CN111689936A - 达格列净新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及达格列净新晶型及其制备方法。具体而言，本发明的达格列净晶型A的使用Cu‑Kα测量的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有特征衍射峰：6.3±0.2°，12.5±0.2°，16.0±0.2°，18.8±0.2°，26.4±0.2°，27.1±0.2°。本发明的达格列净晶型B的使用Cu‑Kα测量的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有特征衍射峰：6.3±0.2°，7.2±0.2°，14.5±0.2°，19.6±0.2°，21.3±0.2°，23.6±0.2°。本发明的晶型A为半乙醇合物，该半乙醇合物在10～30℃烘料可稳定存在，乙醇溶剂在45～55℃烘料容易去除溶剂得到无水晶型B，为制备无水晶型B的中间态晶型。同时该半乙醇合物晶型A，可直接用于制剂采用湿法制粒，烘料去除溶剂，达到制剂的质量要求。本发明的晶型B含水量低、纯度高，产品高温60℃稳定性好，制备工艺简便，操作条件温和，适用于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及达格列净新晶型及其制备方法。
背景技术
达格列净(其结构如下图)是临床上常用的一种糖尿病药物。其作用机理是抑制从尿液中重吸收葡萄糖的钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)，从而提高尿葡萄糖排泄量。在饮食和运动基础上，达格列净可作为单药治疗用于2型糖尿病患者，改善血糖控制。
原研晶型专利(CN20078024135.X)报道了10种共晶或溶剂合物，包括(S)丙二醇一水合物、(R)丙二醇一水合物、二甲醇合物、乙醇二水合物、乙二醇二水合物(A)、乙二醇二水合物(B)、L-脯氨酸(1:2)合物、L-脯氨酸(1:1)合物、L-脯氨酸(1:1)半水合物、L-苯丙氨酸(1:1)合物。原研未得到达格列净的非水晶型，所以采用丙二醇一水合物。
该专利说明书中描述，二甲醇溶剂合物，将其30℃真空干燥，所得粉末丧失结晶性。
该专利说明书中描述乙醇溶剂合物，具体指单乙醇二水合物，熔点在40-41℃。熔点较低，在使用真空烘料的方法制备非溶剂合物晶型的过程中会化料，无法得到无水晶型。
该专利说明书中描述乙二醇二水溶剂合物。乙二醇的沸点为197℃，很难通过普通烘料的办法去除溶剂得到无水晶型。
现有技术中公开了3种达格列净无水晶型和4种水合物晶型。其中中国专利CN106170482B公开了一种达格列净晶型，XRD显示只有一个特征衍射峰，该晶型中可能存在无定型，该晶型未被授权保护。中国专利CN104829573B公开了一种达格列净晶型，制备方法采用水体系，低温转化，制备耗时较长，不利于工业化生产。CN106543124公开了一种达格列净晶型，采用丙酮水(水含40％)，存在干燥较难去除自由水的问题。由于自由水含量多时，升温至30℃会出现化料，无法升温干燥去除水分。
4种水合物晶型分别是专利WO2016155578公开一种水合物晶型、专利CN201510182423.4公开了一种水合物晶型，CN201280058370.X公开了2种水合物晶型。这4种水合物晶型制备方法都采用单一水体系。放大干燥自由水难去除且升温干燥会化料，不利于放大生产。
通过现有技术显示，该化合物想通过溶剂合物，通过烘料的方式去除溶剂是很难得到无水晶型。而且比较难得到稳定性较好且适合工业化生产的无水晶型。因此原研未选用无水晶型作为制剂药用晶型，而是采用丙二醇一水合物晶型作为制剂药用晶型开发，但丙二醇的引入，将会增加生产成本，同时会引入丙二醇相关的杂质控制。实验结果显示原研丙二醇一水合物在60℃影响因素条件下1天化料，该条件下不稳定。
亟待解决克服以上缺陷，包含含水量高，无法升温烘料，不利于放大生产，高温不稳定等缺陷。需要开发出一种新的无水晶型及其制备方法，能够克服以上现有技术缺点。
发明内容
本发明提供了一种达格列净晶型A，晶型A为半乙醇合物(结构式如下)其使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有特征衍射峰：6.4±0.2°，12.7±0.2°，18.9±0.2°，26.6±0.2°，27.2±0.2°。
在一个实施方式中，晶型A的使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱在六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个，或九个或更多个选自下组的2θ角处具有特征衍射峰：6.4±0.2°，11.5±0.2°，12.7±0.2°，15.6±0.2°，16.1±0.2°，17.5±0.2°，18.9±0.2°，21.8±0.2°，26.6±0.2°，27.2±0.2°。
在另一个实施方式中，晶型A的使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱解析数据如表1所示。
表1.本发明的达格列净晶型A的使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱解析数据
在一个实施方式中，晶型A具有说明书附图图1所示的使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱。
在一个实施方式中，晶型A的差示扫描量热曲线在62.93±3℃处具有吸热峰。
在一个实施方式中，晶型A的热重分析曲线在100±3℃之前失重为约5.82％。气相检测乙醇含有5.15％，说明残留溶剂为乙醇，卡尔费休水分测得水分含有0.65％，剩余的失重与理论半乙醇合物中乙醇理论值5.1％相符。
本发明还提供了一种达格列净晶型B，为无水晶型，其使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有特征衍射峰：6.3±0.2°，7.2±0.2°，14.5±0.2°，19.6±0.2°，21.3±0.2°，23.6±0.2°。
在一个实施方式中，晶型B的使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱在七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个，或十四个或更多个选自下组的2θ角处具有特征衍射峰：6.3±0.2°，7.2±0.2°，14.5±0.2°，16.3±0.2°，17.5±0.2°，18.7±0.2°，19.6±0.2°，21.3±0.2°，22.3±0.2°，22.4±0.2°，23.6±0.2°，24.8±0.2°，26.8±0.2°，28.8±0.2°，31.0±0.2°。
在另一个实施方式中，晶型B的使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱解析数据如表2所示。
表2.本发明的达格列净晶型B的使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱解析数据
| 编号 | 2θ角(°) | d(A) | 相对强度 |
| 1 | 6.3 | 14.05400 | 100.0％ |
| 2 | 7.2 | 12.19723 | 55.1％ |
| 3 | 12.4 | 7.14046 | 3.4％ |
| 4 | 13.0 | 6.78522 | 4.6％ |
| 5 | 14.5 | 6.08592 | 34.4％ |
| 6 | 16.3 | 5.42375 | 43.5％ |
| 7 | 17.5 | 5.05458 | 12.1％ |
| 8 | 18.7 | 4.74225 | 16.9％ |
| 9 | 19.6 | 4.53092 | 44.3％ |
| 10 | 21.3 | 4.16370 | 31.1％ |
| 11 | 22.3 | 3.97557 | 32.4％ |
| 12 | 22.4 | 3.96783 | 30.3％ |
| 13 | 23.6 | 3.76540 | 27.8％ |
| 14 | 24.8 | 3.59351 | 13.7％ |
| 15 | 26.8 | 3.32590 | 21.6％ |
| 16 | 28.2 | 3.16239 | 2.7％ |
| 17 | 28.8 | 3.10197 | 9.8％ |
| 18 | 29.3 | 3.04083 | 1.4％ |
| 19 | 30.1 | 2.96386 | 2.6％ |
| 20 | 31.0 | 2.87913 | 9.7％ |
| 21 | 33.0 | 2.71350 | 4.1％ |
| 22 | 35.3 | 2.54136 | 1.9％ |
| 23 | 38.0 | 2.36405 | 3.4％ |
在一个实施方式中，晶型B具有说明书附图图5所示的使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱。
在一个实施方式中，晶型B的差示扫描量热曲线在85.06±3℃处具有吸热峰。
在一个实施方式中，晶型B的热重分析曲线在150±3℃之前失重为约0.27％。卡尔费休水分检测含水0.18％，该数据与TG失重数据吻合。
本发明还提供了一种制备达格列净晶型的方法，该方法包括：1)将达格列净溶于第一有机溶剂中；2)加入第二有机溶剂，低温析晶；以及3)过滤并干燥。
在一个实施方式中，该方法还包括：4)在45-60℃下真空干燥。
在一个优选的实施方式中，该方法还包括：4)在45-55℃下真空干燥。
在一个实施方式中，该第一有机溶剂是乙醇或乙醇与其他醇的混合溶剂。
在一个实施方式中，该第二有机溶剂是异辛烷或正庚烷或正己烷。
在一个实施方式中，该第一有机溶剂是乙醇。
在一个实施方式中，该第二有机溶剂是异辛烷。
本发明还提供了上述达格列净晶型在制备用于治疗2型糖尿病的药物中的应用。
附图说明
图1显示本发明的达格列净晶型A的X射线粉末衍射图谱。
图2显示本发明的达格列净晶型A的X射线粉末衍射图谱(局部放大图)。
图3显示本发明的达格列净晶型A的差示扫描量热曲线。
图4显示本发明的达格列净晶型A的热重分析曲线。
图5显示本发明的达格列净晶型B的X射线粉末衍射图谱。
图6显示本发明的达格列净晶型B的差示扫描量热曲线。
图7显示本发明的达格列净晶型B的热重分析曲线。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行进一步的说明。但应理解，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明本发明，而不应理解为用于以任何形式限定本发明。
本发明实施例中所使用的试剂和采用的方法均是本领域的常规试剂和常规方法。本领域技术人员应当清楚，在下文中，如未特别说明，温度以摄氏度(℃)表示，操作温度在室温环境下进行，所示室温是指10℃～30℃；所述的收率为质量百分比。
实验方法
1.X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction,XRPD)
晶型的XRPD数据由布鲁克公司(D8 advance)测定，衍射参数如下：
X射线：
X射线光管设定：40kV,25mA
发散狭缝：自动
单色器：无
扫描模式：连续
扫描范围(°2Theta)：4-40
扫描速度(秒/步)：0.5
步长(°)：0.05
2.差示扫描量热分析(Differential scanning calorimeter,DSC)
晶型的DSC数据由TA(DSC 25)型差示扫描量热仪测定，热分析参数如下：
温度范围(℃)：30-350
扫描速率(℃/分钟)：10
保护气体：氮气
3.热重分析(Thermogravimetric analysis,TGA)
晶型的TGA数据由TA(TGA 550)仪器测定，热分析参数如下：
温度范围(℃)：30-350
扫描速率(℃/分钟)：10
保护气体：氮气
4.高效液相色谱(HPLC)检测
HPLC检测的条件如下：
5.用于分析乙醇含量的色谱检测
技术效果
本发明的晶型A含有半乙醇合物，该半乙醇合物在10～30℃烘料可稳定存在，乙醇溶剂在45～55℃烘料容易去除溶剂得到无水晶型B，为制备无水晶型B的中间态晶型。同时该半乙醇合物晶型A，可直接用于制剂采用湿法制粒，烘料去除溶剂，达到制剂的质量要求。
本发明的晶型B含水量低、纯度高、产品高温60℃稳定性好，制备工艺简便，操作条件温和，适用于工业化大规模生产。
实施例
以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，而非任何对本发明的限制。
实施例1达格列净晶型A的制备
将5g达格列净(购自安徽生物医药股份有限公司，批号：20180902)溶于10ml无水乙醇中溶解，过滤，控温0～10℃滴加30ml异辛烷，有白色固体析出，继续滴加30ml异辛烷，控温0～10℃析晶2～3h，过滤，10～30℃真空干燥6h，得4.6g，收率92％，纯度99.82％，最大单杂0.05％。
实施例2达格列净晶型A的制备
将5g达格列净溶于10ml无水乙醇中，过滤，控温0～10℃滴加12ml异辛烷，加入实施例1得到的晶种25mg，继续滴加48ml异辛烷，控温0～10℃析晶2～3h，抽滤，10～30℃真空干燥7h，得4.5g，收率90％，纯度99.85％，最大单杂0.07％。
实施例3达格列净晶型A的制备
将5g达格列净溶于10ml无水乙醇中，过滤，控温0～10℃滴加30ml正庚烷，有固体析出，继续滴加30ml正庚烷，控温0～10℃析晶2～3h，抽滤，10～30℃真空干燥5h，得4.4g，收率88％，纯度99.80％，最大单杂0.06％。
实施例4达格列净晶型B的制备
取实施例1得到的固体2g，45～55℃真空干燥6～16h，得1.9g，收率95％，纯度99.83％，最大单杂0.06％。
实施例5溶剂合物的确认
根据气相检测方法进行进样，稀释剂：二甲基亚砜，色谱级乙醇配置0.5mg/ml样品进样，晶型A配置50mg/ml样品进样，通过峰面积计算，晶型A中含有5.15％乙醇，与理论半乙醇合物值(5.1％)相符
实施例6稳定性实验
对实施例1和4中的产物(即达格列净晶型A和B)分别进行了稳定性试验，通过HPLC测量加速前后的纯度变化。结果如下表所示，表明两种晶型均是稳定的。
实施例7晶型B与原研晶型的对比
根据原研晶型专利(CN20078024135.X)制备原研晶型，和晶型B一起在60℃放置12h，原研晶型出现化料，物理性质发生变化，晶型B固体粉末晶型未变，有关物质稳定，晶型B出现意料不到的效果，晶型B相对于原研晶型具有明显的稳定性，同时避免了原研晶型中丙二醇的使用，降低了生产成本，提高整个生产效率。
应理解，以上实施例只用于对本发明进行进一步说明，而非对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (13)
1.一种达格列净晶型A，其使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有特征衍射峰：6.4±0.2°，12.7±0.2°，18.9±0.2°，26.6±0.2°，27.2±0.2°。
2.如权利要求1所述的达格列净晶型，其使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱在六个或更多个、七个或更多个、八个或更多个，或九个或更多个选自下组的2θ角处具有特征衍射峰：6.4±0.2°，11.5±0.2°，12.7±0.2°，15.6±0.2°，16.1±0.2°，17.5±0.2°，18.9±0.2°，21.8±0.2°，26.6±0.2°，27.2±0.2°。
3.如权利要求2所述的达格列净晶型A，其具有说明书附图图1所示的使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱。
4.如权利要求1所述的达格列净晶型A，其差示扫描量热曲线在62.93±3℃处具有吸热峰。
5.如权利要求1所述的达格列净晶型A，其热重分析曲线在100±3℃之前失重为约5.82％。
6.一种达格列净晶型B，其使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角处具有特征衍射峰：6.3±0.2°，7.2±0.2°，14.5±0.2°，19.6±0.2°，21.3±0.2°，23.6±0.2°。
7.如权利要求6所述的达格列净晶型，其使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱在七个或更多个、八个或更多个、九个或更多个、十个或更多个、十一个或更多个、十二个或更多个、十三个或更多个，或十四个或更多个选自下组的2θ角处具有特征衍射峰：6.3±0.2°，7.2±0.2°，14.5±0.2°，16.3±0.2°，17.5±0.2°，18.7±0.2°，19.6±0.2°，21.3±0.2°，22.3±0.2°，22.4±0.2°，23.6±0.2°，24.8±0.2°，26.8±0.2°，28.8±0.2°，31.0±0.2°。
8.如权利要求7所述的达格列净晶型B，其具有说明书附图图5所示的使用Cu-Kα测量的X射线粉末衍射图谱。
9.如权利要求6所述的达格列净晶型B，其差示扫描量热曲线在85.06±3℃处具有吸热峰。
10.如权利要求6所述的达格列净晶型B，其热重分析曲线在150±3℃之前失重为约0.27％。
11.一种制备达格列净晶型的方法，所述方法包括：1)将达格列净溶于第一有机溶剂中；2)加入第二有机溶剂，低温析晶；以及3)过滤并干燥。
12.如权利要求11所述的方法，所述方法还包括：4)在45-60℃下真空干燥。
13.如权利要求11所述的方法，所述第一有机溶剂是乙醇或乙醇与其他醇的混合溶剂，和/或所述第二有机溶剂是异辛烷或正庚烷或正己烷。
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