h，然后室温过夜，次日加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入150mL甲基叔丁基醚，萃取分离有机相，再用300mL甲基叔丁基醚分两次对水相进行反萃，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产物经柱层析分离纯化，得粗品5.8g，经高效液相制备分离得到1-(4-(环戊基-3-烯-1-基)丁氧基甲基)-4-甲氧基-苯(化合物3-6)(1.5g,19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.26(d,J＝8.6Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),5.65(s,2H),4.43(s,2H),3.80(s,3H),3.44(t,J＝6.6Hz,2H),2.53–2.38(m,2H),2.21(dd,J＝10.9,4.1Hz,1H),1.94(dd,J＝13.7,6.6Hz,2H),1.74–1.51(m,2H),1.47–1.27(m,4H).
第五步
4-(cyclopent-3-en-1-yl)butan-1-ol
4-(环戊基-3-烯-1-基)丁基-1-醇(化合物3-7)
Figure PCTCN2019128253-appb-000020
将1-(4-(环戊基-3-烯-1-基)丁氧基甲基)-4-甲氧基-苯(化合物3-6)(135mg,0.52mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入4.5mL二氯甲烷和pH＝7的磷酸钾缓冲溶液(0.5mL)，加入DDQ(147mg,0.65mmol)，室温下反应1h。TLC检测，反应完全，加入5mL的碳酸氢钠饱和溶液和硫代硫酸钠饱和溶液(体积比为1:1)淬灭反应，分离有机相，用30mL的二氯甲烷分三次对水相进行反萃，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，室温减压浓缩，粗产物经柱层析分离纯化，洗脱剂为PE/EA＝4/1，得到目标产物4-(环戊基-3-烯-1-基)丁基-1-醇(化合物3-7)为无色液体(70mg,96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.66(s,2H),3.65(t,J＝6.6Hz,2H),2.57–2.38(m,2H),2.28–2.14(m,1H),1.96(dd,J＝13.6,6.6Hz,2H),1.63–1.53(m,2H),1.50(s,1H),1.46–1.33(m,4H).
第六步
4-(cyclopent-3-en-1-yl)butanal
4-(环戊基-3-烯-1-基)丁醛(化合物3-8)
Figure PCTCN2019128253-appb-000021
将4-(环戊基-3-烯-1-基)丁基-1-醇(化合物3-7)(25mg,0.18mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入6mL乙酸乙酯，加入IBX(76mg,0.27mmol)，搅拌下回流反应4小时。TLC检测大部分原料消失，用硝基苯肼显色产物点为淡黄色，冷却至室温，用砂芯漏斗滤去不溶物，并用5mL乙酸乙酯洗涤滤渣，收集滤液，20℃下小心减压除去大部分溶剂，粗产物4-(环戊基-3-烯-1-基)丁醛(化合物3-8)直接用于下一步反应。
第七步
4-(cyclopent-3-en-1-yl)butanoic acid
4-(环戊基-3-烯-1-基)丁酸(化合物3-9)
Figure PCTCN2019128253-appb-000022
将粗产物4-(环戊基-3-烯-1-基)丁醛(化合物3-8)(25mg,0.18mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入5mL叔丁醇和水的混合溶剂(体积比为3/1)，降至0℃，加入2-甲基-2-丁烯(0.4mL,3.8mmol)，NaClO 2(48mg,0.54mmol)和NaH 2PO 4·2H 2O(140mg,0.9mmol)，并继续搅拌1小时，TLC检测，原料反应完全，加入5mL硫代硫酸钠饱和溶液淬灭反应，加入20mL乙酸乙酯，萃取分离有机相，再用30mL二氯甲烷分两次对水相进行反萃，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，室温减压浓缩，粗产物经柱层析分离纯化，洗脱剂为PE/EA(4/1-2/1),分离得到4-(环戊基-3-烯-1-基)丁酸(化合物3-9)(18mg,65％)
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.66(s,2H),2.48(dd,J＝14.1,8.7Hz,2H),2.40–2.31(m,2H),2.30–2.18(m,1H),1.97(dd,J＝13.7,6.4Hz,2H),1.66(dt,J＝12.2,7.5Hz,2H),1.51–1.39(m,2H).
第八步
4-(cyclopent-3-en-1-yl)-1-(pyrrolidin-1-yl)butan-1-one
4-(环戊基-3-烯-1-基)-1-(吡咯-1-基)丁基-1-酮(化合物3-10)
Figure PCTCN2019128253-appb-000023
将(化合物3-9)(0.50g,3.20mol)用二氯甲烷(25mL)溶解后,0℃下依次加入三乙胺(0.82g,8.10mol),HATU(1.80g,4.90mol)。缓慢滴加吡咯烷(0.35g,4.90mol)， 加毕，升温到室温反应10小时。TLC监测反应完全，加入水(200mL x 2)洗涤。分离有机层，依次用NH 4Cl溶液(200mL x 2)洗涤，再用饱和食盐水(200mL x 2)洗涤；无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，柱层析后得中间体(化合物3-10)(0.40g,60％)。
第九步
(±)-(1R,3S,6R,8R)-tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-one
(±)-(1R,3S,6R,8R)-三环[4.2.1.03,8]壬烷-2-酮(化合物I)
Figure PCTCN2019128253-appb-000024
将化合物3-10(0.30g,1.4mol)用二氯甲烷(10mL)溶解后，加入2,4,6-三甲基吡啶(0.19g,1.70mol)。0℃下，将三氟甲磺酸酐(0.61g,2.2mol)，溶于2mL二氯甲烷中，缓慢滴加到反应液中。加毕，升温到50℃回流反应5小时。LCMS监测反应完全，减压浓缩，得中间体亚胺盐。
将中间体亚胺盐溶于水和丙酮的混合溶剂(8mL，v/v＝1:1)，向体系加入碳酸钾(0.97g,7mol),升温到回流反应3小时，TLC监测反应(DCM/MeOH＝15:1)至反应完全，加入1M HCl调pH约为2-3，用甲基叔丁基醚萃取(20mL×3)反应液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，粗产物快速柱层析(PE/EA＝20:1)得白色固体产物(化合物I)(0.12g,60％易挥发)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.51–3.28(m,1H),3.27–3.05(m,1H),2.89–2.66(m,1H),2.47–2.25(m,1H),2.12–1.97(m,1H),1.93(d,J＝12.2Hz,1H),1.85–1.61(m,1H),1.62–1.32(m,4H),1.21(m,1H)。

Claims (28)

  1. 一种式(I)所示稠合三环衍生物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于是通过式(3-10)化合物制备得到；
    Figure PCTCN2019128253-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的制备方法，其中，
    式(3-10)化合物在碱的条件下与酸酐或酰氯反应，
    所述的酸酐选自三氟甲磺酸酐或三氟乙酸酐；
    所述的酰氯选自三氯氧磷、草酰氯、三光气或氯化亚砜；
    所述的碱选自有机碱，优选Collidine、2,4,6-三甲基吡啶、2-氟吡啶、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶、六甲基亚磷酰三胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DBU。
  3. 根据权利要求2所述的制备方法，其中进一步在碱性条件下反应，所述的碱选自无机碱，优选金属碱，进一步优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
  4. 根据权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其中还包括通过式(3-9)化合物制备得到式(3-10)化合物，
    Figure PCTCN2019128253-appb-100002
  5. 根据权利要求4所述的制备方法，其中，
    式(3-9)化合物、吡咯烷、缩合剂在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物。
  6. 根据权利要求5所述的制备方法，其中，
    所述的缩合剂选自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、O-(7-氮杂 苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐、O-(苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-丁二酰亚胺基)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二(二甲胺基)碳鎓四氟硼酸盐、苯基磷酰氯、氰代磷酸二乙酯、叠氮化磷酸二苯酯、硫代二甲基磷酰基叠氮或二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯；
    反应使用的碱选自有机碱或无机碱，优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、碳酸钠或碳酸钾；
    反应使用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的任一种或任几种任意比例的混合物。
  7. 根据权利要求4-6任意一项所述的制备方法，其中还包括通过式(3-8)化合物制备得到式(3-9)化合物
    Figure PCTCN2019128253-appb-100003
  8. 根据权利要求7所述的制备方法，其中，
    式(3-8)化合物与氧化剂在酸性条件下反应制备得到式(3-9)化合物。
  9. 根据权利要求8所述的制备方法，其中，
    所述氧化剂选自NaClO 2、重铬酸吡啶嗡盐、高锰酸钾、高碘酸钠/三氯化钌、双氧水/甲酸或二乙酸碘苯/2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物；
    反应使用的溶剂选自水、叔丁醇、二氯甲烷、丙酮、二氧六环和甲苯中的任一种或任几种任意比例的混合物。
  10. 根据权利要求8所述的制备方法，其中，
    所述氧化剂选自2-甲基-2-丁烯/NaClO 2/NaH 2PO 4；
    反应使用的溶剂选自水、叔丁醇、二氯甲烷、丙酮、二氧六环和甲苯中的任一种或任几种任意比例的混合物。
  11. 根据权利要求7-10任意一项所述的制备方法，其中还包括通过式(3-7)化合物制备得到式(3-8)化合物，
    Figure PCTCN2019128253-appb-100004
  12. 根据权利要求11所述的制备方法，其中
    式(3-7)化合物与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物。
  13. 根据权利要求12所述的制备方法，其中
    所述氧化剂选自邻碘酰苯甲酸、氯铬酸吡啶鎓盐、三氧化硫吡啶、戴斯-马丁氧化剂、琼斯试剂、二甲基亚砜/草酰氯或TPAP/N-甲基吗啉；
    反应使用的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮和二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物。
  14. 根据权利要求11-13任意一项所述的制备方法，其中还包括通过式(3-6)化合物制备得到式(3-7)化合物
    Figure PCTCN2019128253-appb-100005
    P选自羟基保护基，优选对甲氧基苄基、甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或苄基。
  15. 根据权利要求14所述的制备方法，其中，
    反应使用的催化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌、硝酸铈铵、三氟甲烷磺酸铈、Pd/C/H 2或四氯化锆。
  16. 根据权利要求15所述的制备方法，其中，
    反应使用的缓冲溶剂选自pH＝7的缓冲溶液，优选pH＝7的磷酸钾缓冲溶液或pH＝7的磷酸钠缓冲溶液；
    反应使用的溶剂选自二氯甲烷、乙腈、氯苯、甲苯、乙二醇二乙醚和硝基甲烷中的任一种或任几种任意比例的混合物。
  17. 根据权利要求14-16任意一项所述的制备方法，其中还包括通过式(3-4)化合物制备得到式(3-6)化合物
    Figure PCTCN2019128253-appb-100006
  18. 一种式(3-6)所示化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于是通过式(3-4)化合物制备得到，
    Figure PCTCN2019128253-appb-100007
    P选自羟基保护基，优选对甲氧基苄基、甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或苄基。
  19. 根据权利要求17或18所述的制备方法，其中，
    Figure PCTCN2019128253-appb-100008
    式(3-4)化合物与式(3-5)化合物在催化剂存在下反应制备得到式(3-6)化合物；
    所述催化剂选自金属试剂，优选四氯合铜酸二锂、碘化亚铜、三氯化铈、氯化锂或二氯化锌；
    反应使用的溶剂选自四氢呋喃，甲苯、二氧六环、乙醚、氯苯和二甲基亚砜中的任一种或任几种任意比例的混合物。
  20. 根据权利要求17-19任意一项所述的制备方法，其中还包括通过式(3-3)化合物制备得到式(3-4)化合物
    Figure PCTCN2019128253-appb-100009
  21. 根据权利要求20所述的制备方法，其中
    式(3-3)化合物与金属镁在催化剂存在下反应制备得到式(3-4)化合物；
    所述催化剂选自碘、1,2-二氯乙烷或异丙基溴化镁；
    反应使用的溶剂选自醚类溶剂，优选四氢呋喃和乙醚中的任一种或任几种任意比例的混合物。
  22. 根据权利要求20-21任意一项所述的制备方法，其中还包括通过式(3-2)化合物制备得到式(3-3)化合物
    Figure PCTCN2019128253-appb-100010
  23. 根据权利要求22所述的制备方法，其中
    式(3-3)化合物与溴化试剂在催化剂存在下反应制备得到式(3-4)化合物；
    反应使用的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、水、四氢呋喃、甲苯、乙醚和乙酸乙酯中的任一种或任几种任意比例的混合物；
    所述的催化剂选自膦类化合物，优选三苯基膦或三丁基膦；
    所述的溴化试剂选自四溴化碳、氢溴酸、溴化钠/硫酸、溴化氰、液溴、三溴化磷、1-丁基-3-甲基咪唑溴盐或二溴海因。
  24. 根据权利要求22-23任意一项所述的制备方法，其中还包括通过式(3-1)化合物制备得到式(3-2)化合物
    Figure PCTCN2019128253-appb-100011
  25. 根据权利要求24所述的制备方法，其中
    式(3-1)化合物与羟基保护剂反应制备得到式(3-2)化合物；
    所述的羟基保护剂选自对甲氧基苄氯、碘甲烷、氯甲基甲醚、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅或苄溴；
    反应使用的碱选自氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或4-N,N-二甲基吡啶；
    反应使用的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺和甲苯中的任一种或任几种任意比例的混合物；
    反应使用的催化剂选自四丁基碘化铵、碘化钠、碘化钾、溴化钠、溴化钾或四丁基溴化铵。
  26. 一种式(I)所示化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于
    Figure PCTCN2019128253-appb-100012
    P选自羟基保护基，优选对甲氧基苄基、甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基；
    a:以式(3-1)化合物为原料，与羟基保护剂反应制备得到式(3-2)化合物；
    b:以式(3-2)化合物为原料，与溴化试剂反应制备得到式(3-3)化合物；
    c:以式(3-3)化合物为原料，与金属镁反应制备得到式(3-4)化合物；
    d:以式(3-4)化合物为原料，与式(3-5)化合物制备得到式(3-6)化合物；
    e:以式(3-6)化合物为原料，与脱保护反应制备得到式(3-7)化合物；
    f:以式(3-7)化合物为原料，与氧化剂反应制备得到式(3-8)化合物；
    g:以式(3-8)化合物为原料，与氧化剂反应制备得到式(3-9)化合物；
    h:以式(3-9)化合物为原料，与吡咯烷在缩合剂存在下，在碱性条件下反应制备得到式(3-10)化合物；
    i:以式(3-10)化合物为原料，在碱性条件下与三氟甲磺酸酐反应制备得到式(3-3)化合物。
  27. 根据权利要求26所述的制备方法，其中
    a:反应使用的羟基保护剂选自对甲氧基苄氯，碱选自氢化钠，溶剂选自四氢呋喃，催化剂选自四丁基碘化铵；
    b:反应使用的溴化试剂选自四溴化碳，溶剂选自乙腈，催化剂选自三苯基膦；
    c:反应使用的催化剂选自碘，使用的溶剂选自四氢呋喃；
    d:反应使用的催化剂选自四氯合铜酸二锂，溶剂选自四氢呋喃；
    e:反应使用的催化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，溶剂选自二氯甲烷，缓冲溶剂选自pH＝7的磷酸钾缓冲溶液；
    f:反应使用的氧化剂选自邻碘酰苯甲酸，溶剂选自乙酸乙酯；
    g:反应使用的氧化体系选自2-甲基-2-丁烯/NaClO 2/NaH 2PO·2H 2O，溶剂选自水和叔丁醇中的任一种或任几种任意比例的混合物；
    h:反应使用的缩合试剂选自O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二(二甲胺基)碳鎓六氟磷酸盐，碱选自三乙胺，溶剂选自二氯甲烷；
    i:反应使用的酸酐为三氟甲磺酸酐，碱选自2,4,6-三甲基吡啶，进一步在碱性条件下反应，所述的碱选自碳酸钾。
  28. 一种制备式(I)所示化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的中间体，选自
    Figure PCTCN2019128253-appb-100013
    P选自羟基保护基，优选对甲氧基苄基、甲基、甲氧基甲基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；条件是P不为苄基或三氟乙基。
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