KR20200022257A - Sglt-2 억제제인 다파글리플로진 전구체의 제조방법 - Google Patents

Sglt-2 억제제인 다파글리플로진 전구체의 제조방법 Download PDF

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KR20200022257A KR1020180098162A KR20180098162A KR20200022257A KR 20200022257 A KR20200022257 A KR 20200022257A KR 1020180098162 A KR1020180098162 A KR 1020180098162A KR 20180098162 A KR20180098162 A KR 20180098162A KR 20200022257 A KR20200022257 A KR 20200022257A
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Abstract

본 발명은 SGLT-2 억제제인 다파글리플로진 전구체의 제조방법에 관한 것으로서, 특히 대한민국 특허출원 10-2018-0022252호에 개시되어 있는 화학식 1 화합물인 다파글리플로진 전구체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조방법은 반응시 저가의 시약인 출발물질과 반응물질을 사용함으로써 제조 비용을 절감할 수 있을 뿐만 아니라, 중간체의 정제 과정을 상당부분 배제할 수 있어 제조 시간 및 비용을 절감할 수 있으며, 향상된 수율로 목적 화합물을 제조할 수 있어 대량생산에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

SGLT-2 억제제인 다파글리플로진 전구체의 제조방법{Process for the preparation of Dapagliflozin prodrug as a SGLT-2 inhibitor}
본 발명은 대한민국 특허출원 10-2018-0022252호에 SGLT-2 억제제로서 개시되어 있는 다파글리플로진 전구체인 화학식 1 화합물의 개량된 제조방법에 관한 것이다.
당뇨병은 전세계 수백만 명의 환자가 고통 받고 있는 만성 대사질환으로서, 제1형과 제2형으로 구분된다. 이 중 제2형 당뇨병은 혈당을 낮추는 역할을 하는 인슐린의 기능이 떨어져 발생하는 인슐린 저항성(insulin resistance)에 의해 발병한다.
한편, SGLT-2는 SGLT-1과 함께 신장에서의 과도한 혈당 재흡수를 담당하고 있는 수송체이며, SGLT-2가 대부분의 역할을 담당하고 있다. 따라서, SGLT-2 저해제가 SGLT-2 수송체를 억제시키면 소변으로 배출되는 혈당이 늘어나게 되며, 결국 혈당이 낮아지고 더 나아가 혈당이 갖고 있는 칼로리가 배출되어 체중감소의 효과가 발생하게 된다. 이와 같은 작용효과로 제2형 당뇨병 치료제로서 유용하게 사용될 수 있는 SGLT-2 억제제로 개발된 약물 중 하나가 다파글리플로진(Dapagliflozin)이며, 현재 포시가(Forxiga) 또는 파시가(Farxiga)라는 상품명으로 전세계에서 판매되고 있다.
다파글리플로진은 하기의 구조를 가지는 물질로서, 국제공개특허공보 WO 2001/027128호에 최초로 개시되어 있고, 또한 상기 종래기술에는 다파글리플로진의 전구체가 개시되어 있다.
그러나, 국제공개특허공보 WO 2001/027128호에 개시된 다파글리플로진 결정은 무정형의 형태로서, 안정성이 좋지 않으며, 낮은 융점과 높은 흡습성으로 원료의약품으로서의 일정한 품질을 유지하기가 어려워 제제학적으로 유용하지 못한 단점이 있고, 전구체는 단순히 기재만 되어 있을 뿐 전구체로서의 유용성을 알 수 없다.
한편, 국제공개특허공보 WO 2008/002824호에는, (S)-프로필렌글리콜((S)-PG), (R)-프로필렌글리콜((R)-PG), 에탄올, 에틸렌글리콜(EG)의 용매화물과 1:2 L-프롤린, 1:1 L-프롤린, 1:1 L-프롤린 반수화물, 및 1:1 L-페닐알라닌의 공결정을 포함하는 다파글리플로진의 여러 결정성 형태가 개시되어 있으며, 시판품인 포시가®의 실제 활성성분으로 사용되고 있는 다파글리플로진 (S)-프로필렌 글리콜 용매화물 수화물(형태 SC-3)이 개시되어 있다.
그러나, 국제공개특허공보 WO 2008/002824호에서 용매로 사용된 (S)-프로필렌글리콜은 고가의 용매로서 경제성이 낮으며, 용매화물 제조시 원활한 결정생성이 어려워 결정생성을 촉진하기 위해 추가적인 seeding 공정을 요구하고 있으며, 이를 위해 seed를 원료로서 제조/관리해야 하는 등의 어려운 단점이 있다. 또한, 건조시 수화물의 함유량에 상응할 때까지 특정 건조조건 (25~30 ℃, 25 mmHG)에서 2일 간의 장시간 동안 건조시켜야 하는 문제가 있다.
한편, 국제공개특허공보 WO 2016/041470호에는 SGLT-2 억제제로서 Glucopyranoside 구조에서 알코올이 케톤으로 치환된 글루코피라노사이드 화합물의 여러 유도체에 대해 개시되어 있으며, 중국 공개특허공보 CN 104109179호에는 C-아릴글루코사이드 유도체로서 아세틸그룹이 co-moiety인 다파글리플로진의 전구체가 개시되어 있으나, C-max가 낮아 전구체로서의 유용성에 문제점이 있다.
본 출원인은 대한민국 특허출원 10-2018-0022252호에 하기 화학식 1의 다파글리플로진의 전구체를 출원한 바 있다. 상기 다파글리플로진의 전구체는 다파글리플로진의 물리화학적 성상의 문제점, 즉 무정형의 형태로서 안정성이 좋지 않으며, 낮은 융점과 높은 흡습성으로 원료의약품으로서의 일정한 품질을 유지하기가 어려워 제제학적으로 유용하지 못한 문제점을 해결하기 위해 노력한 끝에 SGLT-2 억제제로 유용하며, 다파글리플로진보다 상대적으로 융점이 높고 흡습성이 낮으며 보존안정성이 우수한 물리화학적 특성을 가진다.
<화학식 1>
Figure pat00001
대한민국 특허출원 10-2018-0022252호에 개시되어 있는 상기 화학식 1은 하기 반응식 1의 제조 방법으로 제조된다.
<반응식 1>
Figure pat00002
그런데, 상기 반응식 1에서 화합물 3을 제조하기 위한 출발물질인 화합물 2와 반응물질로 사용되는 1-클로로-2-(4-에톡시벤질)-4-요오드벤젠은 매우 고가의 시약이고, 상기 두 화합물의 반응에 필요한 시약인 클로로이소프로필마그네슘 또한 비교적 고가의 시약이므로 경제성 있는 원료의약품을 확보하기가 용이하지 않다. 또한 상기 반응식 1은 매 단계마다 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 이용한 정제가 필요하므로 정제과정에 필요한 비용 및 시간이 많이 발생하는 문제점이 있다.
본 발명은, 대한민국 특허출원 10-2018-0022252호에 개시되어 있는 화학식 1 화합물인 다파글리플로진 전구체를 제조함에 있어서, 고가의 원료인 출발물질 및 반응물질을 다른 저가의 물질로 변경하여 제조비용을 절감하고, 제조과정 중에 생성되는 중간체의 정제 과정을 배제하여 제조공정을 단축시키더라도 향상된 수율로 목적물질을 제조할 수 있는 개량된 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 과제의 해결을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 2 화합물을 출발물질로 사용하고 하기 화학식 3 화합물을 반응물질로 사용하여 반응시키는 제조단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1 화합물의 제조방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00003
<화학식 2>
Figure pat00004
<화학식 3>
Figure pat00005
본 발명에 의한 다파글리플로진 전구체인 화학식 1 화합물의 제조방법은 하기와 같다.
ⅰ) 화학식 2 화합물과 화학식 3 화합물을 커플링하는 반응으로 n-부틸리튬, 이소프로필클로로마그네슘, 에틸클로로마그네슘, 이소프로필클로로마그네슘-클로로리튬 중에서 선택된 시약과 테트라히드로퓨란 또는 톨루엔을 용매로 사용하여 -80℃ ~ 0℃의 온도에서 반응하여 하기 화학식 4 화합물을 제조하는 단계;
ⅱ) 상기 ⅰ) 단계에서 제조된 화학식 4 화합물을 p-톨루엔설폰산, p-톨루엔설폰산 피리딘염, 불산 중에서 선택된 산을 테트라히드로퓨란, 물, 메탄올, 에탄올 중에서 선택된 용매와 0℃ ~ 30℃ 온도에서 반응시켜 실란기를 제거하여 하기 화학식 5 화합물을 제조하는 단계;
ⅲ) 상기 ⅱ) 단계에서 제조된 화학식 5 화합물을 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 중에서 선택된 염기 및 아세틱포믹무수물 또는 포름산과 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴 중에서 선택된 용매를 이용하여 0℃ ~ 30℃온도에서 포밀화 반응을 통해 하기 화학식 6 화합물을 제조하는 단계;
ⅳ) 상기 ⅲ) 단계에서 제조된 화학식 6 화합물을 트리플루오로아세트산, 트리플루오로설폰산, 트리플루오로보론에테레이트 중에서 선택된 산과 트리에틸실란 혹은 트리이소프로필실란을 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴 중에서 선택된 용매를 이용하여 -40℃ ~ 0℃온도에서 반응시킨 다음 이소프로필에테르하에서 결정화를 통해 정제하여 하기 화학식 7 화합물을 제조하는 단계;
ⅴ) 상기 ⅳ) 단계에서 제조된 화학식 7 화합물을 10% 팔라듐/탄소, 수소가스와 함께 가압하여 에틸아세테이트, 에탄올, 메탄올 중에서 선택된 용매하에서 수소화 반응을 하여 화학식 1 화합물을 제조하는 단계; 및
ⅵ) 상기 ⅴ) 단계에서 제조된 화학식 1 화합물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적화합물인 화학식 1 화합물을 얻을 수 있다.
<화학식 1>
Figure pat00006
<화학식 4>
Figure pat00007
<화학식 5>
Figure pat00008
<화학식 6>
Figure pat00009
<화학식 7>
Figure pat00010
본 발명에서 목적물질인 화학식 1 화합물의 제조방법을 하기 반응식 2로 나타내었다.
<반응식 2>
Figure pat00011
본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 2 화합물은 하기 방법에 의해 얻을 수 있다.
즉, 하기 화학식 8 화합물에 아세틸클로라이드, 아세트산무수물 중에서 선택되는 시약 및 아세트산, 트리플루오로메탄설폰산, 설폰산 중에서 선택되는 산과 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 중에서 선택되는 용매를 사용하여 -78℃ ~ 25℃의 온도에서 반응하여 하기 화학식 9 화합물을 제조하고, 이를 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 중에서 선택되는 용매하에서 반응시켜 아세틸이 제거된 하기 화학식 10 화합물을 제조한 후, 이를 트리메틸클로로실란, t-부틸디메틸클로로실란, t-부틸디페닐클로로실란 중에서 선택되는 시약과 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘,디이소프로필에틸아민 중에서 선택되는 염기와 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란 중에서 선택되는 용매하에서 0℃~상온에서 반응시켜 화학식 10 화합물의 1차 알코올을 보호하여 하기 화학식 11 화합물을 제조한 다음, 이 화합물을 디메틸설폭사이드 및 아세트산무수물을 0℃~상온에서 산화반응 시킨 후 헵탄으로 정제하여 화학식 2 화합물을 제조할 수 있다.
<화학식 8>
Figure pat00012
<화학식 9>
Figure pat00013
<화학식 10>
Figure pat00014
<화학식 11>
Figure pat00015
본 발명에서 출발물질로 사용되는 화학식 2 화합물의 제조공정을 하기 반응식 3으로 나타내었다.
<반응식 3>
Figure pat00016
또한, 본 발명에서 반응물질로 사용되는 화학식 3 화합물은 하기 방법에 의해 얻을 수 있다.
본 발명에서 화학식 3 화합물은 하기 화학식 12 화합물을 그리냐드(Grignard) 시약, 즉 마그네슘, 클로로이소프로필마그네슘, 클로로에틸마그네슘중에서 선택되는 시약을 이용하여 하기 화학식 13 화합물과 반응시켜 이에 상응하는 하기 화학식 14 화합물을 제조한 다음 즉시 벤질알콜과 반응시켜 화학식 3 화합물을 제조할 수 있다.
<화학식 12>
Figure pat00017
<화학식 13>
Figure pat00018
<화학식 14>
Figure pat00019
본 발명에서 반응물질로 사용되는 화학식 3 화합물의 제조공정을 하기 반응식 4로 나타내었다.
<반응식 4>
Figure pat00020
상기 본 발명의 출발물질로 사용되는 화학식 2 화합물과 반응물질로 사용되는 화학식 3 화합물은 저가의 시약으로 제조할 수 있어, 대한민국 특허출원 10-2018-0022252호에서 사용되는 고가의 시약인 출발물질 및 반응물질을 대체하여 저가의 시약을 이용하여 쉽게 목적물인 화학식 1 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 ⅰ) 내지 ⅵ) 단계 반응 중에 정제 과정은 화학식 6 화합물 및 목적 화합물인 화학식 1 화합물의 2단계만 진행하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 통한 정제는 마지막 단계에서만 진행하는 것으로서, 매 단계마다 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 이용한 정제가 필요한 대한민국 특허출원 10-2018-0022252호에 비하여 정제과정에 필요한 비용을 절감하고, 제조 공정시간을 단축할 수 있어, 대한민국 특허출원 10-2018-0022252호의 제조방법이 갖는 문제점을 해결한 것일 뿐만 아니라, 비용 절감 및 제조공정을 단축시키더라도 향상된 수율로 목적물질을 제조할 수 있다.
그러므로, 본 발명은 화학식 1 화합물인 다파글리플로진 전구체를 제조함에 있어서, 저가의 시약인 출발물질과 반응물질을 제조하여 사용하고, 제조되는 중간체 화합물들은 각 반응단계마다 정제과정을 대부분 배제하고 수율을 향상시킴으로써 대량생산에 적합한 제조방법을 제공한다.
본 발명은 SGLT-2 억제제로 사용되는 다파글리플로진 전구체인 화학식 1 화합물의 개량된 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 제조방법은 출발물질 및 반응물질을 저가의 시약을 사용하여 제조하여 이를 이용하여 목적화합물을 제조함으로써 제조비용을 절감할 수 있을 뿐만 아니라, 정제 공정 또한 대부분 배제하여 제조공정을 단축시킬 수 있으며, 향상된 수율로 목적 화합물을 제조할 수 있어 대량생산에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 2-((벤질옥시)(4-에톡시페닐)메틸)-4-브로모-1-클로로벤젠의 제조
질소가스로 충전시킨 반응부에 마그네슘 2g과 테트라히드로퓨란 140mL을 넣고 상온에서 교반시켰다. 반응물에 1-브로모-4-에톡시벤젠 16.5g을 테트라하이드로퓨란 20mL에 녹인 용액을 서서히 투입하였다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 5-브로모-2-클로로벤즈알데히드 15g을 테트라히드로퓨란 20mL에 녹여 반응부에 서서히 투입하였다. 2시간 교반 후 톨루엔 150mL을 투입 후 추출 하였다. 층 분리 후 톨루엔 층에 벤질 알코올 9.6g, p-TsOH 0.65g을 차례로 투입한 다음 딘-스타크 장치를 이용 아제오트로픽 증류를 하여 82%의 수율로 표제화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.76(d, 1H), 7.28~7.19(m, 8H), 7.10(d, 1H), 6.79~6.77(m, 2H), 5.66(s, 1H), 4.44~4.43(m, 2H), 3.97~3.91(m, 2H), 1.34~1.31 (m, 3H)
<실시예 2> (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온의 제조
1단계 : ((2R,3R,4S,5R)-6-아세톡시-3,4,5-tris(벤질옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트의 제조
반응부에 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-((벤질옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-올 20g과 에틸아세테이트 400mL를 넣고 교반하였다. 반응 온도를 10~15 ℃로 냉각한 다음 아세트산 무수물/아세트산(1:6) 200mL, 트리플루오로설폰산 1.5당량을 차례로 넣고 24시간 교반하였다. 상수 200mL 및 포화 염화나트륨수용액 200mL로 세척하고 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하여 표제화합물을 얻었다
2단계 : (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-올의 제조
반응부에 상기 1단계에서 제조된 ((2R,3R,4S,5R)-6-아세톡시-3,4,5-tris(벤질옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 아세테이트 10g 및 메틸알콜 100mL을 넣고 교반하였다. 반응액에 탄산칼륨 50% 수용액을 투입한 다음 반응 온도를 30 ℃로 승온하여 3시간 교반하였다. 에틸아세테이트 200mL로 추출 후 상수 200mL로 세척한 다음 포화 염화나트륨수용액 200mL으로 세척하고 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하였다. 디이소프로필 에테르 100mL를 넣고 환류 교반한 다음 상온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하여 표제의 화합물을 얻었다.
3단계 : (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-올의 제조
반응부에 상기 2단계에서 제조된 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-올 1g 및 N,N-디메틸포름알데히드 10mL을 넣고 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 1.13g을 투입한 다음 반응 온도를 10℃이하로 냉각 하였다. t-부틸디메틸클로로실란 0.51g을 서서히 투입한 다음 24시간 교반하였다. 에틸아세테이트 20mL로 추출 후 상수 20mL로 세척한 다음 포화 염화나트륨수용액 20mL으로 세척하고 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하였다. 농축물에 헵탄 10mL을 넣고 교반하였다. 내부 온도를 -20℃~-15℃로 냉각 후 5시간 교반하였다. 생성된 고체를 감압 여과하여 3단계 최종 37%의 수율로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3-d1) δ 7.35~7.20(m, 15H), 4.99~4.96(d, 1H), 4.71~4.70(m, 2H), 4.63~4.59(m, 3H), 4.26~4.23(m, 1H), 4.03~4.01(m, 1H), 3.93~3.71(m, 4H), 0.82(s, 9H), 0.00(s, 6H)
<실시예 3> ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 포메이트의 제조
1단계 : (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(3-((벤질옥시)(4-에톡시페닐)메틸)-4-클로로페닐)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-올의 제조
반응부에 2-((벤질옥시)(4-에톡시페닐)메틸)-4-브로모-1-클로로벤젠 4.9g, 톨루엔 49mL 및 테트라히드로퓨란 12.25mL을 넣고 교반하였다. 반응 온도를 -65℃로 냉각 후 2.5M n-부틸리튬 4.53mL을 서서히 투입하고 2시간 교반하였다. 다른 반응부에 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 5.8g 및 톨루엔 58mL을 넣고 교반하였다. 반응 온도를 -65℃로 냉각 후 SM4 반응액을 서서히 투입하였다. 반응 온도를 0℃로 자연스럽게 올리면서 2시간 교반하였다. 에틸아세테이트 100mL로 추출 후 상수 100mL로 세척한 다음 포화 염화나트륨수용액 100mL으로 세척하고 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하여 표제의 화합물을 얻었다.
2단계 : (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(3-((벤질옥시)(4-에톡시페닐)메틸)-4-클로로페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-올의 제조
반응부에 상기 1단계에서 제조된 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(3-((벤질옥시)(4-에톡시페닐)메틸)-4-클로로페닐)-6-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)테트라히드로-2H-피란-2-올 190mg 및 테트라히드로퓨란 3mL을 투입 교반하였다. p-톨루엔술폰산 45mg를 투입한 다음 상온에서 20시간 교반하였다. 에틸아세테이트 100mL로 추출 후 상수 100mL로 세척한 다음 포화 염화나트륨수용액 100mL으로 세척하고 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하여 표제의 화합물을 얻었다.
3단계 : ((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(3-((벤질옥시)(4-에톡시페닐)메틸)-4-클로로페닐)-6-히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 포메이트의 제조
반응부에 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(3-((벤질옥시)(4-에톡시페닐)메틸)-4-클로로페닐)-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-올 500mg 및 디클로로메탄 5mL을 가하고 상온에서 교반하였다. 피리딘 322mg를 투입한 다음 반응 온도를 0℃로 냉각하였다. 아세틱 포믹 무수물 206mg를 서서히 투입하였다. 반응 온도를 유지하며 3시간 교반하였다. 디클로로메탄 10mL로 추출 후 상수 10mL로 세척한 다음 포화 염화나트륨수용액 10mL으로 세척하고 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하여 표제의 화합물을 얻었다.
4단계 : ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 포메이트의 제조
반응부에 상기 3단계에서 제조된 ((2R,3R,4S,5R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(3-((벤질옥시)(4-에톡시페닐)메틸)-4-클로로페닐)-6-히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 포메이트 25.8g, 아세토니트릴 193.5mL 및 디클로로메탄 64.5mL을 가하고 상온에서 교반하였다. 반응 온도를 -40℃로 냉각한 다음 트리이소프로필실란 4.9g, 트리플루오로보란 에테레이트 4.4g을 차례로 투입하였다. 온도를 유지하며 1.5시간 교반한 다음 0℃로 자연스럽게 승온하며 2시간 교반하였다. 디클로로메탄 200mL로 추출 후 상수 200mL로 세척한 다음 포화 염화나트륨수용액 200mL으로 세척하고 황산나트륨 패드 여과 후 유기층을 감압 농축하여 표제의 화합물을 얻었다.
5단계 : ((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)-3,4,5-트리히드록시테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 포메이트의 제조
고압 반응부에 ((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-(4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐)테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸 포메이트 200mg 및 에틸아세테이트 8mL을 가하고 교반하였다. 10% 팔라듐차콜 40mg, 1,2-디클로로벤젠 432mg를 차례로 가한 다음 수소 가스를 1기압의 압력으로 주입하고 2시간 교반하였다. 반응 물을 셀라이트 여과 후 감압 농축하였다. 실리카켈 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여 5단계 최종 46%의 수율로 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.17(dd, 1H), 7.08(d, 2H), 6.82(d, 2H), 5.27(d, 1H), 5.09(d, 1H), 4.93(d, 1H), 4.40(d, 1H), 4.13(dd, 2H), 4.04(d, 1H), 3.99~3.90(m, 4H), 3.49~3.44(m, 1H), 3.27~3.24(m, 1H), 3.21~3.17(m, 1H), 3.12~3.08(m, 1H), 1.29(t, 3H)

Claims (11)

  1. 하기 화학식 2 화합물을 출발물질로 사용하고 하기 화학식 3 화합물을 반응물질로 사용하여 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 1>
    Figure pat00021


    <화학식 2>
    Figure pat00022


    <화학식 3>
    Figure pat00023

  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 2 화합물과 화학식 3 화합물을 n-부틸리튬, 이소프로필클로로마그네슘, 에틸클로로마그네슘, 이소프로필클로로마그네슘-클로로리튬 중에서 선택된 시약과 테트라히드로퓨란 또는 톨루엔을 용매로 사용하여 -80℃ ~ 0℃의 온도에서 커플링 반응하여 하기 화학식 4 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 4>
    Figure pat00024

  3. 제 2 항에 있어서, 화학식 4 화합물과 p-톨루엔설폰산, p-톨루엔설폰산 피리딘염, 불산 중에서 선택된 산을 테트라히드로퓨란, 물, 메탄올, 에탄올 중에서 선택된 용매와 0℃ ~ 30℃ 온도에서 반응하여 하기 화학식 5 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 5>
    Figure pat00025

  4. 제 3 항에 있어서, 화학식 5 화합물과 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 중에서 선택된 염기 및 아세틱포믹무수물 또는 포름산과 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴 중에서 선택된 용매를 이용하여 0℃ ~ 30℃온도에서 반응하여 하기 화학식 6 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 6>
    Figure pat00026

  5. 제 4 항에 있어서, 화학식 6 화합물과 트리플루오로아세트산, 트리플루오로설폰산, 트리플루오로보론에테레이트 중에서 선택된 산과 트리에틸실란 혹은 트리이소프로필실란을 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴 중에서 선택된 용매를 이용하여 -40℃ ~ 0℃온도에서 반응하여 하기 화학식 7 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 7>
    Figure pat00027

  6. 제 5 항에 있어서, 화학식 7 화합물과 10% 팔라듐/탄소, 수소가스를 가압하여 에틸아세테이트, 에탄올, 메탄올 중에서 선택된 용매하에서 반응하여 화학식 1 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2 화합물은 하기 화학식 11 화합물과 디메틸설폭사이드 및 아세트산무수물을 0℃~상온에서 산화 반응하여 제조됨을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 11>
    Figure pat00028

  8. 제 7 항에 있어서, 화학식 11 화합물은 하기 화학식 10 화합물의 1차 알코올에 트리메틸클로로실란, t-부틸디메틸클로로실란, t-부탈디페닐클로로실란 중에서 선택되는 시약과 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 중에서 선택되는 염기와 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란 중에서 선택되는 용매하에서 0℃~상온에서 반응하여 제조됨을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 10>
    Figure pat00029

  9. 제 8 항에 있어서, 화학식 10 화합물은 하기 화학식 9 화합물에 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 중에서 선택되는 용매하에서 반응하여 탈아세틸화 시킴으로써 제조됨을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 9>
    Figure pat00030

  10. 제 9 항에 있어서, 화학식 9 화합물은 하기 화학식 8 화합물에 아세틸클로라이드, 아세트산무수물 중에서 선택되는 시약 및 아세트산, 트리플루오로메탄설폰산, 설폰산 중에서 선택되는 산과 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 중에서 선택되는 용매를 사용하여 -78℃ ~ 25℃의 온도 반응하여 제조됨을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 8>
    Figure pat00031

  11. 제 1 항에 있어서, 화학식 3 화합물은 하기 화학식 12 화합물에 마그네슘, 클로로이소프로필마그네슘, 클로로에틸마그네슘중에서 선택되는 시약을 이용하여 하기 화학식 13 화합물과 테트라히드로퓨란하에서 반응시켜 하기 화학식 14 화합물을 제조하는 공정에서 정제과정 없이 한 번에 벤질알콜, 황산, 질산, 염산, p-톨루엔설폰산 중에서 선택되는 산과 테트라히드로퓨란, 톨루엔 중에서 선택되는 용매하에서 반응시켜 제조됨을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 12>
    Figure pat00032


    <화학식 13>
    Figure pat00033


    <화학식 14>
    Figure pat00034
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