ES2926403T3 - Nuevos procedimientos para la preparación de dapagliflozina o sus solvatos o co-cristales de la misma - Google Patents

Nuevos procedimientos para la preparación de dapagliflozina o sus solvatos o co-cristales de la misma Download PDF

Info

Publication number
ES2926403T3
ES2926403T3 ES17838897T ES17838897T ES2926403T3 ES 2926403 T3 ES2926403 T3 ES 2926403T3 ES 17838897 T ES17838897 T ES 17838897T ES 17838897 T ES17838897 T ES 17838897T ES 2926403 T3 ES2926403 T3 ES 2926403T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
dapagliflozin
acid
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17838897T
Other languages
English (en)
Inventor
Uma Maheswar Rao Vasireddi
Sanjay Kumar Dehury
Madana Venkata Sudhakar Gutti
Krishna Murthy Thopudurthi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laurus Labs Pvt Ltd
Original Assignee
Laurus Labs Pvt Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laurus Labs Pvt Ltd filed Critical Laurus Labs Pvt Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2926403T3 publication Critical patent/ES2926403T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/34—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C41/40—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of physical state, e.g. by crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere en general a un proceso mejorado para la preparación de dapagliflozina de fórmula I o sus solvatos o cocristales de la misma. La presente invención también abarca los nuevos intermedios y su uso en la preparación de dapagliflozina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos procedimientos para la preparación de dapagliflozina o sus solvatos o co-cristales de la misma
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de dapagliflozina o sus solvatos o co-cristales de la misma. La presente invención también abarca los nuevos intermedios usados en ella.
Antecedentes de la invención
En todo el mundo, la diabetes se ha convertido en una de las principales causas de muerte en adultos, y el número cada vez mayor de pacientes con diabetes puede agudizarse con el aumento de la población obesa. Aproximadamente 100 millones de personas en todo el mundo padecen diabetes tipo II (NIDDM, diabetes mellitus no insulinodependiente), que se caracteriza por hiperglucemia debida a una producción excesiva de glucosa hepática y resistencia periférica a la insulina, cuyas causas fundamentales aún se desconocen. La hiperglucemia se considera el principal factor de riesgo para el desarrollo de complicaciones diabéticas y es probable que contribuya directamente al deterioro de la secreción de insulina que se observa en la NIDDM avanzada. Se podría predecir que la normalización de la glucosa plasmática en pacientes con NIDDM mejoraría la acción de la insulina y compensaría el desarrollo de complicaciones diabéticas. Sería de esperar que un inhibidor del transportador de la glucosa dependiente del sodio SGLT2 en el riñón ayudara a normalizar los niveles de glucosa en el plasma, y quizás el peso corporal, al mejorar la excreción de glucosa.
La dapagliflozina es un inhibidor de los transportadores de glucosa dependientes del sodio y se utiliza para tratar la diabetes, especialmente la diabetes de tipo II, así como la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, la obesidad, la hipertrigliceridemia, el síndrome X, las complicaciones diabéticas, la aterosclerosis y enfermedades relacionadas, empleando dichos C-arilglucósidos solos o en combinación con uno, dos o más agentes antidiabéticos de otro tipo y/o uno, dos o más agentes terapéuticos de otro tipo tales como agentes hipolipidémicos.
La dapagliflozina se designa químicamente como (1S)-1,5-anhidro-1-C-[4-cloro-3-[(4-etoxifenil)metil]fenil]-D-glucitol y está aprobada como (2S)-1,2-propano-diol monohidrato bajo la marca FARXIGA para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Fue desarrollada por Bristol-Myers Squibb en asociación con AstraZeneca. La Fórmula estructural de la dapagliflozina (2S)-1,2-propanodiol se representa de la siguiente manera:
Figure imgf000002_0001
La dapagliflozina y su procedimiento de preparación se divulgaron por primera vez en la Patente de EE.UU: No.
6.515.117 ("la patente '117") y los procedimientos divulgados de dapagliflozina implican la preparación de un derivado de benceno halogenado de Fórmula III mediante la reacción de cloruro de 5-bromo-2-clorobenzoílo con fenetol, aislando así 5-bromo-2-cloro-4'-etoxibenzofenona, que tras la reducción en acetonitrilo a 50 °C da 4-bromo-1-cloro-2-(4-etoxibencil)benceno de Fórmula III, acoplamiento de la gluconolactona protegida con TMS de Fórmula IV con un derivado de benceno halogenado de Fórmula III en presencia de n-butil-litio seguido de una solución de ácido metanosulfónico en presencia de metanol para obtener el intermedio O-metilglucósido de Fórmula V. Mediante la reducción del intermedio O-metilglucósido resultante de Fórmula V con trietilsilano y trifluoruro de boro se obtiene dapagliflozina bruta, que tras purificación convirtiéndola en primer lugar en dapagliflozina tetraacetilada de Fórmula VI seguido de hidrólisis con hidróxido de litio da dapagliflozina pura como un sólido blanquecino vítreo amorfo con una pureza del 94%. El procedimiento descrito en la patente '117 se representa esquemáticamente como sigue:
Figure imgf000003_0001
La dapagliflozina obtenida mediante el documento US '117 involucra múltiples etapas de proceso que consumen mucho tiempo, lo que implica obtener productos intermedios como residuos aceitosos en varias etapas del procedimiento, que son difíciles de purificar y manejar durante las etapas adicionales del procedimiento. Además, el tratamiento implica la evaporación múltiple del disolvente que contiene el producto, lo que puede provocar la descomposición del producto. Otro inconveniente del procedimiento es que la dapagliflozina cruda obtenida después de la reducción del O-metil glucósido es una mezcla de anómeros a y p, que requiere purificación por acilación de la dapagliflozina cruda usando anhídrido acético que da como resultado el p-glucósido tetraacetilado deseado como un sólido blanco y el a-glucósido no deseado permanece en las aguas madres, seguido de la neutralización del pglucósido tetraacetilado deseado y finalmente la recristalización del producto en cloruro de metileno. El procedimiento requiere múltiples etapas y múltiples disolventes para la eliminación del anómero a, lo que hace que el procedimiento no sea viable para la fabricación a gran escala.
La patente de EE.UU. No. 7.375.213 ("la patente '213") divulgó una ruta similar de patente de producto para preparar dapagliflozina mediante el acoplamiento de gluconolactona con un derivado de benceno halogenado para obtener un intermedio hidroxil-glucósido como sólido, posterior glucosidación del grupo -OH a -OMe y eliminación simultánea de grupos lábiles ácidos del resto glucósido para producir el compuesto anterior de Fórmula V.
La patente de EE.UU. No. 8.952.139 ("la patente '139") describió un procedimiento alternativo para la preparación de dapagliflozina mediante el acoplamiento del compuesto 1,6-anhidro-p-D-glucopiranosa de Fórmula (ii) con un derivado de benceno halogenado de Fórmula III para producir el compuesto de Fórmula (iv) seguido de la conversión del compuesto de Fórmula (iv) en dapagliflozina. El procedimiento descrito en la patente '139 se representa esquemáticamente de la siguiente manera:
Figure imgf000003_0002
Organic Letters, 2012, vol, 14, No. 6, 1480-1483, describió el acoplamiento de un derivado de benceno halogenado con bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-p-D-glucopiranosilo en presencia de un reactivo de zinc.
Figure imgf000003_0003
La publicación de patente china No. 102167715 ("la publicación '715") describió un método en un recipiente para la preparación de co-cristales de dapagliflozina mediante la reacción del O-metilglucósido con una molécula quiral seguida de la eliminación selectiva del grupo metoxi con un agente reductor.
Figure imgf000004_0001
La publicación PCT No. WO2010/022313 ("la publicación '313") describió un procedimiento para la preparación de dapagliflozina por acoplamiento de la gluconolactona protegida con TMS de Fórmula IV con un derivado de benceno halogenado de Fórmula III para obtener el intermedio O-metilglucósido de Fórmula V seguido de reducción para obtener dapagliflozina cruda. La dapagliflozina cruda se purificó mediante la formación de un complejo de dapagliflozina bis L-prolina que, tras el tratamiento con EtOH/agua, proporcionó dapagliflozina pura.
La publicación de patente china No. 104059041 ("la publicación '041") describió un procedimiento para la preparación de dapagliflozina mediante el acoplamiento de gluconolactona con un derivado de benceno halogenado en presencia de un catalizador de cobalto.
Figure imgf000004_0002
La publicación de patente china No. 104529970 ("la publicación de '970") divulgó la preparación de dapagliflozina mediante el siguiente esquema:
Figure imgf000004_0003
La publicación de patente china No. 104710486 ("la publicación '486") describió la preparación de dapagliflozina mediante el acoplamiento de gluconolactona protegida con TMS con un compuesto de benceno halogenado para obtener un intermedio hidroxil-glucósido, el cual tras la reducción posterior del grupo hidroxilo permitió obtener dapagliflozina cruda. La dapagliflozina cruda se purificó mediante acetilación.
Figure imgf000004_0004
La publicación PCT No. WO2015/155739 ("la publicación '739") describió un procedimiento para la preparación de dapagliflozina mediante el acoplamiento de una mezcla de 1,6-anhidro-p-D-glucopiranosa y un compuesto de aluminio con una mezcla de un compuesto bencénico halogenado y un compuesto de aluminio para obtener dapagliflozina.
Figure imgf000005_0001
La publicación de patente china No. 105294624 ("la publicación '624") describió la preparación de dapagliflozina acoplando un resto de glucona sulfonilada con un compuesto bencénico halogenado en presencia de un reactivo de Grignard y un ácido de Lewis para obtener tetraacetil-dapagliflozina y finalmente la desacetilación de los grupos acetilo proporciona dapagliflozina.
Figure imgf000005_0002
La publicación PCT No. WO 2015/132803 ("la publicación '803") describió un procedimiento para la preparación de dapagliflozina mediante la desacetilación de tetraacetil-dapagliflozina usando bases suaves junto con la formación de solvato de glicerol que da como resultado dapagliflozina de alta pureza.
La publicación PCT No. WO 2015/0040571 ("la publicación '571") describía la preparación de dapagliflozina mediante la desacetilación de dapagliflozina protegida con tetraacetilo en presencia de una base tipo amina.
La publicación PCT No. WO 2015/044849 ("la publicación '313") describió la purificación de dapagliflozina por acetilación de dapagliflozina con anhídrido acético en ausencia de piridina como disolvente, seguido de desacetilación.
La publicación de patente china No. 104496952 ("la publicación '912") describió el acoplamiento de un derivado de benceno halogenado con bromuro de 2,3,4,6,-tetraacetoxi-a-D-glucopiranosa en presencia de cobre o un reactivo de Grignard por debajo de -10 °C.
La publicación de patente china No. 104961715 ("la publicación '715") describió la preparación de dapagliflozina mediante la reducción del compuesto hidroxil-glucósido protegido con TMS mediante el uso de hidroboro y ácido sulfúrico.
La publicación de patente china No. 105481915 ("la publicación '915") describió la preparación de dapagliflozina mediante la protección de los grupos hidroxilo del compuesto de Fórmula A para dar el compuesto de Fórmula B, el acoplamiento del compuesto de Fórmula B con el compuesto de benceno halogenado seguido de la desprotección de los grupos hidroxilo y finalmente la eliminación del grupo OMe proporciona dapagliflozina.
Figure imgf000005_0003
La publicación PCT No. WO2016/147197 ("la publicación de 197") describió la preparación de dapagliflozina mediante el acoplamiento de una fracción de glucona sulfonilada con un compuesto bencénico halogenado, la glucosidación del grupo OH del compuesto resultante con alcoholes, tales como el alcohol alílico, el alcohol isopropílico o el alcohol propargílico, dan como resultado el compuesto intermedio alil, isopropil o propargil-glucósido de Fórmula V. Mediante la reducción del intermedio resultante de Fórmula V con trietilsilano y trifluoruro de boro se obtiene dapagliflozina.
Figure imgf000006_0001
Otros números de publicaciones de patentes WO2015/063726, IN3942/CHE/2010, CN103570510A, CN104086379B y CN104478670A describieron la preparación del compuesto intermedio de dapagliflozina 4-halo-1-cloro-2-(4-etoxibencil)benceno.
La solicitud de los presentes inventores de patente india en trámite IN201641010442 ("la Solicitud '442) describió cocristales de dapagliflozina, en donde el formador de co-cristales se selecciona del grupo que comprende ácido DL-pipecólico, ácido D-pipecólico, ácido L-pipecólico, amoníaco, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, piridina, ácido pirazina-2-carboxílico, imidazol, morfolina, prolina y similares.
Aunque existen varios procedimientos para la preparación de dapagliflozina y sus productos intermedios, sigue existiendo la necesidad de procedimientos alternativos para la preparación de dapagliflozina que produzcan altos rendimientos y pureza, que sean adecuados para una escala industrial.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento novedoso para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales de la misma usando compuestos intermedios novedosos.
Sumario de la invención
De acuerdo con una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales de la misma.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus co-cristales,
Figure imgf000006_0002
que comprende:
a) Hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIa; donde "P" representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado y X1 representa un grupo saliente adecuado;
Figure imgf000006_0003
con gluconolactona de Fórmula VIII para obtener un compuesto de Fórmula IX, en las que P1, P2 , P3 y P4 representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado;
Figure imgf000007_0001
b) Convertir el compuesto de Fórmula IX en un compuesto de Fórmula XI, en la que Ri representa 2-metoxietilo; y
Figure imgf000007_0002
c) Reducir el compuesto de Fórmula XI con un agente reductor adecuado para obtener dapagliflozina de Fórmula I.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus co-cristales,
Figure imgf000007_0003
que comprende:
a) Hacer reaccionar un compuesto tipo aldehído de Fórmula IV con un compuesto de Fórmula V, en las que X1 y X2 representan independientemente un grupo saliente adecuado; para obtener un compuesto de Fórmula VI, en donde "X1" representa un grupo saliente adecuado;
Figure imgf000007_0004
b) Proteger opcionalmente el grupo hidroxilo del compuesto de Fórmula VI para obtener un compuesto de Fórmula VIa, en donde "X1" es igual que el definido anteriormente y P representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado;
Figure imgf000007_0005
c) Hacer reaccionar el compuesto de Fórmula VIa con una gluconolactona de Fórmula VIII para obtener un compuesto de Fórmula IX, en las que P, P1, P2, P3 y P4 representa independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado;
Figure imgf000008_0001
d) Convertir el compuesto de Fórmula IX en un compuesto de Fórmula XI, en donde Ri representa 2-metoxietilo; y
Figure imgf000008_0002
e) Reducir el compuesto de Fórmula XI con un agente reductor adecuado para obtener dapagliflozina de Fórmula I. De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales de la misma, que comprende:
a) Proteger un grupo hidroxilo de un compuesto de Fórmula VI para obtener un compuesto de Fórmula VIa, en la que "X1" representa un grupo saliente adecuado y P representa un grupo protector de hidroxilo adecuado; b) Condensar el compuesto de Fórmula VIa con una gluconolactona de Fórmula VIII para obtener un compuesto de Fórmula IX, en donde P, P1, P2 , P3 y P4 representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado;
c) Convertir el compuesto de Fórmula IX en un compuesto de Fórmula XI, en donde R1 representa 2-metoxietilo; y d) Reducir el compuesto de Fórmula XI con un agente reductor adecuado para obtener dapagliflozina de Fórmula I. De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales de la misma, que comprende:
a) Convertir un compuesto de Fórmula IX en un compuesto de Fórmula XI, en la que P, P1, P2 , P3 , P4 representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado y R1 representa 2-metoxietilo; y b) Reducir el compuesto de Fórmula XI con un agente reductor adecuado para obtener dapagliflozina de Fórmula I. De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales de la misma, que comprende: reducir un compuesto de Fórmula XI con un agente reductor adecuado para obtener dapagliflozina de Fórmula I, en donde R1 representa hidrógeno o un grupo alquilo.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales de la misma, que comprende:
a) Proteger un grupo hidroxilo de un compuesto de Fórmula VI para obtener un compuesto de Fórmula VIa, en la que "X1" representa un grupo saliente adecuado y P representa un grupo protector de hidroxilo adecuado; y b) Convertir el compuesto de Fórmula VIa en dapagliflozina de Fórmula I.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales de la misma, que comprende:
a) Hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIa con una gluconolactona de Fórmula VIII para obtener un compuesto de Fórmula IX en la que P, P1, P2, P3 y P4 representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado; y
b) Convertir el compuesto de Fórmula IX en dapagliflozina de Fórmula I.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula VIa, que comprende:
Figure imgf000009_0001
donde "Xi" representa un grupo saliente adecuado y P representa un grupo protector adecuado;
a) Hacer reaccionar un compuesto tipo aldehído de Fórmula IV con un compuesto de Fórmula V, en la que X1 y X2 representan independientemente un grupo saliente adecuado; para obtener un compuesto de Fórmula VI, en donde "X1" representa un grupo saliente adecuado; y
b) Proteger el grupo hidroxilo del compuesto de Fórmula VI con un grupo protector de hidroxilo adecuado para obtener un compuesto de Fórmula VIa, en donde "X1" es igual que el definido anteriormente y P representa un grupo protector de hidroxilo adecuado.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula XI:
Figure imgf000009_0002
En donde R1 representa 2-metoxietilo.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula XI, que comprende: convertir un compuesto de Fórmula IX en un compuesto de Fórmula XI, en donde P, P1, P2 , P3 , P4 representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado y R1 representa 2-metoxietilo;
Figure imgf000009_0003
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la purificación de un compuesto de Fórmula XI, que comprende:
i) Disolver un compuesto de Fórmula XI en uno o más disolventes,
ii) Agregar un antidisolvente a la solución de la etapa a) o viceversa, y
iii) Filtrar el compuesto puro de Fórmula X I;
En donde uno o más disolventes se seleccionan del grupo que consiste en éteres, ásteres, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados y similares y mezclas de los mismos; en donde el antidisolvente se selecciona del grupo que consiste en agua, hidrocarburos alifáticos o cíclicos y mezclas de los mismos.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales de la misma.
Figure imgf000010_0001
que comprende:
a) Proteger el grupo hidroxilo del compuesto de Fórmula VI-I con cloruro de trimetilsililo para obtener un compuesto de Fórmula VIa2;
Figure imgf000010_0002
b) Hacer reaccionar el compuesto de Fórmula VIa2 con tetrakis-2,3,4,4-tetra-O-trimetilsilil-p-D-gluconolactona de Fórmula VIIIa para obtener el compuesto de Fórmula IXa2;
Figure imgf000010_0003
c) Glucosidar el compuesto de Fórmula IXa2 con un ácido adecuado en presencia de metanol para obtener un compuesto de Fórmula XIa; y
Figure imgf000010_0004
d) Reducir el compuesto de Fórmula XIa con un agente reductor adecuado para obtener dapagliflozina de Fórmula I.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento de purificación de dapagliflozina de Fórmula I, que comprende:
a) Proporcionar una solución de dapagliflozina en uno o más disolventes orgánicos,
b) Añadir un formador de co-cristales a la solución de la etapa a),
c) Aislar los co-cristales de dapagliflozina,
d) Convertir los co-cristales de dapagliflozina en dapagliflozina de Fórmula I, y
e) Aislar la dapagliflozina pura de Fórmula I; en el que el formador de co-cristales adecuado se selecciona del grupo que comprende: ácido DL-pipecólico, ácido D-pipecólico, ácido L-pipecólico, amoníaco, ácido nicotínico, ácido pirazina-2-carboxílico, imidazol, morfolina y similares.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales de la misma, que comprende:
i) Hacer reaccionar un ácido benzoico de Fórmula II con N,O-dimetil-hidroxilamina o una de sus sales para obtener un compuesto tipo amida de Fórmula III, en la que ''Xi" representa un grupo saliente adecuado;
Figure imgf000011_0001
ii) Reducir el compuesto de Fórmula III con un agente reductor adecuado para obtener un compuesto tipo aldehido de Fórmula IV, en el que "Xi" representa un grupo saliente adecuado;
Figure imgf000011_0002
iii) Hacer reaccionar el compuesto tipo aldehido de Fórmula IV con un compuesto de Fórmula V, en las que Xi y X2 representan independientemente un grupo saliente adecuado;
Figure imgf000011_0003
Fórmula V
para obtener un compuesto de Fórmula VI, en donde "Xi" representa un grupo saliente adecuado; y
Figure imgf000011_0004
iv) Convertir el compuesto de Fórmula VI en dapagliflozina de Fórmula I.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales de la misma, que comprende:
a) Hacer reaccionar un compuesto tipo aldehido de Fórmula IV con un compuesto de Fórmula V para obtener un compuesto de Fórmula VI, en donde Xi y X2 representan independientemente un grupo saliente adecuado; y b) Convertir el compuesto de Fórmula VI en dapagliflozina de Fórmula I.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales de la misma, que comprende: convertir un compuesto de Fórmula VI en dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales de la misma ; donde "Xi" representa un grupo saliente adecuado.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la purificación de un compuesto de Fórmula VI, que comprende:
i) Disolver un compuesto de Fórmula VI en un disolvente adecuado,
ii) Opcionalmente, agregar un antidisolvente a la solución de la etapa a),
iii) Enfriar la solución hasta precipitación, y
i i
iv) Filtrar el compuesto puro de Fórmula VI; en el que el disolvente adecuado se selecciona del grupo que consiste en alcoholes, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos o cíclicos y mezclas de los mismos.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales de la misma que tiene menos que aproximadamente 10 ppm de desetil-dapagliflozina de Fórmula XII, menos que aproximadamente 0,15% de un compuesto de Fórmula XIII y un compuesto de Fórmula XIV, que comprende: hacer reaccionar un compuesto tipo aldehído de Fórmula IV con un compuesto de Fórmula V para obtener un compuesto de Fórmula VI y convertir el compuesto de Fórmula VI en dapagliflozina de Fórmula I; en donde el compuesto de Fórmula V comprende menos que aproximadamente 10 ppm de compuesto desetilado de Fórmula Va y/o menos que 0,15% en peso de uno o más compuestos de Fórmula Vb, compuestos de Fórmula Vc, compuestos de Fórmula Vd y compuestos de Fórmula Ve.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I que tiene menos que aproximadamente 10 ppm de desetil-dapagliflozina de Fórmula XII, que comprende:
a) Hacer reaccionar un compuesto tipo aldehído de Fórmula IV con un compuesto de Fórmula V para obtener un compuesto de Fórmula VI, en donde X1 y X2 representan independientemente un grupo saliente adecuado; y b) Convertir el compuesto de Fórmula VI en dapagliflozina de Fórmula I; en donde el compuesto de Fórmula V tiene menos que aproximadamente 10 ppm de compuesto desetilado de Fórmula Va.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o cocristales de la misma que tienen una pureza total superior al 99,5%, medida por HPLC.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 01 es el espectro PXRD del compuesto de Fórmula VI-I
La FIG. 02 es el espectro PXRD del compuesto de Fórmula IXa1
La FIG. 03 es el patrón de PXRD de co-cristales de dapagliflozina DL-ácido pipecólico.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales de la misma usando nuevos compuestos intermedios.
En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus co-cristales;
Figure imgf000012_0001
que comprende:
a) Hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIa con una gluconolactona de Fórmula VIII para obtener un compuesto de Fórmula IX
Figure imgf000012_0002
donde "P" representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado y X1 representa un grupo saliente adecuado; P1, P2 , P3 y P4 representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado;
Figure imgf000013_0001
b) Convertir el compuesto de Fórmula IX en un compuesto de Fórmula XI, en la que Ri representa 2-metoxietilo; y
Figure imgf000013_0002
c) Reducir el compuesto de Fórmula XI con un agente reductor adecuado para obtener dapagliflozina de Fórmula 1.
A menos que se especifique lo contrario, los términos "X1" y "X2" usados representan en este documento un grupo saliente adecuado y se seleccionan, pero no se limitan a, halógenos tales como fluoro, cloro, bromo, yodo y similares; preferiblemente bromo o yodo.
A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes "P" "P1", "P2", "P3" y P4" representan un "grupo protector de hidroxilo adecuado". Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alilo, pivaloilo, acetilo (Ac), tosilo (Ts), mesilo (Ms), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), tercbutildimetilsililo (TBS), 2-(trimetilsililo)etoximetilo (SEM), bencilo (Bn), para-metoxibencilo (PMB), tritilo (Tr), parabromobenzoilo, para-nitrobenzoilo, benzoílo (Bz), benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), [(3,4-dimetoxibencil)oxi]metilo (DMBM), metoximetilo (MOM), 2-metoxietoximetilo (MEM), metiltiometilo (MTM) y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término "co-cristales" utilizado en este documento, la memoria descriptiva se refiere a un material cristalino compuesto por dos o más sólidos únicos a temperatura ambiente, cada uno con características físicas distintivas, como estructura, punto de fusión y calores de fusión.
Los materiales de partida de los compuestos de Fórmula VIa se conocen en la técnica y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos convencionales informados en la técnica o se pueden preparar de acuerdo con la presente invención que se describe a continuación en el presente documento.
La etapa a) del procedimiento antes mencionado implica la reacción de un compuesto de Fórmula VIa; donde X1 representa un grupo saliente adecuado y "P" representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado con una gluconolactona de Fórmula VIII para obtener un compuesto de Fórmula IX, en donde P1, P2 , P3 y P4 representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado.
Preferiblemente, el compuesto de Fórmula VIa, donde "X1" es un grupo saliente adecuado y P es hidrógeno, se convierte primero en su derivado de Fórmula VIa con el grupo protector de hidroxilo mediante tratamiento con un grupo protector de hidroxilo adecuado para obtener un compuesto de Fórmula VIa; en la que P representa un grupo protector de hidroxilo adecuado.
En una realización preferida, el grupo hidroxilo del compuesto de Fórmula VIa, donde "P" representa hidrógeno, está protegido con un grupo protector de hidroxilo adecuado para obtener un compuesto de Fórmula VIa; donde "P" representa un grupo protector de hidroxilo adecuado.
En otra realización, los compuestos de Fórmula VIa así formados en el presente documento se representan como sigue:
Figure imgf000013_0003
donde el grupo protector de hidroxilo adecuado "P" incluye, pero no se limita a, alquilo, alilo, pivaloilo, acetilo (Ac), tosilo (Ts), mesilo (Ms), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), terc-butildimetilsililo (TBS), 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), bencilo (Bn), para-metoxibencilo (PMB), tritilo (Tr), para-bromobenzoilo, paranitrobenzoilo, benzoilo (Bz), benciloximetilo (b Om ), p-metoxibenciloximetilo (PMb M), [(3,4-dimetoxibencil)oxi]metilo (DMBM), metoximetilo (MOM), 2-metoxietoximetilo (Me M), metiltiometilo (MTM) y similares; preferiblemente mesilo, tosilo o trimetilsililo.
La protección del grupo hidroxilo del compuesto de Fórmula VIa; donde "P" es hidrógeno; se lleva a cabo en presencia de una base y un disolvente orgánico adecuado a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C. La base utilizada en este documento para la protección del grupo hidroxilo se selecciona del grupo que consiste en trietilamina, isopropiletilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piperidina, piridina y similares y mezclas de los mismos; preferiblemente trietilamina.
El disolvente orgánico adecuado usado en este documento se selecciona, pero no se limita a, de hidrocarburos halogenados, éteres, amidas y mezclas de los mismos. Los hidrocarburos halogenados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo y similares; los éteres incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dimetil éter, diisopropil éter, metil terc-butil éter, 1,4-dioxano y similares; las amidas incluyen, pero no se limitan a, dimetilformamida, dimetilacetamida y similares y mezclas de los mismos; preferiblemente cloruro de metileno.
La protección del grupo hidroxilo se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C; preferiblemente la reacción se lleva a cabo a 25-35°C y se mantiene la masa de reacción durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas.
El compuesto de Fórmula VIa es:
Figure imgf000014_0001
donde "X1" representa un grupo saliente adecuado seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo y similares; y P representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alilo, pivaloílo, acetilo (Ac), tosilo (Ts), mesilo (Ms), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), terc-butildimetilsililo (TBS), 2-(trimetilsililo)etoximetilo (SEM), bencilo (Bn), para-metoxibencilo ( PMB), tritilo (Tr), parabromobenzoílo, para-nitrobenzoílo, benzoílo (Bz), benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), [(3,4-dimetoxibencil)oxi]metilo (DMBM), metoximetilo (MOM), 2-metoxietoximetilo (MEM), metiltiometilo (MTM) y similares. Preferiblemente, estos compuestos de Fórmula VIa son compuestos de Fórmula VIa1, Fórmula VIa2 o Fórmula VIa3.
Figure imgf000014_0002
En otra realización, el compuesto de Fórmula VIa se puede usar como compuesto intermedio o como material de partida en la preparación de dapagliflozina de Fórmula I.
El compuesto resultante de Fórmula VIa así formado puede aislarse o procesarse adicionalmente sin aislarlo en la siguiente etapa; preferiblemente puede procesarse adicionalmente en la siguiente etapa aislando el compuesto de Fórmula VIa.
El compuesto de Fórmula VIa obtenido del procedimiento descrito anteriormente se convierte en un compuesto de Fórmula IX condensando el compuesto de Fórmula VIa con una gluconolactona de Fórmula VIII, en la que los sustituyentes "P", "P1", "P2", "P3" y P4 representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado.
Preferiblemente, la gluconolactona de Fórmula VIII se representa como sigue:
Figure imgf000015_0001
donde Pi, P2 , P3 y P4 representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado, donde los grupos protectores de hidroxilo se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, alilo, pivaloilo, acetilo (Ac), tosilo, mesilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS ) o terc-butildimetilsililo (TBS), 2-(trimetilsililo)etoximetilo (SEM), bencilo (Bn), para-metoxibencilo (PMB), tritilo (Tr), para-bromobenzoilo, paranitrobenzoilo, benzoilo (Bz), benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), [(3,4-dimetoxibencil)oxi]metilo (DMBM), metoximetilo (m Om ), 2-metoxietoximetilo (MEM), metiltiometilo (MTM) y similares. Además, los grupos protectores de los grupos hidroxilo pueden formar acetales o silil-acetales junto con grupos hidroxilo adyacentes; preferiblemente P1 , P2 , P3 y P4 representan independientemente un grupo trimetilsililo.
Ventajosamente, el compuesto de Fórmula VIa se trata primero con un disolvente orgánico inmiscible con agua y luego se puede eliminar el disolvente para limitar el contenido de humedad en la reacción. El disolvente orgánico inmiscible con agua usado en este documento se selecciona del grupo que consiste en tolueno, xileno, acetato de etilo, heptano, hexano y similares; preferiblemente tolueno.
Típicamente, la condensación del compuesto de Fórmula VIa con una gluconolactona de Fórmula VIII se puede realizar en presencia de una base en un disolvente adecuado a una temperatura de aproximadamente -100 °C a aproximadamente 10 °C para obtener un compuesto de Fórmula IX.
La base utilizada en este documento para la condensación incluye, pero no se limita a, compuestos de organolitio, tales como n-butil-litio, sec-butil-litio o terc-butil-litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio, complejo de cloruro de sec-butilmagnesio y cloruro de litio o (trimetilsilil)metil-litio; preferiblemente la base es n-butil-litio.
El disolvente adecuado utilizado en este documento para la condensación incluye, pero no se limita a, éteres, hidrocarburos aromáticos, alcoholes, hidrocarburos halogenados y similares y mezclas de los mismos. Los éteres incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dimetil éter, diisopropil éter, metil terc-butil éter, 1,4-dioxano y similares; los hidrocarburos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno y similares; los alcoholes incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, t-butanol y similares; los hidrocarburos halogenados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo y similares, y mezclas de los mismos; preferiblemente, el disolvente adecuado es una mezcla de tolueno y tetrahidrofurano.
La reacción de condensación se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -100 °C a aproximadamente 10 °C durante aproximadamente 1-5 horas; preferiblemente, la reacción se lleva a cabo entre aproximadamente -90 °C y aproximadamente -80 °C durante aproximadamente 3 horas.
Una vez finalizada la reacción, el compuesto resultante de Fórmula IX así formado puede aislarse como un sólido o seguir adelante en reacciones posteriores sin aislar el compuesto de Fórmula IX.
En otra realización, el compuesto de Fórmula IX así obtenido se usa como tal para las reacciones posteriores sin aislarlo de la masa de reacción como sólido.
El compuesto de Fórmula IX es:
Figure imgf000015_0002
donde los sustituyentes "P", " P r /W , "P3" y P4 representan hidrógeno o un "grupo protector de hidroxilo adecuado", donde los grupos protectores de hidroxilo se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, alilo, pivaloílo, acetilo (Ac), tosilo (Ts), mesilo (Ms), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), terc-butildimetilsililo (TBS), 2-(trimetilsililo)etoximetilo (SEM), bencilo (Bn), para-metoxibencilo (PMB), tritilo (Tr), para-bromobenzoilo, paranitrobenzoilo, benzoílo (Bz), benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), [(3,4-dimetoxibencil)oxi]metilo (DMBM), metoximetilo (MOM), 2-metoxietoximetilo (MEM), metiltiometilo (MTM), y similares. Además, el grupo protector para los grupos hidroxilo puede formar acetales o silil-acetales junto con grupos hidroxilo adyacentes.
Preferiblemente, el compuesto de Fórmula IX se selecciona de compuestos de Fórmula IXa1, Fórmula IXa2 o Fórmula IXa3.
Figure imgf000016_0003
En otra realización, el compuesto de Fórmula IX así obtenido se puede utilizar como compuesto intermedio o como material de partida en la preparación de dapagliflozina de Fórmula I.
El compuesto de Fórmula IX obtenido a partir del procedimiento descrito anteriormente se convierte en el compuesto de Fórmula XI por glucosidación del compuesto de Fórmula IX a través de la formación del compuesto dihidroxilado de Fórmula X como un producto intermedio, en donde los sustituyentes "P", " P r /W , "P3" y "P4" representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado.
El compuesto dihidroxi intermedio de Fórmula X se representa como sigue:
Figure imgf000016_0001
La conversión de la etapa b) del compuesto de Fórmula IX en un compuesto de Fórmula XI, en donde los sustituyentes "P", "P1","P2", "P3" y "P4" representan hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado se relaciona con un reactivo de glucosidación adecuado en presencia de un compuesto nucleofílico adecuado tal como un compuesto alcohólico. El reactivo de glucosidación utilizado en este documento es capaz de facilitar la desprotección de los grupos hidroxilo mediante la eliminación de los grupos protectores "P", "P1Y P 2", "P3" y "P4", que da como resultado un compuesto dihidroxilado de Fórmula X, que luego forma simultáneamente el correspondiente compuesto dialcoxilado de Fórmula XI usando un grupo alcohólico adecuado.
El compuesto de Fórmula XI se representa específicamente como sigue:
Figure imgf000016_0002
donde R1 representa 2-metoxietilo.
El reactivo de glucosilación adecuado usado en este documento se selecciona del grupo que consiste en un ácido orgánico seleccionado de ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido oxálico o ácido p-toluenosulfónico; un ácido inorgánico seleccionado de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico; y un ácido de Lewis seleccionado entre trifluoruro de boro dietil eterato, trifluorometanosulfonato de escandio (III), isopropóxido de titanio (IV), cloruro de estaño (IV), bromuro de zinc (II) o cloruro de zinc (II); preferiblemente, la reacción de glucosidación se lleva a cabo utilizando ácido metanosulfónico o ácido clorhídrico.
Además, el alcohol utilizado en este documento para la reacción de glucosidación es un alcohol de C1-12, que se selecciona de metanol, etanol, isopropanol y 2-metoxietanol y similares; preferiblemente el alcohol es metanol o 2-metoxietanol.
La reacción de glucosidación se lleva a cabo preferiblemente usando ácido metanosulfónico en medio de metanol a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 65 °C; preferiblemente de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C.
Se observa que mediante el uso de una cantidad insuficiente de un ácido, tal como el ácido metanosulfónico, durante la reacción de glucosidación se forma una impureza hidroxílica de Fórmula E que una vez se forma y se lleva adelante en las etapas de reacción posteriores y da como resultado el API final de dapagliflozina de baja pureza, es difícil eliminar esta impureza del API final, lo que requiere etapas de cristalización adicionales para eliminar esta impureza.
Figure imgf000017_0001
Así, para evitar la formación de impurezas hidroxílicas de Fórmula E, es necesario mantener la cantidad suficiente de ácido durante la glucosidación.
En otra realización, manteniendo la cantidad suficiente de ácido durante la glucosidación, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina que tiene menos que 0,1% de impurezas hidroxílicas de Fórmula E, medidas por HPLC.
En otra realización, la presente invención proporciona dapagliflozina pura de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales que tienen menos que 0,1 % de impurezas hidroxílicas de Fórmula E, medidas por HPLC.
El compuesto resultante de Fórmula XI así formado puede aislarse como un sólido o seguir adelante sin aislar el compuesto de Fórmula XI en reacciones posteriores. Preferiblemente, el compuesto de Fórmula XI se aísla de la masa de reacción como un sólido.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula XI,
Figure imgf000017_0002
No se reivindican, pero también se describen en este documento, un compuesto de Fórmula XIa, Fórmula XIb, Fórmula XIc o Fórmula XId.
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000018_0002
El compuesto de Fórmula XI así obtenido mediante el procedimiento de la presente invención puede contener como impurezas compuestos de Fórmula F y compuestos de Fórmula G, que están presentes en el rango de aproximadamente 2% a aproximadamente 5% por HPLC y cada impureza está representada de la siguiente manera:
Figure imgf000018_0001
Si no se eliminan estas impurezas en esta etapa de la síntesis, las mismas pueden pasar a etapas posteriores en reacciones posteriores y generar las impurezas correspondientes en cada etapa hasta la etapa final, obteniendo como resultado un producto final con bajos rendimientos y pureza. Para eliminar estas impurezas de cada etapa de la síntesis se requieren múltiples procedimientos de purificación que hacen que el procedimiento sea largo e inviable a escala comercial.
Así, la presente invención implica la purificación del compuesto de Fórmula XI, con el fin de evitar purificaciones repetitivas para separar las impurezas en cada etapa de la síntesis hasta el API final. Una vez finalizada la reacción, el producto que contiene el disolvente orgánico se puede evaporar al vacío para obtener como residuo un compuesto de Fórmula XI. El residuo así obtenido se purifica utilizando un nuevo sistema de disolventes para obtener un compuesto puro de Fórmula XI.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la purificación de un compuesto de Fórmula XI utilizando un sistema de disolvente adecuado.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la purificación de un compuesto de Fórmula XI, que comprende:
i) Disolver un compuesto de Fórmula IX en uno o más disolventes,
ii) Agregar un antidisolvente a la solución de la etapa i) o viceversa, y
iii) Filtrar el compuesto puro de Fórmula IX;
en donde uno o más disolventes se seleccionan del grupo que consiste en ésteres, éteres, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados y similares y mezclas de los mismos; en donde el antidisolvente se selecciona del grupo que consiste en agua, hidrocarburos alifáticos o cíclicos y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de uno o más disolventes orgánicos de la etapa i) incluyen, pero no se limitan a, ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, acetato de n-butilo, acetato de t-butilo y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dimetil éter, diisopropil éter, metil terc-butil éter, 1,4-dioxano y similares; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo y similares y mezclas de los mismos; preferiblemente, el disolvente orgánico es metil terc-butil éter.
La temperatura adecuada para la reacción de la etapa i) es de aproximadamente 25 °C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. También puede ser aceptable cualquier otra temperatura, siempre que se obtenga una solución transparente de los materiales en cuestión en los disolventes elegidos; preferiblemente de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C.
La etapa ii) del procedimiento antes mencionado implica la precipitación del compuesto de Fórmula XI mediante la adición de un antidisolvente adecuado a la solución de la etapa i) o la adición de la solución de la etapa i) a un antidisolvente adecuado.
El antidisolvente adecuado incluye, pero no se limita a, agua, hidrocarburos alifáticos o cíclicos tales como n-hexano, n-heptano, ciclohexano, cicloheptano y similares y mezclas de los mismos; preferiblemente, el antidisolvente adecuado es ciclohexano.
El antidisolvente se añade a la solución de reacción de la etapa i) a una temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 20 °C y el compuesto puro resultante de Fórmula XI puede recuperarse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, filtración. El compuesto puro resultante de Fórmula XI se seca adicionalmente a una temperatura que varía entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 60 °C.
El compuesto de Fórmula XI, preferiblemente el compuesto de Fórmula XIa1, así obtenido según el procedimiento de purificación de la invención tiene como impurezas medidas por HPLC menos que 2% del compuesto de Fórmula F y menos que 1% del compuesto de Fórmula G.
En otra realización, el compuesto de Fórmula XI obtenido según los procedimientos de la invención se puede utilizar como compuesto intermedio o como material de partida en la preparación de dapagliflozina de Fórmula I.
La conversión del compuesto de Fórmula XI en dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales implica la reducción del compuesto de Fórmula XI con agentes reductores adecuados según la etapa c) de la realización mencionada anteriormente.
La etapa c) del procedimiento mencionado implica la reducción del compuesto de Fórmula XI con un agente reductor adecuado para obtener dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales, donde la reacción de reducción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis o de Brcnsted a una temperatura de aproximadamente -70 °C a aproximadamente 30 °C.
Los agentes reductores adecuados usados en este documento incluyen, pero no se limitan a, silanos, tales como trietilo, tripropilo, triisopropilo o difenilsilano; borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de zinc, agentes reductores de borano, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o yoduro de samario; preferiblemente el agente reductor es trietilsilano.
El ácido de Brcnsted adecuado usado en este documento incluye, pero no se limita a, ácido clorhídrico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético y similares. El ácido de Lewis adecuado usado en este documento incluye, pero no se limita a, trifluoruro de boro dietileterato, triflato de trimetilsililo, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, triflato de escandio, yoduro de zinc y similares; preferiblemente, el ácido de Lewis es trifluoruro de boro eterato.
La reducción del compuesto de Fórmula XI se lleva a cabo en un disolvente adecuado. El disolvente adecuado incluye, pero no se limita a, hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano y similares; nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo, benzonitrilo y similares; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, xileno y similares; hidrocarburos alifáticos o cíclicos tales como n-hexano, n-heptano, ciclohexano, cicloheptano y similares y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, la reacción de la etapa c) se lleva a cabo con una combinación adecuada de reactivos que consiste, por ejemplo, en trietilsilano y trifluoruro de boro eterato en una mezcla de acetonitrilo y cloruro de metileno a temperaturas de aproximadamente -60 °C a aproximadamente 30 °C durante aproximadamente un período de 30 minutos a aproximadamente 3 horas.
Una vez finalizada la reacción, la dapagliflozina resultante de Fórmula I puede aislarse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, separando la capa orgánica que contiene el producto y eliminando el disolvente o se puede continuar sin aislar la dapagliflozina de Fórmula I en reacciones posteriores. Preferiblemente, la dapagliflozina resultante de Fórmula I se convierte en su forma de cocristal con un formador de co-cristales adecuado como compuesto intermedio en la preparación de dapagliflozina pura.
En otra realización, alternativamente, el compuesto de Fórmula IX se hace reaccionar con un ácido adecuado para obtener un compuesto dihidroxilado de Fórmula X, que luego se convierte en la dapagliflozina de Fórmula I mediante tratamiento con un agente reductor adecuado de acuerdo con la etapa c) de la realización antes mencionada.
La dapagliflozina de Fórmula I así obtenida mediante el procedimiento de la invención puede estar contaminada con impurezas de anómeros a de Fórmula H e impurezas de dímeros de Fórmula J, que necesitan eliminarse mediante purificación para cumplir los requisitos reglamentarios.
Figure imgf000020_0001
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la purificación de dapagliflozina de Fórmula I, que comprende: formar co-cristales de dapagliflozina como compuesto intermedio, convertir co-cristales de dapagliflozina en dapagliflozina pura de Fórmula I.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la purificación de dapagliflozina de Fórmula I, que comprende:
a) Proporcionar una solución o suspensión de dapagliflozina en uno o más disolventes orgánicos,
b) Añadir un formador de co-cristales a la masa de reacción de la etapa a),
c) Aislar los co-cristales de dapagliflozina,
d) Convertir los co-cristales de dapagliflozina en dapagliflozina, y
e) Aislar la dapagliflozina pura de Fórmula I.
Los ejemplos de uno o más disolventes orgánicos de la etapa a) incluyen, pero no se limitan a, ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, acetato de n-butilo, acetato de t-butilo y similares; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol y similares; éteres tales como tetrahidrofurano, dimetil éter, diisopropil éter, metil terc-butil éter, 1,4-dioxano y similares, agua y mezclas de los mismos; preferiblemente el disolvente orgánico es acetato de etilo.
La temperatura adecuada para proporcionar una solución de dapagliflozina puede llevarse a cabo a una temperatura de aproximadamente 25 °C a la temperatura de reflujo.
El formador de co-cristales de la etapa b) se selecciona del grupo que comprende ácido DL-pipecólico, ácido D-pipecólico, ácido L-pipecólico, amoníaco, ácido nicotínico, ácido pirazina-2-carboxílico, imidazol, morfolina y similares; preferiblemente, el formador de co-cristales es ácido DL-pipecólico.
La temperatura adecuada para la reacción de la etapa b) es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente utilizado; preferiblemente a aproximadamente 75 °C a aproximadamente 85 °C durante aproximadamente 3 horas.
El aislamiento de los co-cristales de dapagliflozina puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, filtración, y los co-cristales de dapagliflozina obtenidos pueden opcionalmente secarse adicionalmente a temperaturas adecuadas, es decir, de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 8 horas
La etapa d) del procedimiento anterior implica la conversión de co-cristales de dapagliflozina en dapagliflozina de Fórmula I.
Los co-cristales de dapagliflozina se tratan con agua y un disolvente inmiscible con el agua, tal como acetato de etilo, a una temperatura de aproximadamente 0 °C a 50 °C, preferiblemente a aproximadamente 25 °C a 35 °C y luego se separa el producto que contiene la capa orgánica inmiscible con agua que contiene el producto.
Los co-cristales de dapagliflozina obtenidos se neutralizan primero en agua y un disolvente inmiscible con agua, tal como acetato de etilo, opcionalmente en presencia de una base, tal como carbonato o bicarbonato de sodio o potasio, amoníaco y mezclas de las mismos. A una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C; preferiblemente a aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C. Entonces, la capa de disolvente orgánico inmiscible con agua puede separarse de la masa de reacción y, posteriormente, la capa orgánica que contiene el producto puede evaporarse al vacío.
En una realización preferida, la capa orgánica inmiscible con agua que contiene el producto se trata con agua. En ese momento, los co-cristales de dapagliflozina se rompen y el formador de co-cristales pasa a la capa acuosa. A continuación, el disolvente orgánico inmiscible con agua que contiene el producto puede separarse seguido de destilación del disolvente completamente a presión reducida para obtener dapagliflozina pura de Fórmula I. La dapagliflozina resultante puede aislarse cristalizando en un disolvente o una mezcla de disolvente y antidisolvente. El disolvente para la cristalización de dapagliflozina incluye, pero no se limita a, metanol, etanol, metil terc-butil éter, nheptano, n-hexano, ciclohexano, agua y mezclas de los mismos.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales de la misma, que comprende:
i) Hacer reaccionar ácido benzoico de Fórmula II con N,O-dimetil hidroxilamina o una de sus sales para obtener un compuesto tipo amida de Fórmula III, en la que ''Xi" representa un grupo saliente adecuado;
Figure imgf000021_0001
ii) Reducir el compuesto de Fórmula III con un agente reductor adecuado para obtener un compuesto tipo aldehido de Fórmula IV, en la que "Xi" representa un grupo saliente adecuado;
Figure imgf000021_0002
iii) Hacer reaccionar el compuesto tipo aldehido de Fórmula IV con un compuesto de Fórmula V, en las que Xi y X2 representan independientemente un grupo saliente adecuado;
Figure imgf000021_0003
Fórmula V
para obtener un compuesto de Fórmula VI, en donde "Xi" representa un grupo saliente adecuado; y
Figure imgf000021_0004
iv) Convertir el compuesto de Fórmula VI en dapagliflozina de Fórmula I.
En una realización preferida, Xi y X2 representan independientemente un grupo saliente adecuado, que se representa específicamente como halógeno, tal como flúor, cloro, bromo, yodo y similares; preferiblemente Xi y X2 se representan independientemente como bromo o yodo.
En una realización preferida, el compuesto de Fórmula VI es un compuesto de Fórmula VI-I:
Figure imgf000021_0005
La etapa i) del procedimiento antes mencionado implica la reacción del ácido 5-halo-2-clorobenzoico con N,O-dimetilhidroxilamina o una de sus sales, preferiblemente una sal de ácido clorhídrico, bromhídrico, tartárico o succinico, en presencia de un agente de acoplamiento, una base y un disolvente adecuado.
2 i
Los reactivos de acoplamiento usados en este documento incluyen, pero no se limitan a, 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC.HCl), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU) y similares. En la reacción puede usarse o no un aditivo, tal como 1-hidroxibenzotriazol hidrato (HOBT) o 3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina (HOOBT); preferiblemente el acoplamiento se lleva a cabo en presencia de DCC como agente de acoplamiento.
La base adecuada usada en este documento incluye, pero no se limita a, bases tipo amina tales como dietilamina, dimetilamina, trietilamina, isopropiletilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina; N-metilmorfolina, piperidina, piridina y similares y mezclas de las mismos; preferiblemente la base es dietilamina.
El disolvente adecuado utilizado en este documento incluye, pero no se limita a, hidrocarburos halogenados, éteres, hidrocarburos aromáticos y mezclas de los mismos. Los hidrocarburos halogenados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo y similares; los éteres incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metil terc-butil éter, 1,4-dioxano y similares; los hidrocarburos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno y similares y mezclas de los mismos; preferiblemente, el disolvente orgánico adecuado es cloruro de metileno.
La reacción de acoplamiento se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C seguida de agitación del contenido a la misma temperatura durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas.
Una vez finalizada la reacción, la capa orgánica resultante se concentra a presión reducida y se somete a una extracción por arrastre de vapor con un disolvente tipo hidrocarburo seguido de aislamiento del producto de un disolvente adecuado tipo hidrocarburo tal como heptano.
La etapa ii) del procedimiento antes mencionado implica la reducción del compuesto tipo amida de Fórmula III con un agente reductor adecuado en un disolvente adecuado para obtener un compuesto tipo aldehído de Fórmula IV.
El agente reductor adecuado usado en este documento para la reducción se selecciona de hidruro de litio y aluminio (LAH), hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) o hidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio (vitride); preferiblemente el agente reductor es hidruro de litio y aluminio (LAH).
El disolvente adecuado incluye, pero no se limita a, tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico y similares; preferiblemente tolueno.
La reducción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -75 °C a aproximadamente 0 °C seguida de agitación de la masa de reacción a la misma temperatura durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 5 horas.
El compuesto tipo aldehído resultante de Fórmula IV después de la reducción puede aislarse inactivando la masa de reacción con una base, por ejemplo con una solución acuosa de tartrato de sodio y potasio y seguido de extracción con un disolvente orgánico y concentración de la capa orgánica. El residuo resultante se diluye con disolventes tipo hidrocarburo y se enfría hasta aproximadamente -10 °C a aproximadamente 20 °C, seguido de agitación de la masa de reacción durante un período de aproximadamente 1-5 horas y aislamiento del compuesto de Fórmula IV mediante técnicas conocidas en la técnica, por ejemplo, filtración.
El disolvente orgánico usado para la extracción incluye, pero no se limita a, hidrocarburos aromáticos, ésteres, hidrocarburos halogenados, agua y mezclas de los mismos. Los hidrocarburos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno y similares; los ésteres incluyen, pero no se limitan a, acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo y similares; los hidrocarburos halogenados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo y similares; agua y sus mezclas; preferiblemente, el disolvente orgánico utilizado para la extracción es tolueno.
El disolvente tipo hidrocarburo utilizado en este documento incluye, pero no se limita a, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos o hidrocarburos alicíclicos y mezclas de los mismos. Los hidrocarburos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno y similares; los hidrocarburos alifáticos o los hidrocarburos alicíclicos incluyen, pero no se limitan a, hexano, heptano, propano, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, metilciclohexano, cicloheptano, ciclooctano y similares; y mezclas de los mismos; preferiblemente, el disolvente tipo hidrocarburo es heptano.
La etapa iii) del procedimiento anteriormente mencionado implica la reacción de un compuesto tipo aldehído de Fórmula IV con un compuesto de Fórmula V en presencia de una base y un disolvente adecuados a una temperatura de aproximadamente -100 °C a aproximadamente 10 °C, preferiblemente a aproximadamente -90 a -80 °C para obtener el compuesto de Fórmula VI.
El disolvente adecuado usado en este documento para la etapa iii) incluye, pero no se limita a, éteres, amidas, nitrilos, hidrocarburos aromáticos y mezclas de los mismos; específicamente, el disolvente adecuado puede seleccionarse entre tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, tolueno y mezclas de los mismos; preferiblemente el disolvente es tetrahidrofurano.
La base adecuada usada en este documento para la etapa iii) incluye, pero no se limita a, n-butil-litio, sec-butil-litio, terc-butil-litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio, complejo cloruro de sec-butil magnesio y cloruro de litio, (trimetilsilil)metil-litio; preferiblemente la base es n-butil-litio.
La reacción de la etapa iii) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -90 °C a aproximadamente -80 °C seguida de agitación de la masa de reacción a la misma temperatura.
Una vez finalizada la reacción, se puede aislar el compuesto resultante de Fórmula VI. La etapa de aislamiento implica que, una vez finalizada la reacción, la masa de reacción se extrae con un disolvente orgánico inmiscible con agua, tal como acetato de etilo, cloruro de metileno, 2-metil-THF, tolueno y similares; preferiblemente con acetato de etilo. Posteriormente, el disolvente orgánico inmiscible con agua que contiene el producto puede evaporarse a presión reducida para obtener el compuesto de Fórmula VI como residuo.
El compuesto de Fórmula VI, preferiblemente el compuesto de bromo de Fórmula VI-I, así obtenido mediante el procedimiento de la presente invención, puede contener como impurezas impurezas de Fórmula A, impurezas de Fórmula B, impurezas de Fórmula C e impurezas de dímero de Fórmula D, que están presentes en el rango de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2% por HPLC y cada impureza se representa de la siguiente manera:
Figure imgf000023_0001
Si no se eliminan estas impurezas en esta etapa de la síntesis, las mismas pueden pasar a etapas posteriores en reacciones posteriores y generar las impurezas correspondientes en cada etapa hasta la etapa final, obteniendo como resultado un producto final con bajos rendimientos y pureza. Para eliminar estas impurezas de cada etapa de la síntesis se requieren múltiples procedimientos de purificación que hacen que el procedimiento sea largo e inviable a escala comercial.
Los presentes inventores han encontrado que una purificación del compuesto de Fórmula VI usando un aislamiento modificado y un nuevo sistema disolvente, que puede eliminar de manera eficiente las impurezas anteriores y obtener un compuesto altamente puro de Fórmula VI, obteniendo así un API de dapagliflozina altamente puro usando el compuesto puro de Fórmula VI.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la purificación de un compuesto de Fórmula VI utilizando un sistema disolvente adecuado.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la purificación de un compuesto de Fórmula VI, que comprende:
i) Disolver un compuesto de Fórmula VI en un disolvente adecuado,
ii) Opcionalmente, agregar un antidisolvente a la solución de la etapa a),
iii) Enfriar la solución hasta precipitación, y
iv) Filtrar el compuesto puro de Fórmula VI; en el que el disolvente adecuado se selecciona del grupo que consiste en alcoholes, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos o cíclicos y mezclas de los mismos.
La etapa i) del procedimiento antes mencionado puede incluir disolver un compuesto de Fórmula VI obtenido mediante el procedimiento descrito justo antes, en un disolvente adecuado a una temperatura adecuada. El disolvente adecuado incluye, pero no se limita a, alcoholes, que incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, nbutanol, isobutanol y similares; los hidrocarburos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno y similares; los hidrocarburos alifáticos o cíclicos incluyen, pero no se limitan a, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, cicloheptano y similares; y mezclas de los mismos; preferiblemente, el disolvente adecuado es una mezcla de isopropanol y ciclohexano.
La temperatura adecuada para la reacción de la etapa i) es de aproximadamente 25 °C a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente utilizado. Cualquier otra temperatura también puede ser aceptable, siempre que se obtenga una solución transparente de los materiales en cuestión en los disolventes elegidos; preferiblemente la reacción de la etapa i) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 85 °C.
Opcionalmente, se añade un antidisolvente a la solución resultante que contiene el compuesto de Fórmula VI para efectuar la cristalización del producto; donde el antidisolvente se selecciona del grupo que consiste en agua, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos alifáticos o cíclicos y mezclas de los mismos. Los hidrocarburos aromáticos incluyen, pero no se limitan a, tolueno, xileno y similares; los hidrocarburos alifáticos o cíclicos incluyen, pero no se limitan a, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, cicloheptano y similares; agua y mezclas de los mismos.
A continuación, la masa de reacción resultante puede enfriarse a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 35 °C o inferior para precipitar el producto y el compuesto puro resultante de Fórmula VI puede recuperarse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, filtración. El compuesto puro resultante de Fórmula VI puede opcionalmente secarse adicionalmente a una temperatura que varía entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 60 °C.
El compuesto de Fórmula VI, preferiblemente el compuesto de Fórmula VI-I, así obtenido según el procedimiento de purificación de la invención tiene menos que 0,5 % de impureza de Fórmula A, menos que 0,1 % de impureza de Fórmula B, menos que 0,1 % de impureza de Fórmula C y menos que 0,2% de impureza de Fórmula D, medidas por HPLC.
En otra realización, el compuesto de Fórmula VI, preferiblemente el compuesto de Fórmula VI-I obtenido según los procedimientos de la invención, puede usarse como compuesto intermedio o como material de partida en la preparación de dapagliflozina de Fórmula I.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I que tiene menos que aproximadamente 10 ppm de dapagliflozina desetilada de Fórmula XII, que comprende:
a) Hacer reaccionar un compuesto tipo aldehído de Fórmula IV con un compuesto de Fórmula V para obtener un compuesto de Fórmula VI, en donde X1 y X2 representan independientemente un grupo saliente adecuado; y
b) Convertir el compuesto de Fórmula VI en dapagliflozina de Fórmula I; en el que el compuesto de Fórmula V tiene menos que aproximadamente 10 ppm de compuesto desetilado de Fórmula Va:
Figure imgf000024_0001
El análogo desetilado de la dapagliflozina es muy parecido a la dapagliflozina por sus propiedades químicas y físicas; por lo tanto, la separación uno de otro es muy difícil y engorrosa. En lugar de realizar técnicas de separación engorrosas para eliminar el análogo desetilado de la dapagliflozina requerida, la selección de la contrapartida desetilada en la etapa inicial de la síntesis se considera ventajosa ya que utiliza menos cantidad de materias primas en el curso posterior de las reacciones y el análogo desetilado de la dapagliflozina está bien controlado hasta la etapa final de la síntesis. De ese modo, con el procedimiento de la invención se obtiene dapagliflozina final con la pureza requerida sin necesidad de purificaciones repetidas.
La reacción del compuesto de Fórmula IV y Fórmula V que tiene menos que 10 ppm de compuesto desetilado, en donde X1 y X2 representan independientemente un grupo saliente adecuado, preferiblemente X1 y X2 son cada uno independientemente bromo, se lleva a cabo utilizando un procedimiento análogo al descrito anteriormente para la preparación del compuesto de Fórmula IV.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales de la misma, que tiene menos que aproximadamente 10 ppm de dapagliflozina desetilada de Fórmula XII, menos que aproximadamente 0,15% de un compuesto de Fórmula XIII y un compuesto de Fórmula XIV, que comprende:
a) Hacer reaccionar un compuesto tipo aldehído de Fórmula IV con un compuesto de Fórmula V para obtener un compuesto de Fórmula VI, y
b) Convertir el compuesto de Fórmula VI en dapagliflozina de Fórmula I; en el que el compuesto de Fórmula V comprende menos que aproximadamente 10 ppm de compuesto desetilado de Fórmula Va y/o menos que 0,15 % en peso de uno o más del compuesto de Fórmula Vb, compuesto de Fórmula Vc, compuesto de Fórmula Vd y compuesto de Fórmula Ve.
El compuesto de Fórmula V utilizado en la preparación de dapagliflozina es el que tiene un grupo saliente en la posición para del anillo de fenilo. El grupo saliente adecuado se puede representar específicamente como flúor, cloro, bromo o yodo. Durante el procedimiento para la preparación del compuesto de Fórmula V, la introducción del grupo saliente en el anillo de fenilo siempre es propensa a atacar otras posiciones además de la posición para requerida. Esto conduce a la formación de productos secundarios no deseados; dichos productos secundarios no deseados pueden pasar a reacciones posteriores y formarse como impurezas en la dapagliflozina final.
El compuesto disponible de Fórmula V, tal como 1-etoxi-4-bromobenceno, contiene trazas de la correspondiente impureza 2-bromo-1-etoxibenceno de Fórmula Vb, impureza 2,4-dibromo-1-etoxibenceno de Fórmula Vc, impureza 2,6-dibromo-1-etoxibenceno de Fórmula Vd, impureza 2,4,6-tribromo-1-etoxibenceno de Fórmula Ve e impureza 1-hidroxi-4-bromobenceno de Fórmula Va. Por lo tanto, la pureza de 1-etoxi-4-bromobenceno, que es un material de partida en la preparación de dapagliflozina, es importante, ya que la cantidad de compuestos dibromo, tribromo y 1-hidroxi presentes en el 1-etoxi-4-bromobenceno puede conducir a la formación de impurezas bromadas de dapagliflozina de Fórmulas XV y XVI y desetoxi-dapagliflozina de Fórmula XII, respectivamente. La formación de estas impurezas en la dapagliflozina final complica la purificación de la dapagliflozina y dificulta su eliminación de la dapagliflozina final. Estas impurezas de subproductos no pueden estar en un producto destinado a ser comercializado como ingrediente farmacéutico activo.
La reacción del compuesto de Fórmula IV y Fórmula V que tiene menos que aproximadamente 10 ppm de compuesto desetilado de Fórmula Va y/o menos que 0,15 % en peso de uno o más del compuesto de Fórmula Vb, compuesto de Fórmula Vc, compuesto de Fórmula Vd y compuesto de Fórmula Ve, se lleva a cabo utilizando un procedimiento análogo al descrito anteriormente para la preparación del compuesto de Fórmula IV.
Las una o más impurezas de Fórmulas Va, Vb, Vc, Vd y Ve se describen a continuación:
Figure imgf000025_0002
Así, el 1-etoxi-4-bromobenceno usado en el presente procedimiento tiene preferiblemente menos que aproximadamente 10 ppm de compuesto desetilado de Fórmula Va y/o menos que 0,15% en peso de uno o más isómeros posicionales de Fórmulas Vb, Vc, Vd y Ve en peso o relación molar y proporciona la dapagliflozina de Fórmula I sustancialmente libre de impurezas de Fórmula XIII y Fórmula XIV y desetoxi-dapagliflozina de Fórmula XII.
Figure imgf000025_0001
En otra realización, el procedimiento presentemente reivindicado proporciona dapagliflozina o sus solvatos o cocristales de la misma que tienen menos que aproximadamente 10 ppm de dapagliflozina desetilada de Fórmula XII.
Figure imgf000026_0001
En otra realización, el procedimiento presentemente reivindicado proporciona dapagliflozina o sus solvatos o cocristales de la misma que tienen menos que aproximadamente 0,15% en peso de compuestos de Fórmula XIII y/o compuestos de Fórmula XIV.
Figure imgf000026_0002
Una vez finalizada la reacción, la dapagliflozina resultante de Fórmula I puede aislarse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, ajustando el pH de la masa de reacción a neutro o básico con una base adecuada, seguido de la separación de la capa orgánica que contiene el producto y la eliminación del disolvente. Opcionalmente, la dapagliflozina resultante se puede convertir en su forma de cocristal con un formador de co-cristales adecuado o en sus solvatos con un disolvente adecuado, como compuesto intermedio en la preparación de dapagliflozina pura como se mencionó anteriormente.
La difracción de rayos X de polvos se puede medir con un difractómetro de rayos X de polvos PANalytical X'per3pro equipado con un ánodo de Cu ([A] = 1,54 Angstrom), fuente de rayos X que funciona a 45 kV, 40 mA. La calibración de dos theta se realiza utilizando un patrón de Si NIST SRM 640c. La muestra se analizó usando los siguientes parámetros del instrumento: rango de medición = 3-45° 20; tamaño de paso = 0,01°; y tiempo por paso = 48 s.
En otra realización, la presente invención proporciona dapagliflozina obtenida mediante el procedimiento anterior, según se analiza mediante cromatografía de líquidos de alta resolución ("HPLC") en las condiciones que se tabulan a continuación:
Figure imgf000026_0003
Como se usa en este documento, la palabra "sustancialmente libre" se refiere a dapagliflozina que tiene menos que 0,1 % de una o más impurezas de proceso por HPLC, preferiblemente menos que 0,08 % por HPLC.
De acuerdo con otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende dapagliflozina o sus solvatos o co-cristales de la misma, preparada mediante los procedimientos de la presente invención, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran realizaciones específicas de la presente invención. No se pretende que limiten el alcance de la presente invención de ninguna manera.
Ejemplo 1: Preparación del compuesto tipo amida de Fórmula III (en la que X = bromo).
Se añadieron ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (100 g) y cloruro de metileno (900 mL) a un matraz de fondo redondo y se agitó durante 5 min a 25-35 °C. Se añadieron hidrocloruro de N,O-dimetil-hidroxilamina (49,73 g) y dietilamina (34,21 g) a la masa de reacción y se dejó enfriar a 5-10 °C. Se añadió una solución de diciclohexilcarbodiimida (131,62 g en 100 mL de cloruro de metileno) a la masa de reacción, se agitó durante 30 minutos, se filtró y se lavó con cloruro de metileno. El filtrado se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y una solución acuosa de cloruro de sodio, la capa orgánica se concentró y se aisló el compuesto del título en heptano como un sólido blanco. Rendimiento: 88 g.
Ejemplo 2: Preparación de un compuesto 5-halo-2-cloro benzaldehído de Fórmula IV (donde X = bromo).
Se añadieron a un matraz de fondo redondo el compuesto tipo amida de Fórmula III (donde X = bromo; 88 g) y tolueno (440 mL) a 25-35 °C y se dejó enfriar hasta -65 °C a -70°C. Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 L, solución al 25% en tolueno) a la masa de reacción y se agitó durante 30 min a la misma temperatura. La masa de reacción se inactivó con una solución acuosa de tartrato de sodio y potasio y se calentó la masa de reacción a 25-35 °C. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno, luego las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución acuosa de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró a presión reducida a 45 °C y el residuo obtenido se diluyó en heptano (200 mL) y se dejó enfriar a 5-10 °C. La masa de reacción se agitó durante 1-2 horas a 5-10 °C, se filtró, se lavó con heptano enfriado y se secó a 30-35 °C para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 65 g.
Ejemplo 3: Preparación de un compuesto 5-halo-2-cloro-1-(4-etoxifenil)metanol de Fórmula VI-I (donde X = bromo).
Se añadieron 4-bromofenetol (398,53 g) y tetrahidrofurano (3000 mL) a un matraz de fondo redondo a 25-35 °C y se dejó enfriar hasta -70 a -80 °C. A esta solución, se añadió lentamente n-butil-litio en hexano (1,6 M, 854,34 mL) a -70 a -80°C y se agitó durante 30 min. Se añadió lentamente a la masa de reacción anterior el compuesto de Fórmula II (donde X = bromo, 300 g) en tetrahidrofurano (900 mL) a -80 a -90 °C y se mantuvo durante 2-4 horas a la misma temperatura. La masa de reacción se trató con una solución acuosa de cloruro de amonio (0,5 g de cloruro de amonio en 5 mL de agua) y se agitó durante 30 minutos a 25-35 °C. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Se combinó la capa orgánica, se lavó con agua y se concentró la capa orgánica hasta 300 mL bajo presión reducida por debajo de 50 °C. La masa de reacción resultante se destiló conjuntamente con ciclohexano (900 mL) hasta 300 mL dos veces y se enfrió la masa de reacción a 25-35 °C. A la masa de reacción anterior se añadió IPA al 10% en ciclohexano (900 mL) a 25-35 °C y se elevó la temperatura de la masa de reacción a 70-80 °C para obtener una solución transparente. La solución se enfrió a 25-35 °C y se agitó durante 4-5 horas, se filtró, se lavó con ciclohexano y se secó el material a 50-55 °C. El análisis por HPLC reveló el contenido de impureza de Fórmula A: aproximadamente 4 a 5%; impureza de Fórmula B: aproximadamente 2 a 3%; impureza de Fórmula C: aproximadamente 0,5 % e impureza de Fórmula D: aproximadamente 0,5 a 1%.
Se añadió IPA al 10% en ciclohexano (900 mL) al material anterior a 25-35 °C, se calentó a 70-80 °C y se mantuvo durante 15-30 min. La solución resultante se enfrió a 25-35 °C y se mantuvo durante 4 horas, se filtró, se lavó con ciclohexano y se secó a 50-55 °C al vacío durante 4 horas para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 225 g; Pureza HPLC: 99,0%; impureza de Fórmula A: menos que 0,5%; impureza de Fórmula B: menos que 0,1%; impureza de Fórmula C: menos que 0,1% e impureza de Fórmula D: menos que 0,2%. 1H-RMN (300 MHz, CDCÍ3) 5 = 7,17 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 4,01 (q, 2H ), 1,39 (t, 3H), 2,30 (d, OH); MS (eS i)[M+H]:- 340. El Px Rd se pone de manifiesto en la Figura 1.
Ejemplo 4: Preparación de compuesto dimetoxidapagliflozina de Fórmula XIa
Se añadieron a un matraz de fondo redondo el compuesto 5-halo-2-cloro-1-(4-etoxifenil)metanol de Fórmula VI-I (en la que X = bromo; 230 g) y cloruro de metileno (2300 mL) a 25-35 °C y se agitó durante 10 min. A esta solución, se añadió trietilamina (136,25 g) a 25-35 °C, se agitó durante 10 min y luego se añadió lentamente cloruro de trimetilsililo (109,71 g) a 25-35 °C, se agitó durante 4 h y se enfrió a 0-10 °C. A la masa de reacción resultante se añadió agua (115000 mL), se elevó la temperatura a 25-35 °C y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con una solución de fosfato sódico monobásico dihidrato al 10 %, se agitó la masa de reacción y se separaron las capas. La capa orgánica se destiló completamente a presión reducida por debajo de 35 °C. Se añadió tolueno (690 mL) al residuo resultante y se destiló completamente el disolvente a presión reducida por debajo de 50 °C. Al residuo, se añadieron tolueno (1150 mL) y tetrahidrofurano (575 mL) a 25-35 °C. La masa de reacción se enfrió de -80 a -90 °C, se añadió lentamente una solución de n-butil-litio (504,91 mL) de -80 a -90 °C y se agitó durante 90 min. A la masa de reacción resultante se añadió lentamente una solución de 2,3,4,6-tetrakis-O-trimetilsilil-p-D-glucolactona (377,19 g disueltos en 690 mL de tolueno) a una temperatura de -80 a -90 °C y se agitó durante 2 horas. A la masa de reacción se añadió una solución de ácido metanosulfónico previamente enfriada que se formó disolviendo 194 g de ácido metanosulfónico en 690 mL de metanol a -80 a -90 °C durante 60 min. La temperatura de la masa de reacción se elevó a 25-35 °C y se agitó durante 4 horas a
25-35 °C. La masa de reacción se enfrió a 0-5 °C, se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio a la masa de reacción (220 g de bicarbonato de sodio disueltos en 2760 mL de agua) a 0-5 °C. La temperatura de la masa de reacción se elevó a 25-35 °C, se dejó sedimentar y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con tolueno y se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica combinada se concentró hasta 230 mL a presión reducida por debajo de 50 °C. La masa de reacción resultante se destiló conjuntamente con ciclohexano (690 mL) hasta 230 mL. La masa de reacción resultante se trató adicionalmente con ciclohexano (690 mL) y el disolvente se destiló completamente a presión reducida por debajo de 50 °C. El análisis por HPLC reveló el contenido de impureza de Fórmula F: aproximadamente 4 a 4,5%; impureza de Fórmula G: aproximadamente 2,5 a 3 %.
Se añadió t-butil metil éter (920 mL) a la masa de reacción anterior a 25-35 °C y se agitó durante 30 min para obtener una solución transparente a 25-35 °C. La solución resultante se añadió a ciclohexano pre-enfriado (4600 mL) a 15 °C y se mantuvo durante 2 horas, se filtró, se lavó con ciclohexano y se secó a 25-53 °C al vacío durante 5 horas para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 253 g; Pureza HPLC: 88%; impureza de Fórmula F: menos que 2%; impureza de Fórmula G: menos que 1%.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,832-7,756 (dd, 1H), 7,458-7,424 (dd, 1H), 7,347-7,342 (d, 1H), 7,261-7,174 (dd, 2H), 6,880-6,822 (dd, 2H), 5,509-5,492 (d, 1H), 4,990-4,971 (d, 1H), 4,876-4,745 (dd, 2H), 4,575-4,555 (t, 1H), 4,041­ 3,992 (m, 3H), 3,969-3,946 (d, 1H), 3,595-3,550 (m, 2H), 3,262-3,240 (m, 4H), 2,975-2,921 (d, 3H), 2,894-2,890 (m, 1H), 1,319-1,292 (t, 3H); EM (ESI-ve): m/z= 515 [M+2Na]+
El PXRD se pone de manifiesto en la Figura 2.
Ejemplo 5: Preparación de co-cristales de dapagliflozina y ácido DL-pipecólico
Se añadieron dimetoxidapagliflozina de Fórmula XIa (253 g), cloruro de metileno (2300 mL), acetonitrilo (460 mL) y trietilsilano (391,42 g) a un matraz de fondo redondo a 25-35 °C. La masa de reacción se enfrió a -40 a -50 °C y se añadió lentamente trifluoruro de boro dietil eterato (477,77 g) a -45 a -50 °C. La temperatura de la masa de reacción se elevó a 0-5 °C y se agitó durante 2 horas y se inactivó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. La temperatura de la masa de reacción se elevó a 25-35 °C, se agitó durante 10 minutos y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno y las capas orgánicas se combinaron. Se añadió cloruro de sodio al
10% a la capa orgánica combinada resultante, se mantuvo durante 40 minutos y se separaron las capas. La capa orgánica se destiló completamente a presión reducida por debajo de 30 °C. Se añadió acetato de etilo (690 mL) a la masa de reacción y se destiló completamente a presión reducida por debajo de 50 °C. A la masa de reacción resultante se añadieron acetato de etilo (2300 ml) y ácido DL-pipecólico (69,56 g) a 25-35°C. La temperatura de la masa de reacción se elevó a 70-80 °C y se mantuvo durante 2 horas. La masa de reacción se enfrió a 25-35 °C, se mantuvo durante 46 horas, se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a 50 °C durante 8 horas.
Se añadieron a 25-35 °C acetato de etilo (10 mL), agua (5 mL) y una solución de amoníaco (0,15 mL) a los co-cristales de dapagliflozina y ácido DL-pipecólico resultantes, se agitó la masa de reacción durante 15-30 minutos y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo a 25-35 °C y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera seguido de secado sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se destiló completamente a presión reducida por debajo de 50 °C. Se añadió acetato de etilo al material resultante y se eliminó por destilación el disolvente completamente a presión reducida por debajo de 50 °C, se enfrió a 25-35 °C. Al material resultante se añadieron acetato de etilo (10 mL) y ácido DL-pipecólico (0,26 g) a 25-35 °C. La temperatura de la masa de reacción se elevó a
70-80 °C, se enfrió a 25-35 °C, se mantuvo durante 22 horas, se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a 50 °C para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 109 g. Pureza HPLC: 99,8%; impureza de anómero a de Fórmula
H: menos que 0,1 %; impureza de dímero de Fórmula J: menos que 0,1%
Espectro de masas (ESl+ve): m/z = 538,540 [M+H]+
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,253 (bs, 1H), 7,377-7,314 (dd, 2H), 7,214-7,207 (d, 1H), 7,105-7,076 (d,2H), 6,838-6,809 (d, 2H), 5,025-4,031 (m, 4H), 3,999-3,917 (m, 4H), 3,706-3,667 (d, 1H), 3,469-3,048 (m, 9H), 2,749-2,710
(m, 1H), 2,036-1,395 (m, 6H), 1,316-1,270 (t, 3H).
El PXRD se pone de manifiesto en la Figura 3.
Ejemplo 6: Preparación de dapagliflozina amorfa
Se añadieron co-cristales de dapagliflozina y ácido DL-pipecólico (100 g) a acetato de etilo (1000 mL) y agua (500 mL) a 25-35 °C, se agitó la masa de reacción y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua (4*500mL) y se combinaron las capas orgánicas. La capa orgánica combinada se destiló completamente a presión reducida por debajo de 50 °C. El residuo resultante se trató con n-heptano (500 mL) por debajo de 50 °C, se agitó la masa de reacción durante 10-15 minutos y se destiló completamente el n-heptano por debajo de 50 °C. El residuo resultante se enfrió a 25-35 °C y se trató con t-butil metil éter (500 mL), se agitó durante 15-30 min para obtener la solución transparente a 25-35 °C. La solución resultante se añadió a n-heptano pre-enfriado (3000 mL) a una temperatura de -8 a 2 °C y se agitó durante 2 horas. El sólido se filtró y lavó con una mezcla enfriada de t-butil metil éter (10 mL) y nheptano (50 mL). El sólido se secó inicialmente al vacío a 25-31 °C durante 12 horas, luego se secó a 31 -37 °C durante
12 horas y finalmente se secó a 37-43 °C durante 12 horas para obtener dapagliflozina amorfa. Rendimiento: 50 g, Pureza HPLC: 99,8%.
Ejemplo 7: Preparación de dapagliflozina amorfa
Se añadieron co-cristales de dapagliflozina y ácido DL-pipecólico (100 g) a acetato de etilo (1000 mL) y agua (500 mL) a 25-35 °C, se agitó la masa de reacción y se enfrió a 10-15 °C. El pH de la masa de reacción se ajustó a 8,0-9,0 con una solución acuosa de amoníaco a 10-15 °C. La temperatura de la masa de reacción se elevó a 25-35 °C, se agitó durante 15 minutos y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo a 25-35 °C y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera seguido de secado sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se destiló completamente a presión reducida por debajo de 50 °C. El residuo resultante se trató con metanol (200 mL) por debajo de 50 °C y se destiló completamente el metanol por debajo de 50 °C. Al residuo resultante, se añadió metanol (250 mL) y se agitó durante 10 min para obtener una solución transparente a 25-35 °C. La solución de metanol resultante se añadió lentamente a agua enfriada a 2-6 °C y se agitó durante 24 horas a 2-6 °C. El sólido se filtró y lavó con agua fría (100 mL). El sólido se secó al vacío a 45-50 °C durante 16 h para obtener dapagliflozina amorfa. Rendimiento: 60 g.
Ejemplo 8: Preparación del compuesto de Fórmula VIa1 (en la que X = bromo)
Se añadió un compuesto 5-halo-2-cloro-1 -(4-etoxifenil)metanol de Fórmula VI (en la que X = bromo; 60 g) a una mezcla de cloruro de metileno (300 mL) y tetrahidrofurano (300 mL) a 25-35 °C. El contenido se agitó durante 10 min a 25-35 °C. A esta solución, se añadió trietilamina (53,5 g) a 25-35 °C, se enfrió a 0-5 °C y luego se añadió lentamente cloruro de mesilo (80 g) durante 20 min por debajo de 5 °C. La temperatura de la masa de reacción se elevó a 25-35 °C y se agitó durante 1 hora a 25-35 °C. Una vez finalizada la reacción, los compuestos inorgánicos se filtraron y lavaron con tetrahidrofurano (120 mL). La masa de reacción se destiló a presión reducida por debajo de 25°C para obtener el residuo como un aceite. Rendimiento: 180 gramos.
Ejemplo 9: Preparación del compuesto de Fórmula VlIa (en la que X = bromo)
Se añadió un compuesto 5-halo-2-cloro-1-(4-etoxifenil)metanol de Fórmula VI (en la que X = bromo; 60 g) a una mezcla de cloruro de metileno (300 mL) y tetrahidrofurano (300 mL) a 25-35 °C. El contenido se agitó durante 10 min a 25-35 °C. A esta solución, se añadió trietilamina (53,5 g) a 25-35 °C, se enfrió a 0-5 °C y luego se añadió lentamente cloruro de mesilo (80 g) durante 20 min por debajo de 5 °C. La temperatura de la masa de reacción se elevó a 25-35 °C y se agitó durante 1 hora a 25-35 °C. Una vez finalizada la reacción, los compuestos inorgánicos se filtraron y lavaron con tetrahidrofurano (120 mL). La masa de reacción se destiló a presión reducida por debajo de 25 °C para obtener el residuo (180 g) como un aceite. Se añadieron al residuo acetonitrilo (600 mL) y carbonato de potasio (121,8 g) a 25-35 °C y se agitó durante 10 min. Se añadió lentamente N-etil-N-fenilamina (64,1 g) durante 20 min a 25-35 °C y la masa de reacción se calentó a 50-55 °C y se agitó durante 2 h a 50-55 °C. Una vez finalizada la reacción, los compuestos inorgánicos se filtraron y lavaron con acetonitrilo (180 mL). La masa de reacción se destiló a presión reducida por debajo de 40 °C y se dejó enfriar a 25 °C. Se añadieron al residuo cloruro de metileno (600 mL) y agua (600 mL) y se agitó durante 15 min a 25-35 °C. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (600 mL). Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con agua y una solución de salmuera al 10% seguido de secado de la capa orgánica sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se destiló completamente a presión reducida por debajo de 50 °C y luego se añadió acetonitrilo (120 mL) y se dejó enfriar a 0-5 °C. La masa de reacción se agitó durante 1 h a 0-5 °C, se filtró, se lavó con acetonitrilo (60 mL) y se secó a 45-50 °C para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 36 g;
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,539-7,503 (dd, 1H), 7,450-7,422 (d, 1H), 7,254-7,246 (d,1H), 7,174-7,080 (m, 4H), 6,921 -6,892 (d, 2H), 6,696-6,628 (m, 3H), 6,160(s, 1H), 4,041 -3,972 (q, 2H), 3,403-3,281 (m, 4H), 1,337-1,291 (t, 3H), 0,756-0,710 (t,3H); EM (ESI)[M+H]:-445
Ejemplos 10-13:
Los compuestos de Fórmula VIIb, VIIc, VIId y VIIe se prepararon a partir de un compuesto de Fórmula VI (donde X = yodo) con un compuesto tipo amina apropiado de manera análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 4 y los resultados se tabulan en la tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Ejemplo 14: Preparación del compuesto de Fórmula X'a
El compuesto de Fórmula VIIa (50 g) se disolvió en una mezcla de tolueno (250 mL) y tetrahidrofurano (250 mL) a 25­ 35 °C en atmósfera de nitrógeno. La masa de reacción se enfrió a -68 a -78 °C, se añadió lentamente n-butil-litio (15,6 g) a -68 a -78°C durante 1 h y se agitó durante 30 min a -78 °C. Una vez finalizada la reacción, se añadió lentamente una solución de 2,3,4,6-tetra-O-trimetilsilil-p-D-glucolactona (63 g disueltos en 200 mL de tolueno) a -78 °C durante 1,5 h, se agitó durante 120 min a -78°C y se enfrió a -20°C. A la masa de reacción se añadió una solución de cloruro de amonio al 20% (200 g disueltos en 1000 mL de agua) a -20 a 10 °C en 30 min. La masa de reacción se elevó a 25­ 35 °C, se dejó sedimentar y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con tolueno, se combinaron las capas orgánicas y se lavó con agua, salmuera al 5% y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se destiló completamente a presión reducida por debajo de 50 °C y el residuo se desgasificó al vacío durante 30 min para obtener un residuo como un aceite (100 g). Al residuo se añadieron lentamente tetrahidrofurano (500 mL) y una solución de ácido cítrico (50 g disueltos en 500 mL) a 25-35 °C durante 1 hora y se agitó durante la noche. Una vez finalizada la reacción, el tetrahidrofurano se destiló completamente a presión reducida por debajo de 50 °C. A la masa de reacción se añadió acetato de etilo (1000 mL), se enfrió a 0-5 °C y se ajustó el pH a 7,5-8,0 con amoníaco líquido a 0-5 °C. La masa de reacción se elevó a 25-35 °C, se dejó sedimentar y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica resultante se lavó con agua y una solución de salmuera al 5% seguido de secado sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se destiló completamente a presión reducida por debajo de 50 °C y se purificó con gel de sílice en una mezcla de acetato de etilo-hexano para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 25 g
Ejemplo 15: Preparación del compuesto de Fórmula Xl'a
El compuesto de Fórmula VIIa (100 g) se disolvió en una mezcla de tolueno (500 mL) y tetrahidrofurano (250 mL) a 25-35 °C en atmósfera de nitrógeno. La masa de reacción se enfrió a -68 a -78 °C, se añadió lentamente n-butil-litio (15,6 g) a -68 a -78°C durante 1 h y se agitó durante 30 min a -78 °C. Una vez finalizada la reacción, se añadió lentamente a -78 °C una solución de 2,3,4,6-tetra-O-trimetilsilil-p-D-glucolactona (126 g de 2,3,4,6-tetra-O-trimetilsililp-D-glucolactona disueltos en 400 mL de tolueno) durante 1,5 h y se agitó durante 120 min a -78 °C. A la masa de reacción se añadió una solución de ácido metanosulfónico previamente enfriada que se formó disolviendo 64,8 g de ácido metanosulfónico en 400 mL de metanol a -78 °C durante 15 min. La temperatura de la masa de reacción se elevó a 20 °C y se agitó durante 15 horas a 20 °C. La masa de reacción se enfrió a 0-5 °C, el pH se ajustó a 8,0 mediante una solución saturada de bicarbonato de sodio (112,0 g de bicarbonato de sodio disueltos en 1400 mL de agua) a 0-5 °C. La masa de reacción se elevó a 25-35 °C, se dejó sedimentar y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica resultante se lavó con agua y una solución de salmuera al 5% y luego se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se destiló completamente a presión reducida por debajo de 50 °C. Al residuo se añadieron heptanos (300 mL) y se agitó durante 1 hora. El material se filtró y se secó a 50 °C para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 95 g
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,825-7,818 (d, 1H), 7,756-7,339 (m, 3H), 7,256-7,170 (dd, 3H) 7,022-6,849 (m, 4H), 6,827-6,696 (d, 1H), 5,505-5,490 (d, 1H), 4,802-4,545 (m, 6H), 4,016-3,947 (q, 3H), 3,746 (d, 2H), 3,593-3,520 (m, 3H), 3,398-3,183 (m, ), 2,970-2,489 (m, 6H), 1,332-1,170 (t, 6H); EM (ESI)[M+H]:-558
Ejemplos 16 - 18
Los compuestos de Fórmulas Xl'b, Xl'c y Xl'd se prepararon a partir de un compuesto de Fórmulas VIIb, VIIc y VI Id, respectivamente, con un compuesto de Fórmula VIIIa, de forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 9. Los resultados se tabulan en la Tabla 2.
Tabla 2
Figure imgf000031_0001
Ejemplo 19: Preparación de co-cristales de dapagliflozina y ácido pipecólico
Se añadió el compuesto de Fórmula IX'a (13 g) a cloruro de metileno (130 mL) y acetonitrilo (26 mL) a 25-35 °C. A la solución, se añadió trietilsilano (18,85 g) a 25-35 °C y se agitó durante 5 min a 25-35 °C. La masa de reacción se enfrió hasta -50 a -45 °C. Se añadió trifluoruro de boro dietil eterato (23,14 g) lentamente a -50 a -45 °C en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 15 min. La masa de reacción se elevó a 0-5 °C y se agitó durante 2 horas. El pH de la masa de reacción se ajustó a 7,5 usando una solución acuosa de bicarbonato de sodio. Las capas resultantes se separaron, la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno y la capa orgánica resultante se lavó con salmuera. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida a 30-35 °C y luego se aisló el compuesto bruto en hexano. El compuesto bruto se purificó adicionalmente sobre gel de sílice en acetato de etilo y hexanos para obtener un residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo (65 mL) a 25-35 °C y se trató con ácido pipecólico a 25-35 °C. La masa de reacción se agitó durante 24 horas a 25-35 °C, se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a 50 °C para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 3 g.
Ejemplo 20: Preparación del compuesto dimetoxi-etoxi-dapagliflozina de Fórmula Xlb
El compuesto de Fórmula Vlla (50 g) se disolvió en tolueno (250 mL). La temperatura de la masa de reacción se elevó a 50 °C y el disolvente se destiló completamente a presión reducida por debajo de 50 °C. Al residuo resultante se añadieron tolueno (250 mL) y THF (125 mL) a 25-35 °C. La masa de reacción se enfrió a -68 a -78 °C, se añadió lentamente una solución de n-butil-litio (84 mL) a -68 a -78 °C durante 15 min y se agitó durante 30 min a -78°C. Una vez finalizada la reacción se añadió lentamente a -78 °C durante 15 min una solución de 2,3,4,6-tetra-O-trimetilsilil-p-D-glucolactona (63 g de 2,3,4,6-tetra-O-trimetilsilil-p-D-glucolactona disuelta en 200 mL de tolueno) y se agitó durante 90 min a -78 °C. A la masa de reacción se añadió una solución de ácido metanosulfónico previamente enfriada que se formó disolviendo 32,4 g de ácido metanosulfónico en 150 mL de 2-metoxietanol a -78 °C durante 15 min. La temperatura de la masa de reacción se elevó a 20 °C y se agitó durante 15 horas a 20-25 °C. La masa de reacción se enfrió a 0-5 °C, el pH se ajustó a 8,0 mediante una solución saturada de bicarbonato de sodio (56,0 g de bicarbonato de sodio disueltos en 700 mL de agua) a 0-5 °C. La masa de reacción se elevó a 25-35 °C, se dejó sedimentar y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica resultante se lavó con agua y una solución de salmuera al 10%. La capa orgánica se destiló completamente a presión reducida por debajo de 50 °C para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 42 g.
Ejemplo 21: Caracterización de impurezas de Fórmula B, Fórmula C, Fórmula D, Fórmula F, Fórmula G y Fórmula J por 1H-RMN y Masa
Figure imgf000032_0001

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1 . Un procedimiento para la preparación de dapagliflozina de Fórmula I o sus solvatos o co-cristales de la misma,
Figure imgf000033_0001
que comprende:
a) Hacer reaccionar un compuesto de Fórmula VIa con una gluconolactona de Fórmula VIII para obtener un compuesto de Fórmula IX
Figure imgf000033_0002
En donde "P" representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado (tal como alquilo, alilo, pivaloilo, acetilo (Ac), tosilo (Ts), mesilo (Ms), trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), tercbutildimetilsililo (TBS), 2-(trimetilsililo)etoximetilo (SEM), bencilo (Bn), para-metoxibencilo (PMB), tritilo (Tr), para-bromobenzoílo, para-nitrobenzoílo, benzoílo (Bz), benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), [(3,4-dimetoxibencil)oxi]metilo (DMBM), metoximetilo (MOM), 2-metoxietoximetilo (MEM) y metiltiometilo (MTM)) y X1 representa un grupo saliente adecuado (tal como flúor, cloro, bromo o yodo); P1, P2 , P3 y P4 representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo adecuado;
Figure imgf000033_0003
b) Convertir el compuesto de Fórmula IX en un compuesto de Fórmula XI, en la que R1 representa hidrógeno o un grupo alquilo de C1-12 (tal como metilo, etilo, isopropilo y 2-metoxietilo); y
Figure imgf000033_0004
c) Reducir el compuesto de Fórmula XI con un agente reductor adecuado para obtener dapagliflozina de Fórmula I.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el grupo protector de hidroxilo adecuado es trimetilsililo, mesilo o tosilo y/o en el que el grupo saliente adecuado es bromo o yodo; el grupo protector de hidroxilo adecuado es mesilo, trimetilsililo o tosilo; y el alquilo de C1-12 es metilo o 2-metoxietilo.
3. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde la etapa a) se lleva a cabo en presencia de una base (tal como n-butil-litio, sec-butil-litio, terc-butil-litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio, complejo de cloruro de sec-butilmagnesio y de cloruro de litio o (trimetilsilil)metillitio) y un disolvente adecuado (tal como tetrahidrofurano, éter dimetílico, éter diisopropílico, terc-butil metil éter, 1,4-dioxano, tolueno, xileno, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, t-butanol, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo y mezclas de los mismos) a una temperatura de aproximadamente -100 °C a aproximadamente 10 °C; preferiblemente, la base es n-butil-litio y el disolvente es una mezcla de tolueno y tetrahidrofurano a una temperatura de aproximadamente -90 a -80 °C.
4. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde la etapa b) se lleva a cabo con un reactivo de glucosidación (tal como un ácido orgánico seleccionado de ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido oxálico o ácido p-toluenosulfónico; un ácido inorgánico seleccionado de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido nítrico; y un ácido de Lewis seleccionado de trifluoruro de boro dietil eterato, trifluorometanosulfonato de escandio (III), isopropóxido de titanio (IV), cloruro de estaño (IV), bromuro de zinc (II) o cloruro de zinc (II)) en presencia de un compuesto alcohólico (tal como metanol, etanol, isopropanol o 2-metoxietanol) a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 65 °C; preferiblemente, el reactivo de glucosidación adecuado es ácido metanosulfónico o ácido clorhídrico y el compuesto alcohólico es metanol o 2-metoxietanol.
5. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reducción de la etapa c) se lleva a cabo con un agente reductor adecuado (tal como trietilsilano, tripropilsilano, triisopropilsilano o difenilsilano, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de zinc, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o yoduro de samario; el ácido de Bronsted adecuado se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético o ácido acético; y el ácido de Lewis adecuado se selecciona del grupo que consiste en trifluoruro de boro dietil eterato, triflato de trimetilsililo, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, triflato de escandio o yoduro de zinc) opcionalmente en presencia de un ácido de Lewis o de Bronsted en un disolvente adecuado (tal como cloruro de metileno, cloroformo; éteres seleccionados de éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano; nitrilos seleccionados de acetonitrilo, propionitrilo, benzonitrilo; hidrocarburos aromáticos seleccionados de tolueno, xileno, hidrocarburos alifáticos o cíclicos seleccionados de n-hexano, n-heptano, ciclohexano, cicloheptano y mezclas de los mismos); preferiblemente, la reducción se lleva a cabo usando trietilsilano y trifluoruro de boro dietil eterato y en donde el disolvente adecuado es una mezcla de acetonitrilo y cloruro de metileno.
6. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la preparación del compuesto de Fórmula VIa comprende:
i) Hacer reaccionar ácido benzoico de Fórmula II con N,O-dimetil-hidroxilamina o una de sus sales en presencia de un agente de acoplamiento, una base y un disolvente adecuado para obtener un compuesto tipo amida de Fórmula III, en la que "X r representa un grupo saliente adecuado;
Figure imgf000034_0001
ii) Reducir el compuesto de Fórmula III con un agente reductor adecuado en un disolvente para obtener el compuesto aldehído de Fórmula IV, en el que "X1" representa un grupo saliente adecuado;
Figure imgf000034_0002
iii) Hacer reaccionar el compuesto tipo aldehído de Fórmula IV con un compuesto de Fórmula V en presencia de una base y un disolvente adecuados, en donde X1 y X2 representan independientemente un grupo saliente adecuado seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo;
Figure imgf000034_0003
Fórmula V
para obtener el compuesto de Fórmula VIa, en la que "X1" representa un grupo saliente adecuado; y
Figure imgf000035_0001
iv) Convertir el compuesto de Fórmula Via en dapagliflozina de Fórmula I.
7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el agente de acoplamiento se selecciona de 1,3-diciclohexilcarbodiimida, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, N,N'-diisopropilcarbodiimida, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida o hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido;
En donde la base utilizada en la etapa i) se selecciona de dietilamina, dimetilamina, trietilamina, isopropiletilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piperidina, piridina y mezclas de los mismos; y
En donde el disolvente adecuado en la etapa i) se selecciona del grupo que consiste en hidrocarburos halogenados seleccionados de cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo; éteres seleccionados de tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, metil terc-butil éter, 1,4-dioxano; hidrocarburos aromáticos seleccionados de tolueno, xileno y mezclas de los mismos; preferiblemente, el agente de acoplamiento es 1,3-diciclohexilcarbodiimida, la base es dietilamina y el disolvente adecuado es cloruro de metileno.
8. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el agente reductor adecuado se selecciona de hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o hidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio;
En donde el disolvente adecuado en la etapa ii) se selecciona de tolueno, tetrahidrofurano o éter dietílico;
En donde la base adecuada en la etapa iii) se selecciona de n-butil-litio, sec-butil-litio, terc-butil-litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio, complejo de cloruro de sec-butilmagnesio y cloruro de litio o (trimetilsililo)metil-litio; y
En donde el disolvente adecuado en la etapa iii) se selecciona del grupo que consiste en éteres seleccionados de tetrahidrofurano; amidas seleccionadas de dimetilformamida; nitrilos seleccionados de acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos seleccionados de tolueno, xileno y mezclas de los mismos.
9. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el compuesto de Fórmula Via se purifica mediante un procedimiento que comprende:
i) Disolver un compuesto de Fórmula Via en un disolvente adecuado (tal como isopropanol y ciclohexano),
ii) Opcionalmente, agregar un antidisolvente a la solución de la etapa a),
iii) Enfriar la solución hasta la precipitación, y
iv) Filtrar el compuesto puro de Fórmula Via; en donde el disolvente adecuado se selecciona del grupo que consiste en alcoholes seleccionados de metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol; hidrocarburos aromáticos seleccionados de tolueno, xileno; hidrocarburos alifáticos o cíclicos seleccionados de n-hexano, n-heptano, ciclohexano, cicloheptano y mezclas de los mismos.
10. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula XI se purifica mediante un procedimiento que comprende:
i) Disolver un compuesto de Fórmula XI en uno o más disolventes,
ii) Agregar un antidisolvente a la solución de la etapa i) o viceversa, y
iii) Filtrar el compuesto puro de Fórmula XI; en el que uno o más disolventes se seleccionan del grupo que consiste en ésteres seleccionados de acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de npropilo, acetato de n-butilo, acetato de t-butilo; éteres seleccionados de tetrahidrofurano, dimetil éter, diisopropil éter, metil terc-butil éter, 1,4-dioxano; hidrocarburos aromáticos seleccionados de tolueno, xileno; hidrocarburos halogenados seleccionados de cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo y similares y mezclas de los mismos; en donde el antidisolvente se selecciona del grupo que consiste en agua, hidrocarburos alifáticos o cíclicos seleccionados de n-hexano, n-heptano, ciclohexano, cicloheptano y mezclas de los mismos.
11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la dapagliflozina de Fórmula I se purifica mediante un procedimiento que comprende:
a) Proporcionar una solución o suspensión de dapagliflozina en uno o más disolventes orgánicos a una temperatura de aproximadamente 25 °C a la temperatura de reflujo,
b) Añadir un formador de co-cristales a la masa de reacción de la etapa a),
c) Aislar los co-cristales de dapagliflozina,
d) Convertir los co-cristales de dapagliflozina en dapagliflozina, y
e) Aislar la dapagliflozina pura de Fórmula I; en donde uno o más disolventes orgánicos se seleccionan del grupo que consiste en agua; ésteres seleccionados de acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, acetato de n-butilo o acetato de t-butilo; alcoholes seleccionados entre metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o isobutanol; éteres seleccionados de tetrahidrofurano, dimetil éter, diisopropil éter, metil terc-butil éter o 1,4-dioxano; y mezclas de los mismos; en el que el formador de co-cristales se selecciona de ácido DL-pipecólico, ácido D-pipecólico, ácido L-pipecólico, amoníaco, ácido nicotínico, ácido pirazina-2-carboxílico, imidazol y morfolina.
12. El procedimiento según la reivindicación 11, en el que la etapa d) comprende además neutralizar los co-cristales de dapagliflozina de la etapa c) en agua y acetato de etilo y separar la capa orgánica que contiene dapagliflozina; y en donde la etapa e) comprende evaporar la capa orgánica que contiene dapagliflozina y cristalizar el residuo en un disolvente adecuado o una mezcla de disolvente y antidisolvente seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, metil terc-butil éter, n-heptano, n-hexano, ciclohexano, agua y mezclas de los mismos.
13. Un compuesto de Fórmula XI:
Figure imgf000036_0001
En donde R1 representa 2-metoxietilo.
ES17838897T 2016-08-09 2017-08-09 Nuevos procedimientos para la preparación de dapagliflozina o sus solvatos o co-cristales de la misma Active ES2926403T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201641027121 2016-08-09
IN201741013585 2017-04-17
PCT/IB2017/054860 WO2018029611A1 (en) 2016-08-09 2017-08-09 Novel processes for preparation of dapagliflozin or its solvates or co-crystals thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2926403T3 true ES2926403T3 (es) 2022-10-25

Family

ID=61163289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17838897T Active ES2926403T3 (es) 2016-08-09 2017-08-09 Nuevos procedimientos para la preparación de dapagliflozina o sus solvatos o co-cristales de la misma

Country Status (4)

Country Link
US (2) US11427555B2 (es)
EP (1) EP3497090B1 (es)
ES (1) ES2926403T3 (es)
WO (1) WO2018029611A1 (es)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200022257A (ko) * 2018-08-22 2020-03-03 동아에스티 주식회사 Sglt-2 억제제인 다파글리플로진 전구체의 제조방법
CN109187409B (zh) * 2018-10-19 2021-08-24 海南师范大学 一种1-苯基-5-(对甲基苯基)-1h-三唑与血清作用的差异蛋白检测方法
CN109574859A (zh) * 2018-11-26 2019-04-05 山东省科学院新材料研究所 一种贝蒂碱衍生物的合成方法
WO2020155952A1 (zh) * 2019-02-01 2020-08-06 四川海思科制药有限公司 一种稠合三环衍生物的制备方法及中间体
CN111689936A (zh) * 2019-03-15 2020-09-22 罗欣药业(上海)有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
EP4114365A1 (en) 2020-03-05 2023-01-11 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
CN115867538A (zh) 2020-06-05 2023-03-28 新梅斯托克公司 高纯的无定形达格列净的制备
CN112979537B (zh) * 2021-02-23 2022-04-29 浙江工业大学 一种卡因类药物中间体(s)-2-哌啶甲酸的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
LT2324002T (lt) * 2008-08-22 2016-12-27 Theracos Sub, Llc Sglt2 inhibitorių gavimo būdas
CN102134226B (zh) * 2010-01-26 2013-06-12 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
WO2015101916A1 (en) * 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
CN104829572B (zh) * 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
WO2017060925A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Harman Finochem Limited Novel pipecolic acid co-crystals of dapagliflozin and process for the preparation thereof
US9834533B2 (en) * 2016-02-19 2017-12-05 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing SGLT2 inhibitors and intermediates thereof
CN107163092B (zh) * 2017-06-13 2020-05-19 杭州科巢生物科技有限公司 Sglt-2糖尿病抑制剂及其中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018029611A1 (en) 2018-02-15
US20220372010A1 (en) 2022-11-24
EP3497090A1 (en) 2019-06-19
US11427555B2 (en) 2022-08-30
EP3497090A4 (en) 2020-03-04
US20210323939A1 (en) 2021-10-21
US12071418B2 (en) 2024-08-27
EP3497090B1 (en) 2022-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2926403T3 (es) Nuevos procedimientos para la preparación de dapagliflozina o sus solvatos o co-cristales de la misma
JP4104463B2 (ja) ４’’−置換された−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン誘導体を製造するための方法
JP6025861B2 (ja) カバジタキセルの結晶形およびこれを調製するための方法
ES2394480T3 (es) Derivado de isoxazolina y nuevo procedimiento para su preparación
ES2888800T3 (es) Procedimiento mejorado para la preparación de carfilzomib o sales farmacéuticamente aceptables del mismo
CA2693801A1 (en) Macrolide solid-state forms
CA2543533A1 (en) 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
RU2625795C2 (ru) Способ получения бензилбензольных ингибиторов sglt2
ES2958820T3 (es) Nuevo procedimiento para la preparación de empagliflozina o sus cocristales, solvatos y sus polimorfos
JPS5988447A (ja) グリセリン誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
ES2336572T3 (es) Oxalato de 1-bencil-4-(5,6-dimetoxi-1-indanona)-2-il-metil-piperidina (oxalato de donepezilo) y sus polimorfos.
AU2004255633B2 (en) Compound having anti-HCV action
WO2007142150A1 (ja) 新規アミノグリコシド系抗生物質
US6284736B1 (en) Amphotericin derivatives
CN112585124A (zh) 用于合成sglt抑制剂的中间体的制备方法
US11548906B2 (en) Processes for the preparation of SGLT-2 inhibitors, intermediates thereof
WO2018210297A1 (zh) 一种艾日布林中间体及其制备方法
WO2016035042A1 (en) Process for the preparation of canagliflozin
SU860707A1 (ru) Способ получени производных 4"-дезокси-4"-сульфониламиноолеандомицина или их солей
WO2021156811A1 (en) Novel processes for preparation of tezacaftor
Clark Studies towards the total synthesis of esperamicin A (1)
JP2001233891A (ja) 硫酸化ヌクレオシド誘導体
JP2008056626A (ja) １’−（アシルオキシ）シャビコールエステルハロゲン化物およびその利用
JP2001233892A (ja) 硫酸化ヌクレオシド誘導体