CN1149192C - 制备被保护的4-氨基甲基吡咯烷-3-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本文公开了制备式(1)化合物的方法，其中P1和P2是保护基；该方法包括a)使其中P1如式(1)中定义的式(5)化合物与阮内镍催化剂在溶剂中，在氢气中反应产生其中P1如式(1)中定义的式(6)化合物；b)保护氨基产生其中P2如式(1)中定义的式(7)化合物；和c)选择性地还原双键产生式(1)化合物。
Description
技术领域
本发明涉及制备被保护的4-氨基甲基吡咯烷-3-酮的新方法，在该
方法中产生的新中间体，和其在喹诺酮抗生素制备中的用途。
背景技术
其中P1和P2是保护基的式(1)化合物：
是制备式(2)化合物和其盐，例如二盐酸盐的有用中间体：
其中R是C1-4烷基或C1-4卤代烷基；式(2)化合物或其盐又是制备喹诺酮抗生素，如在USP 5633262和EP 688772 A1中公开的抗生素的有用中间体。其中R是甲基的式(2)中间体在化合物(R，S)-7-(3-氨基甲基-4-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和其盐，尤其是(R，S)-7-(3-氨基甲基-4-顺式-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸盐和其水合物(包括在WO 98/42705中公开的倍半水合物)的生产中特别有用。
EP 688772 A1公开了按如下线路生产式(2)化合物的方法：
线路1
在线路1中，Boc表示叔丁氧羰基，并且在整个说明书中具有相同的意义。
但是，线路1的方法有几个缺点，尤其是在该方法被用于几十至几百公斤规模的商业生产时，这些缺点包括：
a)该方法有时无效，因为使用的还原剂，如，氢气氛中的铂，钯金属，氢化铝锂(LAH)，硼氢化锂(LiBH4)，硼氢化钠(NaBH4)，或NaBH4-三氟乙酸复合物，等等，同时还原酮和氰基，因而需要将醇再氧化而再生酮。
b)除NaBH4-三氟乙酸复合物之外的还原剂不完全还原氰基，导致产生几种副产物，从而降低产率和纯度。虽然NaBH4-三氟乙酸复合物用作还原剂可以改善产物的产率和纯度，但它的使用导致不连续地产生氢气。因此，爆炸危险不能通过简单的抽空-煅烧装置而充分地预防，并且用此还原法大规模生产并不容易。另外，因为制备复合物本身的方法具有许多问题，如形成副产物等等，它也不适合于用于大规模生产。
c)在小规模生产中没有观察到的副反应在大规模生产中更经常地出现，导致产率降低。讨厌的副产物，有些没有得到清楚的鉴定，使得所需的产物的分离和/或纯化困难。已经被鉴定的副产物包括式(3)和(4)的化合物：
据认为，副产物(3)和(4)通过原料4-氰基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-酮与硼氢化钠和三氟乙酸反应而产生。式(3)所示的副产物特别麻烦，因为它不容易通过重结晶除去。
d)在羟基氧化期间所用的吡啶-三氧化硫复合物十分昂贵，使得该方法不适用于工业或商业规模。另外，在氧化期间形成的副产物硫甲醚造成环境污染。
e)当过渡金属催化剂如铂被用于氢化反应时，用催化量的铂和低压氢气该反应不能很好地进行，因而该反应不能用于商业上。
因此，需要寻找用于生产式(1)和(2)化合物的另一种方法，尤其是其中α-氰基酮衍生物可以以不需要随后再氧化羟基的方式选择性地得以还原的方法。
本发明基于α-氰基酮衍生物中的氰基可以在氢气中用阮内镍作为还原剂选择性地还原而有效地生产式(1)化合物的发现。用于该方法中的反应条件是非常温和的，因而可以用于工业生产。阮内镍催化剂的应用给出了相对于上述现有技术的几个优点，例如不需要另外的氧化反应，而且，与用NaBH4作还原剂的方法相比，副产物的形成明显降低，导致化学计量反应和良好的产率。
发明内容
本发明提供制备式(1)化合物的方法：
其中P1和P2是保护基；该方法包括
a)使式(5)化合物：
其中P1如式(1)中所定义；与阮内镍催化剂在溶剂中，在氢气中反应产生式(6)化合物：
其中P1如式(1)中所定义；
b)保护氨基产生式(7)化合物：
其中P1和P2如式(1)中所定义；和
c)选择性地还原双键产生式(1)化合物。
本发明也提供式(6)和(7)所示的新中间体。
具体实施方式
本发明的方法概括在线路2中：
线路2
上述方法在下面将得到更具体的阐述。
在步骤a)-氰基的还原中，溶剂优选地是醇或醚，例如甲醇或异丙醇，它们已经被发现能改善反应速率。但是，合适的溶剂不限于醇和醚，各种对反应没有不利影响的惰性溶剂都可以使用，条件是氢气压受控制。溶剂的用量可以是相对于式(5)化合物的2至20倍体积，优选2至5倍体积。反应优选地在一种或多种选自由氨水、氨气和乙酸等组成的组中的添加剂存在下进行。这些添加剂的用量可以是相对于式(5)化合物的2摩尔当量或更高，优选2至4摩尔当量。已经显示出这些添加剂的使用能够改善所产生的式(6)化合物的纯度。
步骤a)的反应适合于在大气压至约50个大气压，优选4至10个大气压的氢气压，且室温至60℃的温度下进行。各种类型的阮内镍都可以在此还原反应中用作催化剂，但是，W-2型的阮内镍或相似的类型是优选的。
在步骤b)-氨基的保护中，任何合适的氨基保护基都可以使用。该保护基优选地可以在酸性条件下除去。保护基的例子包括甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，对甲苯磺酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，对甲氧基苄基，三苯甲基，四氢吡喃基和新戊酰基。特别要提到的保护基包括乙酰基，叔丁氧羰基，和新戊酰基。对于P1和P2都优选的保护基是叔丁氧羰基。对氨基的保护可以用本领域技术人员所熟悉的条件实现。例如通过使式(6)化合物与合适的碱，例如选自由叔丁醇锂、异丙醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氯化锂、氢氧化钠和氢氧化钾组成的组中的碱反应。该碱适合于以相对于式(6)化合物2.0摩尔当量或更多，优选2.0至4.0摩尔当量的量使用。任何常用于有机反应的溶剂，例如，四氢呋喃、甲苯、二噁烷、二甲氧基乙烷等等都可以适当地以相对于式(6)化合物5至20倍体积的量使用。需要在-40至10℃的温度下进行反应。引入氨基-保护基的试剂可以选自，例如，二(叔丁氧基)重碳酸酯、新戊酰氯和乙酰氯，优选地以相对于式(6)化合物0.9至1.5摩尔当量的量使用。所产生的式(7)化合物可以通过重结晶，例如用醇和水的溶剂混合物，例如1∶1至3∶1(体积)的混合物，进行重结晶纯化。
在步骤c)-双键的还原中，选择性的还原优选地用金属催化剂，例如过渡金属催化剂，如阮内镍、钯-碳或Lindlar催化剂，例如以相对于式(7)化合物0.5至20％重量，优选0.5至5％重量，在氢气中例如约在1至3个大气压的压力下进行。需要用有机胺或缓冲溶液将反应溶液的pH保持在3至5或8至10，以选择性地还原吡咯烷环4-位的双键，而不还原相对于羟基为3-位上的氧代基。可以使用的有机胺包括三烷基胺如三乙胺、三(正丁基)胺、二异丙基乙基胺，等等；芳香胺如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶、咪唑、喹啉、异喹啉，等等；苯胺如二甲基苯胺，等等；和手性胺如三乙醇胺、奎宁、奎尼定，等等。该胺适合于以相对于式(7)所示的起始化合物0.01至10摩尔当量，优选1至10摩尔当量的量使用。该胺可以单独使用或者以各种比例的混合物使用。任何在有机反应中常用的叔胺都可以被用于本反应，虽然它们没有具体地在上面列出。
任何有机溶剂，优选一种或多种选自由醇如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，等等；醚如四氢呋喃，二噁烷，等等；酮如丙酮，甲基乙基酮，等等；酯如乙酸乙酯，乙酸丁酯，等等组成的一组，均可以被使用。包括有机胺等在内的辅助剂根据所用的溶剂而适当地选择。该溶剂适合以相对于式(7)化合物5至100倍体积，优选5至20倍体积的量使用。
当用缓冲溶液代替有机胺来调节反应溶液的pH时，只有在混合步骤期间不突然地沉淀出有机盐的溶剂才能使用，其例子有四氢呋喃、二噁烷、丙酮、甲醇、乙醇，等等。四氢呋喃是最优选的。不与水溶液混溶的溶剂，如乙酸乙酯和乙醚，也可以用于此反应。能够将反应溶液的pH调节在3至5或8至10的任何缓冲溶液都可以使用，其例子有磷酸盐、乙酸盐、硼酸盐，等等。乙酸盐和硼酸盐缓冲溶液是最优选的。
步骤c)的反应适合于在0至50℃，优选5至40℃的温度范围中进行。
根据本发明方法产生的式(1)化合物可以被转化为式(2)化合物或其盐。因此，本发明另一方面提供生产式(2)化合物或其盐的方法：
其中R是C1-4烷基或C1-4卤代烷基；该方法包括将按前述本发明方法生产的式(1)化合物与式(8)化合物反应：
R-ONH2 (8)
其中R如式(2)中所定义，优选地为甲基；接着脱去氨基的保护基，并且，非强制性地形成盐。
式(1)和(8)化合物的反应优选地在溶剂如乙酸乙酯或四氢呋喃中进行。脱保护反应优选地在酸性条件下进行；该酸包括氯化氢气体，硫酸，三氟乙酸，等等。合适的式(2)化合物的盐包括盐酸盐，三氟乙酸盐或硫酸盐。
根据本发明的另一方面，如上制备的式(2)化合物可以用作制备喹诺酮抗生素，尤其是在USP 5633262和EP 688772 A1中所述的抗生素的中间体。根据本发明的另一方面，提供了生产式(9)化合物，或其可药用盐的方法：
其中R如式(2)中所定义，该方法包括将按前述本发明方法生产的式(2)化合物或其盐，与式(10)化合物反应：
其中X是离去基，例如卤原子，优选氯；以及非强制性地形成可药用盐。
式(2)和(10)化合物的反应优选地在碱存在下进行。有关式(2)和(10)化合物的反应的更详细的情况可以在USP 5633262和EP 688772 A1中找到。
根据本发明的这一方面生产的式(9)化合物优选地是(R，S)-7-(3-氨基甲基-4-顺式-甲氧基亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸盐或其水合物，优选的是在WO98/42705中公开的倍半水合物。
在制备式(1)化合物的方法中作为中间体的式(6)和(7)化合物本身也是新的。因此，本发明也提供这类新的中间体化合物。
在本说明书中引用的所有公开物，包括但不限于专利和专利申请都以参考文献的形式掺入本文，就象各个单个公开物被具体和单独指明并以参考文献的形式全文掺入本文的那样。
本发明将在下文以实施例的方式更具体地阐述。但是，应该理解，下列实施例只是用于举例说明本发明，而不在任何意义上限制本发明的范围。
对比实施例1：合成4-(N-叔丁氧羰基)氨基甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-醇
将3.78千克(0.1千摩尔)NaBH4和32千克四氢呋喃装入反应器，将混合物冷却至10℃或更低。将悬浮于20千克四氢呋喃中的7.0千克(0.034千摩尔)4-氰基-1-(N-叔丁氧羰基)-吡咯烷-3-酮慢慢加入其中。加完后，在20℃或更低的温度下将用10千克四氢呋喃稀释的11.4千克(0.1千摩尔)三氟乙酸加入其中，在此期间反应温度和产生的氢气体被小心地控制。将反应溶液在室温搅拌约4小时，冷却至5℃或更低，然后通过在搅拌下慢慢加入3N盐酸水溶液而调节pH为1至3。再次将反应溶液搅拌约3至4小时，往其中加入7.63千克(0.035千摩尔)二叔丁基重碳酸酯，在此期间用25％氢氧化钠水溶液控制该反应溶液的pH在9至10。反应完成后，减压蒸馏除去四氢呋喃。残余物用乙酸乙酯萃取，然后减压干燥，同时除去溶剂。所得的残余物用7升甲基乙基酮和21升正己烷重结晶并过滤给出4.74千克(产率45％)标题化合物。
对比实施例2：合成4-(N-叔丁氧羰基)氨基甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-醇
将160千克(4.23千摩尔)NaBH4和1000升四氢呋哺装入反应器，将混合物冷却至10℃或更低。将悬浮于1000升四氢呋喃中的295千克(1.4千摩尔)4-氰基-1-(N-叔丁氧羰基)-吡咯烷-3-酮慢慢加入其中。加完后，在20℃或更低的温度下将用800升四氢呋喃稀释的479千克(4.2千摩尔)三氟乙酸加入其中，在此期间反应温度和产生的氢气体被小心地控制。将反应溶液在室温搅拌约4小时，冷却至5℃或更低，然后通过在搅拌下慢慢加入3N盐酸水溶液而调节pH为1至3。再次将反应溶液搅拌约3至4小时，往其中加入321千克(1.47千摩尔)二叔丁基重碳酸酯，在此期间用25％氢氧化钠水溶液控制该反应溶液的pH在9至10。反应完成后，减压蒸馏除去四氢呋喃。残余物用乙酸乙酯萃取，然后减压干燥，同时除去溶剂。所得的残余物用300升甲基乙基酮和900升正己烷重结晶并过滤，给出131千克(产率30％)标题化合物。
实施例1：合成1-(N-叔丁氧羰基)-4-氨基亚甲基-吡咯烷-3-酮(6)
将20千克(95摩尔)1-(N-叔丁氧羰基)-4-氰基-吡咯烷-3-酮悬浮于150升甲醇中，然后通过加入约30升氨水使之充分溶解。往上述溶液中加入100克W-2型阮内镍，该混合物在室温下在4个大气压的氢气压下反应。当氢气吸收停止时，反应完成。过滤除去催化剂，减压蒸出溶剂，得到20千克标题化合物(定量产率)。
1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)：4.95(m，0.7H)，4.70(m，0.3H)，4.25(d，2H)，3.90(m，2H)，1.50(m，9H)
MS(FAB，m/e)：213(M+H)
GC(FID)纯度：99.8％
实施例2：合成1-(N-叔丁氧羰基)-4-氨基亚甲基-吡咯烷-3-酮(6)
将20千克(95摩尔)1-(N-叔丁氧羰基)-4-氰基-吡咯烷-3-酮悬浮于150升四氢呋喃中。往上述溶液中加入100克W-2型阮内镍，将该混合物在室温下在4个大气压的氢气压下反应。当氢气吸收停止时，反应完成。过滤除去催化剂，减压蒸出溶剂，得到20千克标题化合物(定量产率)。
实施例3：合成1-(N-叔丁氧羰基)-4-氨基亚甲基-吡咯烷-3-酮(6)
将20千克(95摩尔)1-(N-叔丁氧羰基)-4-氰基-吡咯烷-3-酮悬浮于150升异丙醇中。往上述溶液中加入100克W-2型阮内镍，将该混合物在室温下在4个大气压的氢气压下反应。当氢气吸收停止时，反应完成。过滤除去催化剂，减压蒸出溶剂，得到20千克标题化合物(定量产率)。
实施例4：合成1-(N-叔丁氧羰基)-4-(叔丁氧羰基)氨基亚甲基-吡咯烷-3-酮(7)
将500g(2.36mol)实施例1制备的1-(N-叔丁氧羰基)-4-氨基亚甲基-吡咯烷-3-酮悬浮于5升甲苯中，将产生的悬浮液冷却至-20℃。将380g(4.72mol)叔丁醇锂加入其中，同时温度保持在-10℃或更低。在-10℃或更低的温度下将溶于500毫升四氢呋喃中的570g(2.6mol)重碳酸二叔丁基酯加入上述溶液以完成反应。此溶液用1N盐酸溶液中和，将水层丢弃。有机层用氯化钠水溶液洗涤，并减压蒸馏。残余物用乙醇和水(2/1，v/v)混合溶剂重结晶，得到650g(产率90％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)：10.10(s，1H)，7.30(s，1H)，4.40(d，2H)，3.95(d，2H)，1.55(m，18H)
MS(FAB，m/e)：313(M+H)
HP升C纯度：98.0％
实施例5：合成1-(N-叔丁氧羰基)-4-(叔丁氧羰基)氨基亚甲基-吡咯烷-3-酮(7)
将500g(2.36mol)实施例2制备的1-(N-叔丁氧羰基)-4-氨基亚甲基-吡咯烷-3-酮悬浮于5升四氢呋喃中，将产生的悬浮液冷却至-20℃。在0℃或更低的温度下将溶于500毫升四氢呋喃中的570g(2.6mol)重碳酸二叔丁基酯加入上述溶液。将380g氢氧化钠水(700毫升)溶液加入其中，同时将温度保持在0℃或更低以完成反应。此溶液用1N盐酸溶液中和，将水层丢弃。有机层用氯化钠水溶液洗涤，并减压蒸馏。残余物用乙醇和水(2/1，v/v)混合溶剂重结晶，得到650g(产率90％)标题化合物。
实施例6：合成1-(N-叔丁氧羰基)-4-(叔丁氧羰基)氨基亚甲基-吡咯烷-3-酮(7)
将500g(2.36mol)实施例3制备的1-(N-叔丁氧羰基)-4-氨基亚甲基-吡咯烷-3-酮悬浮于5升异丙醇中，将产生的悬浮液冷却至-20℃。在0℃或更低的温度下将溶于500毫升异丙醇中的570g(2.6mol)重碳酸二叔丁基酯加入上述溶液。将380g氢氧化钠水(700毫升)溶液加入其中，同时将温度保持在0℃或更低以完成反应。此溶液用1N盐酸溶液中和，将水层丢弃。有机层用氯化钠水溶液洗涤，并减压蒸馏。残余物用乙醇和水(2/1，v/v)混合溶剂重结晶，得到650g(产率90％)标题化合物。
实施例7：合成1-(N-叔丁氧羰基)-4-(叔丁氧羰基)氨基甲基吡咯烷-3-酮(1)
将500mg(1.6mmol)实施例2制备的1-(N-叔丁氧羰基)-4-(叔丁氧羰基)-氨基亚甲基吡咯烷-3-酮(7)溶于10毫升正丙醇中，并将1.2毫升(4.8mmol)三正丁基胺加入其中。往上述溶液中加入20mg钯催化剂，然后使混合物在室温下，1大气压氢气压下反应24小时。过滤除去钯催化剂，滤液用30毫升乙酸乙酯稀释。所产生的溶液用1N盐酸溶液洗涤，再用氯化钠水溶液洗涤，然后减压蒸馏，定量给出480mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)：4.95(s，1H)，4.05(t，1H)，3.95(s，1H)，3.63(d，1H)，3.32(m，1H)，3.34(m，2H)，2.76(m，1H)，1.44(m，18H)
MS(FAB)：315(M+H)
HP升C纯度：97.2％
实施例8：合成1-(N-叔丁氧羰基)-4-(叔丁氧羰基)氨基甲基吡咯烷-3-酮(1)
将500g(1.6mol)实施例2制备的1-(N-叔丁氧羰基)-4-(叔丁氧羰基)-氨基亚甲基吡咯烷-3-酮(7)溶于5升四氢呋喃中，并将500毫升硼酸盐缓冲溶液(pH＝9.0±1)加入其中。往上述溶液中加入20g钯催化剂，然后使混合物在室温下，1个大气压氢气压下反应6小时。过滤除去钯催化剂，将四氢呋喃减压蒸馏，残余物用500毫升乙酸乙酯稀释。产生的溶液依次用1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤。然后减压蒸馏有机层，定量给出500g标题化合物。
参考实施例1：合成3-氨基甲基-4-甲氧基亚氨基-吡咯烷盐酸盐(2)
将30g(0.09mol)在实施例3中制备的1-(N-叔丁氧羰基)-4-(叔丁氧羰基)氨基甲基吡咯烷-3-酮(1)溶于150ml乙酸乙酯中。在室温下将9.06g(0.11mol)甲氧基胺加入其中，将产生的溶液冷却至0℃，往其中滴加处于冷却状态的溶于17ml水中的4.3g(0.11mol)氢氧化钠。往其中滴加5ml乙酸，将产生的溶液在室温搅拌约3小时。分层后，将水层丢弃，有机层用饱和食盐水洗涤一次，然后减压蒸馏给出黄色液体。往该液体中加入120ml甲醇，产生的溶液被冷却至0℃。往冷却的溶液中慢慢滴加21.2g(0.27mol)乙酰氯，然后温热至室温，搅拌约3小时并过滤。所得的白色晶体用40ml乙酸乙酯洗涤，得到15.6g(产率80％)标题化合物。
参考实施例2：合成7-(3-氨基甲基-4-甲氧基亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘羧酸(9)
将141mg(0.5mmol)1-环丙基-7-氯-6-氟-4-氧代-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-羧酸和108mg(0.5mmol)3-氨基甲基吡咯烷-4-酮O-甲基肟二盐酸盐加入2.5ml无水乙腈中。然后往其中慢慢滴加230mg(1.5mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，将混合物加热0.5小时，然后冷却至室温。将1ml蒸馏水加入反应溶液中。分出沉淀的固体并干燥，得到167mg(产率：85％)标题化合物。
Claims (19)
1.制备式(1)所示化合物的方法：
其中P1和P2各自独立地是选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、对-甲氧基苄基、三苯甲基、四氢吡喃基和新戊酰基的保护基；该方法包括
a)将式(5)所示化合物：
其中P1如式(1)中所定义；与阮内镍催化剂在选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷、丙酮、甲乙酮、醋酸乙酯和醋酸丁酯的溶剂中，在氢气中反应产生式(6)所示化合物：
其中P1如式(1)中所定义；
b)保护氨基产生式(7)所示化合物：
其中P1和P2如式(1)中所定义；和
c)选择性地还原双键以产生式(1)所示的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中P1和P2各自独立地选自乙酰基、叔丁氧羰基和新戊酰基。
3.根据权利要求2的方法，其中P1和P2都是叔丁氧羰基。
4.根据权利要求1的方法，其中在步骤a)中，溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃或二噁烷。
5.根据权利要求1的方法，其中在步骤a)中，所述选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷、丙酮、甲乙酮、醋酸乙酯和醋酸丁酯的溶剂的用量是相对于式(5)化合物的2至20倍体积，氢气压力为大气压至50个大气压，反应温度为室温至60℃。
6.根据权利要求1的方法，其中在步骤a)中阮内镍催化剂是W-2型。
7.根据权利要求1的方法，其中在步骤a)中，使用一种或多种选自由氨水、氨气和乙酸组成的组中的添加剂，其用量相对于式(5)化合物是2至4摩尔当量。
8.根据权利要求1的方法，其中式(6)化合物在步骤b)中与二(叔丁氧基)重碳酸酯、新戊酰氯或乙酰氯反应。
9.根据权利要求1的方法，其中在步骤b)中，一种或多种选自由叔丁醇锂、异丙醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氯化锂、氢氧化钠和氢氧化钾组成的组中的碱以相对于式(6)化合物2.0至4.0摩尔当量的量使用，一种或多种选自由四氢呋喃、甲苯、二噁烷组成的组中的溶剂以相对于式(6)化合物5至20倍体积的量使用，温度范围为-40至10℃。
10.根据权利要求1的方法，其中在其用于步骤c)之前，将在步骤b)中制备的式(7)化合物在醚或醇和水以1∶1至3∶1体积的溶剂混合物中重结晶。
11.根据权利要求1的方法，其中在步骤c)中，一种或多种选自阮内镍、钯-碳和林德拉催化剂的金属催化剂以相对于式(7)化合物0.5至20％重量的量使用，一种或多种选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷、丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯和乙酸丁酯的溶剂以相对于式(7)化合物5至100倍体积的量使用，在步骤c)中反应温度范围为0至50℃。
12.根据权利要求2的方法，其中在步骤c)中用一种或多种选自三乙胺、三(正丁基)胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、4-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶、咪唑、喹啉、异喹啉、二甲基苯胺、三乙醇胺、奎宁和奎尼定的有机胺以相对于式(7)化合物0.01至10摩尔当量的量将反应溶液的pH调节至pH 8至10，或者用一种或多种选自磷酸盐、乙酸盐和硼酸盐的缓冲溶液将反应溶液的pH调节至pH 3至5。
13.式(6)所示的化合物：
其中P1表示选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、对-甲氧基苄基、三苯甲基、四氢吡喃基和新戊酰基的保护基。
14.式(7)所示的化合物：
其中P1和P2各自独立地表示选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、对-甲氧基苄基、三苯甲基、四氢吡喃基和新戊酰基的保护基。
15.根据权利要求13或14的化合物，其中中P1和P2各自独立地表示乙酰基、叔丁氧羰基或新戊酰基。
16.生产式(2)所示化合物或其盐的方法：
其中R是C1-4烷基或C1-4卤代烷基；该方法包括：
a)将式(5)所示化合物：
其中P1如下式(1)中所定义；与阮内镍催化剂在选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷、丙酮、甲乙酮、醋酸乙酯和醋酸丁酯的溶剂中，在氢气中反应产生式(6)所示化合物：
其中P1如下式(1)中所定义；
b)保护氨基产生式(7)所示化合物：
其中P1和P2如下式(1)中所定义；
c)选择性地还原双键以产生式(1)所示的化合物：
其中P1和P2各自独立地是选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、对-甲氧基苄基、三苯甲基、四氢吡喃基和新戊酰基的保护基；和
d)使制备的式(1)化合物与式(8)化合物反应：
R-ONH2 (8)
其中R如式(2)中所定义；接着脱去氨基的保护基，并且，任选地形成盐。
17.根据权利要求16的方法，其中式(2)化合物是3-氨基甲基-4-甲氧基亚氨基吡咯烷盐酸盐。
18.生产式(9)所示化合物或其可药用盐的方法：
其中R是C1-4烷基或C1-4卤代烷基，该方法包括：
a)将式(5)所示化合物：
其中P1如下式(1)中所定义；与阮内镍催化剂在选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷、丙酮、甲乙酮、醋酸乙酯和醋酸丁酯的溶剂中，在氢气中反应产生式(6)所示化合物：
其中P1如下式(1)中所定义；
b)保护氨基产生式(7)所示化合物：
其中P1和P2如下式(1)中所定义；
c)选择性地还原双键以产生式(1)所示的化合物：
其中P1和P2各自独立地是选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、对-甲氧基苄基、三苯甲基、四氢吡喃基和新戊酰基的保护基；
d)使制备的式(1)化合物与式(8)化合物反应：
R-ONH2 (8)
其中R如下式(2)中所定义，接着脱去氨基的保护基，以产生式(2)
所示的化合物：
其中R是C1-4烷基或C1-4卤代烷基；并且，任选地形成盐；和
e)使制备的式(2)化合物或其盐，与式(10)化合物反应：
其中X是离去基；并且任选地形成可药用盐。
19.权利要求18的方法，其中式(9)所示化合物是(R，S)-7-(3-氨基甲基-4-顺式-甲氧基亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘-3-羧酸或其可药用盐。
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Owner name: LG LIFE SCIENCE LTD. Free format text: FORMER OWNER: LG CHEMICAL CO., LTD. Effective date: 20030403 |
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| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20040512 |