CN112979537B - 一种卡因类药物中间体(s)-2-哌啶甲酸的制备方法 - Google Patents

一种卡因类药物中间体(s)-2-哌啶甲酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种卡因类药物中间体(S)‑2‑哌啶甲酸的制备方法，具体包括如下步骤：a)将5‑氯戊醛、L‑苯甘胺醇和三甲基氰硅烷在催化剂A的作用下进行一锅法反应得到式(I)所示的化合物；所述的催化剂A为二碘化镁、二溴化镁、高氯酸镁；(b)式(I)所示的化合物催化氢化反应得到式(II)所示的(S)‑2‑氰基哌啶；(c)式(II)所示的化合物水解得到式(III)所示的(S)‑2‑哌啶甲酸。该制备方法利用廉价易得的有机原料，具有操作简便、反应条件温和、立体选择性好、收率高等优点。

Description

一种卡因类药物中间体(S)-2-哌啶甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种卡因类药物中间体(S)-2-哌啶甲酸的制备方法。
背景技术
(S)-2-哌啶甲酸是一种非天然类氨基酸，广泛存在于植物、动物、微生物中，同时它也是植物和真菌中几种次级代谢产物的主要成分。(S)-2-哌啶甲酸是多个药物或天然产物的重要片段，例如免疫抑制剂雷帕霉素，FK506，或抗肿瘤抗生素桑德霉素等，其中(S)-2-哌啶甲酸是局部麻醉药罗哌卡因、布比卡因、甲哌卡因的关键中间体。
Figure BDA0002948770780000011
(S)-2-哌啶甲酸的合成方法主要有以下几种：
文献(The Journal oforganic chemistry，2010，75(6)：2077-2080)以手性酰胺为原料，在三氟甲磺酸酐的活化下合成手性N-亚氨基吡啶盐，后在格氏试剂PhMgBr·LiBr的作用下引入苯基，再经过加氢还原、脱去手性辅助基、三氟乙酰基保护氨基、苯基氧化、水解得到(S)-2-哌啶甲酸。该合成路线产物立体选择性好，但反应步骤比较繁琐，不适合工业化生产。
Figure BDA0002948770780000012
文献(Organic letters，2000，2(2)：155-158)以3-羟基哌啶盐酸盐为原料，经三步反应得到N-Boc-哌啶甲醚，在催化剂S-BuLi/TMEDA催化下转化为不饱和哌啶衍生物，后在(S)-BINAP-RuCl2作用下发生不对称催化氢化反应得到了(S)-N-Boc-哌啶甲酸、脱保护得到目标产物。此路线需要使用昂贵的手性配体，成本较高。
Figure BDA0002948770780000021
文献(Tetrahedron letters，2002，43(5)：779-782)利用烯丙醇衍生物为原料，经不对称环氧化、开环、RCM反应得到不饱和哌啶衍生物，再通过催化加氢和氧化制得目标产物(S)-N-Boc-哌啶甲酸。该路线立体选择性较高，但催化剂价格昂贵，生产成本较高，不适用于工业化生产。
Figure BDA0002948770780000022
文献(Tetrahedron：Asymmetry，2005，16(23)：3858-3864)以手性底物L-苯甘氨醇为原料，经三步反应形成内酯，然后与1，4-二碘丁烷反应，酸性脱除Boc保护基、关环构建哌啶环，在碱性条件下经去质子化和质子化差向异构化完成构型的反转，最后催化氢化，得到(S)-2-哌啶甲酸。该工艺步骤复杂，反应条件比较苛刻，反应收率较低。
Figure BDA0002948770780000023
文献(Tetrahedron：Asymmetry，2014，25(16-17)：1246-1251)以氮丙啶酯为原料，经还原、苄基保护、NaIO4氧化，Wittig烯化反应，然后脱苄基、环化得到哌啶酮，最后酰胺还原、KMnO4氧化得到(S)-2-哌啶甲酸。该方法步骤较多，操作繁琐，产率低，难以实现大规模工业化生产。
Figure BDA0002948770780000031
综上所述，文献报道(S)-2-哌啶甲酸的合成方法存在起始原料不易获得、需要使用昂贵的贵金属催化剂、步骤繁琐、收率低、生产成本高等缺点。因此，开发一种操作简便、反应条件温和、立体选择性好、收率高的(S)-2-哌啶甲酸合成新方法具有重要的研究价值和良好的应用前景。
发明内容
本发明提供了一种卡因类药物中间体(S)-2-哌啶甲酸的制备方法，利用廉价易得的有机原料，在无溶剂条件下，镁催化的三组分“一锅法”的不对称硅腈化反应高选择性地构建(S)-2-哌啶甲酸的手性中心。
一种(S)-2-哌啶甲酸的制备方法，具体包括如下步骤：
(a)将5-氯戊醛、L-苯甘胺醇和三甲基氰硅烷在催化剂A的作用下进行一锅法反应得到式(I)所示的化合物；所述的催化剂A为二碘化镁、二溴化镁、高氯酸镁；
(b)式(I)所示的化合物催化氢化反应得到式(II)所示的(S)-2-氰基哌啶；
(c)式(II)所示的化合物水解得到式(III)所示的(S)-2-哌啶甲酸；
Figure BDA0002948770780000041
步骤(a)中，所述的一锅法反应在无溶剂条件下进行。
所述一锅法反应的反应条件为在20～50℃下反应2～8h，优选为：在25～40℃下反应3～6h。
所述的5-氯戊醛、L-苯甘氨醇、三甲基氰硅烷和催化剂A的物质的量之比为1∶1.0～1.5∶1.0～2.0∶0.01～0.1，优选为1∶1.05～川15∶1.15～1.25：0.04～0.06，进一步优选为1∶1.1∶1.2∶0.05。
所述的催化剂A优选为二碘化镁或二溴化镁；进一步优选为二碘化镁。
所述一锅法反应的后处理方法为：一锅法反应结束后，向一锅法反应的混合物中加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，有机溶剂萃取，有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩，石油醚∶乙酸乙酯柱层析纯化，得到式(I)所示的化合物。所述的有机溶剂为酯类溶剂，包括但不限于乙酸乙酯。
所述的(b)式(I)所示的化合物进行催化氢化反应得到式(II)所示的(S)-2-氰基哌啶，具体为：将式(I)所示化合物溶于有机溶剂中，加入催化剂B，过滤除去催化剂B，得到式(II)所示的(S)-2-氰基哌啶；所述的催化剂B为钯类催化剂。
所述的催化氢化反应的反应条件为25～70℃、常压下反应4～12h。
步骤(b)中，所述的催化剂B为氢氧化钯、钯碳或雷尼镍。
当所述催化剂B为氢氧化钯或钯碳时，钯含量优选为5～10％。
当所述的催化剂B为雷尼镍时，镍含量优选为80～90％。
步骤(b)中，所述催化剂B的质量为式(I)所示的化合物质量的1～20％；再进一步优选为5～10％。
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的一种或任意两种以上的混合。
所述的有机溶剂的加入量以式(I)所示的化合物的质量计为8～12mL/g。
所述催化氢化的后处理为：催化氢化反应结束后，过滤除去催化剂B，滤液浓缩，石油醚：乙酸乙酯柱层析纯化，得到式(II)所示的(S)-2-氰基哌啶。
所述(c)式(II)所示的化合物水解得到式(III)所示的(S)-2-哌啶甲酸，具体为，将步骤(b)制得的式(II)所示的(S)-2-氰基哌啶与酸混合进行水解反应，碱液调节至弱酸性，得到式(III)所示的(S)-2-哌啶甲酸。
步骤(c)中，所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或醋酸。
所述的水解反应的反应条件为在50～100℃加热4～10h。
所述式(II)所示的(S)-2-氰基哌啶与酸的物质的量之比为1∶1.0～4.0，优选为1∶2.0～3.0。
所述的酸以酸的水溶液的形式加入，所述的酸的水溶液的浓度为质量百分含量20％～48％的水溶液。
所述水解反应的后处理为：水解反应后，加入碱液调节pH＝5-6，收集析出的白色固体，得到式(III)所示的(S)-2-哌啶甲酸。
与现有技术相比，本发明采用价廉易得的镁(II)催化5-氯戊醛、L-苯甘胺醇和TMSCN“一锅法”不对称硅腈化反应制备(S)-2-哌啶甲酸，具有反应收率好，立体选择性高，反应条件温和等特点；使用低毒、安全的三甲基硅氰替代剧毒试剂氰化钠或氰化钾，大大提高了反应的安全性，减少了环境污染。本发明提供了一种目前为止路线最短的(S)-2-哌啶甲酸的制备新方法。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明；但本发明并不限于这些实施例。
实施例1化合物I的合成
将5-氯戊醛1g(8.3mmol)、L-苯甘氨醇1.25g(9.13mmol)、三甲基硅氰1g(10mmol)加入反应瓶中，然后加入二碘化镁115mg(0.415mmol)，室温(25℃)搅拌反应4h。TLC监测反应进程，待反应结束后，反应液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(体积比：5∶1)，浓缩后得到淡黄色油状产物I 209mg，收率为95％。HPLC面积归一化法检测纯度为98％[色谱条件：色谱柱Kromasil C18柱(4.6mm×250mm，5μm)，流动相：乙腈-水(体积比70∶30)，检测波长：254nm，柱温：25℃，流速：1.0mL·min-1]。光学纯度98％[色谱条件：手性色谱柱CHIRALPAK AD-H(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：正己烷-异丙醇(体积比：80：20)；检测波长：254nm；柱温：25℃；流速：0.8mL·min-1]。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 1.68-1.81(m，6H)，3.28(t，J＝7.0Hz，1H)，3.46-3.54(m，3H)，3.74-3.79(m，1H)，4.10(dd，J＝3.8，9.4Hz，1H)，7.35-7.42(m，5H)。
实施例2化合物I的合成
将5-氯戊醛1g(8.3mmol)、L-苯甘氨醇1.25g(9.13mmol)、三甲基硅氰1g(10mmol)加入反应瓶中，然后加入二溴化镁76mg(0.415mmol)，室温(25℃)搅拌反应6h。TLC监测反应进程，待反应结束后，反应液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(体积比：5∶1)，浓缩后得到淡黄色油状产物I171mg，收率为78％。HPLC面积归一化法检测纯度为98％[色谱条件：色谱柱Kromasil C18柱(4.6mm×250mm，5μm)，流动相：乙腈-水(体积比70∶30)，检测波长：254nm，柱温：25℃，流速：1.0mL·min-1]。光学纯度98％[色谱条件：手性色谱柱CHIRALPAK AD-H(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：正己烷-异丙醇(体积比：80∶20)；检测波长：254nm；柱温：25℃；流速：0.8mL·min-1]。
实施例3化合物I的合成
将5-氯戊醛1g(8.3mmol)、L-苯甘氨醇1.25g(9.13mmol)、三甲基硅氰1.2g(12mmol)加入反应瓶中，然后加入高氯酸镁186mg(0.8mmol)，室温(25℃)搅拌反应8h。TLC监测反应进程，待反应结束后，反应液用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(体积比：5∶1)，浓缩后得到淡黄色油状产物I 158mg，产率72％。HPLC面积归一化法检测纯度为98％[色谱条件：色谱柱Kromasil C18柱(4.6mm×250mm，5μm)，流动相：乙腈-水(体积比70∶30)，检测波长：254nm，柱温：25℃，流速：1.0mL·min-1]。光学纯度97％[色谱条件：手性色谱柱CHIRALPAK AD-H(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：正己烷-异丙醇(体积比：80∶20)；检测波长：254nm；柱温：25℃；流速：0.8mL·min-1]。
实施例4化合物II的合成
将化合物I1.2g(4.5mmol)溶于甲醇(12mL)中，加入0.2g质量分数为10％的钯-碳(含水50％)，在50℃常压加氢反应12h，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(体积比3∶1)，浓缩后得到淡黄色油状化合物II 411mg，产率为83％。HPLC面积归一化法检测纯度为98％[色谱条件：色谱柱Kromasil C18柱(4.6mm×250mm，5μm)，流动相：乙腈-水(体积比65∶35)，检测波长：210nm，柱温：25℃，流速：1.0mL·min-1]。光学纯度98％[色谱条件：手性色谱柱CHIRALPAK AD-H(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：正己烷-异丙醇(体积比：80∶20)；检测波长：220nm；柱温：25℃；流速：1.0mL·min-1]。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ4.00(t，J＝4.2Hz，1H)，3.00(m，1H)，2.90(m，1H)，1.97(d，J＝13.3Hz，1H)，1.83(q，J＝5.9，4.7Hz，2H)，1.70(m，2H)，1.63(m，1H)，1.53(m，1H).13C NMR(100MHz，Chloroform-d)δ120.03，46.65，43.38，28.91，25.20，21.41。
实施例5化合物II的合成
将化合物I1.5g(5.6mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入0.16g质量分数为10％的氢氧化钯(含水50％)，在50℃常压加氢反应12h，过滤，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(体积比3∶1)，浓缩后得到淡黄色油状化合物II 545mg，产率为88％。HPLC面积归一化法检测纯度为98％[色谱条件：色谱柱Kromasil C18柱(4.6mm×250mm，5μm)，流动相：乙腈-水(体积比65∶35)，检测波长：210nm，柱温：25℃，流速：1.0mL·min-1]。光学纯度98％[色谱条件：手性色谱柱CHIRALPAK AD-H(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：正己烷-异丙醇(体积比：80∶20)；检测波长：220nm；柱温：25℃；流速：1.0mL·min-1]。
实施例6(S)-2-哌啶甲酸的合成
将化合物II 4.95g(45mmol)和65mL 20％硫酸水溶液，在90℃加热反应6h。TLC监测反应进程，待反应结束后，用10mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝5-6，析出白色固体(S)-2-哌啶甲酸4.86g，产率84％。熔点269.5-270.5℃；
Figure BDA0002948770780000071
(c＝5，H2O)；HPLC面积归一化法检测纯度为98％[色谱条件：色谱柱Kromasil C18柱(4.6mm×250mm，5μm)，流动相：乙腈-水(体积比70∶30)，检测波长：220nm，柱温：25℃，流速：1.0 mL·min-1]。光学纯度98％[色谱条件：手性色谱柱CHIRALPAK AD-H(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：正己烷-异丙醇(体积比：75∶25)；检测波长：220nm；柱温：25℃；流速：1.0mL·min-1]。1H NMR(400MHz，D2O)δ3.45(m，1H)，3.33-3.22(m，1H)，2.87(m，1H)，2.15-2.00(m，1H)，1.81-1.65(m，2H)，1.63-1.39(m，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)6174.5，58.9，43.6，26.5，21.8，21.5ppm.MS-ESI：calcd.forC6H11NO2[M-H]+129.16；found129.03。
实施例7(S)-2-哌啶甲酸的合成
将化合物II 4g(36.3mmol)和12mL 48％氢溴酸水溶液，在70℃加热反应5h。TLC监测反应进程，待反应结束后，用10mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝5-6，析出白色固体(S)-2-哌啶甲酸4.21g，产率90％。HPLC面积归一化法检测纯度为98％[色谱条件：色谱柱KromasilC18柱(4.6mm×250mm，5μm)，流动相：乙腈-水(体积比70∶30)，检测波长：220nm，柱温：25℃，流速：1.0mL·min-1]。光学纯度98％[色谱条件：手性色谱柱CHIRALPAK AD-H(250mm×4.6mm，5μm)；流动相：正己烷-异丙醇(体积比：75∶25)；检测波长：220nm；柱温：25℃；流速：1.0mL·min-1]。

Claims (5)

1.一种(S)-2-哌啶甲酸的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
(a)将5-氯戊醛、L-苯甘氨醇和三甲基氰硅烷在催化剂A的作用下进行一锅法反应得到式(I)所示的化合物；所述的催化剂A为二碘化镁、二溴化镁、高氯酸镁；
所述的一锅法反应在无溶剂条件下进行；所述一锅法反应的反应条件为在20～50℃下反应2～8h；
(b)式(I)所示的化合物催化氢化反应得到式(II)所示的(S)-2-氰基哌啶；
所述的催化氢化反应的反应条件为25～70℃、常压下反应4～12h；催化氢化反应的催化剂B为氢氧化钯、钯碳或雷尼镍；
(c)将步骤(b)制得的式(II)所示的(S)-2-氰基哌啶与酸混合进行水解反应，碱液调节至弱酸性，得到式(III)所示的(S)-2-哌啶甲酸；
所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或醋酸；所述式(II)所示的(S)-2-氰基哌啶与酸的物质的量之比为1：1.0～4.0；所述的水解反应的反应条件为在50～100℃加热4～10h；
Figure FDA0003496453920000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的5-氯戊醛、L-苯甘氨醇、三甲基氰硅烷和催化剂A的物质的量之比为1：1.0～1.5：1.0～2.0：0.01～0.1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述一锅法反应的后处理方法为:一锅法反应结束后，向一锅法反应的混合物中加入Na2S2O3水溶液淬灭反应，有机溶剂萃取，有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化后得到式(I)所示的化合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当所述催化剂B为氢氧化钯或钯碳时，钯含量为5～10％；当所述的催化剂B为雷尼镍时，镍含量为80～90％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸以酸的水溶液的形式加入，所述的酸的水溶液的浓度为质量百分含量20％～48％的水溶液；所述水解反应的后处理为:水解反应后，加入碱液调节pH＝5-6，收集析出的白色固体，得到式(III)所示的(S)-2-哌啶甲酸。
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