TW453993B - Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one - Google Patents

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Won-Sup Kim
Tae-Hee Lee
Jay-Hyok Chang
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Description

453 9 93
A7 B7 五、發明説明(1 ) [技術領域] 本發明係有關一種甩Μ有效製造由下式(1)所示之製 備睹諾醗抗生素用之主要中間物之f保護4 -胺基里__星_批虬 啶-3 -酮的新穎方法: -NHPi ⑴ (其中, P1及P2各分別示乙醯基、第三丁氧羰基或特戊醸基),及 有關一種於製造如上述定義之式(1)化合物之方法中所製 得之新穎中間物。 [背景技藝] 依據本發明式(1)化合物是一種製備下式(2)所示化j 物甩之主要中間物: (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) -裝- 訂
Ν Η2' ZHCl (2) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該式(2)化合物又可作為製備of諾酮ϋ素(L1320304a)之 主要中間物。此of諾酮抗生素業已由本申請人開發(參見 US5,633,262;EP688,722A1],且本案申請人正研究K商 業規模製造。 ; 通常,文獻中已記載各種藉由遨原反應將氰基轉化成 胺基之方法。例如,已知有使用過渡.金屬觸媒之氫化''反應 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 91522 ^53 993 A7 B7 五、發明説明(2 ) ,為工業領域上使用最久也最廣為使用者[參見M. F「eifelder”實用催化生氫化反應 'Wiley Interscience, 狃約,第11章;Ρ·Μ. RyUnder,氫化方法( Hydroggnatiort Methods)” / 學院出版社,紐約(1985), 第7章Γ。使用t金靥氫化物之方法許多結果亦已被記載。此 方法乃是目前實驗室規棋上廣為使用者,且具有不需特殊 設備的優點[參見M. Hudlicky, ”有機化學遵原反應( Reductions in 0 r g a m i c Chemistry) ", Ellis Horwood Lintited(1984),第 1 7 3 至 1 7 5 頁。 然而,有趣地是,很少人知道有關”於酮基存在下, &氰基選擇性地還原"之事宜。因此,本發明者嗜試藉由K 揭示於韓國專利申請案第95-587 0 1及94-39903號案之下述 反應式1所示合成方法大規模地製造所需之式(1)化合物。 反臁式1 (請先閱讀背面之注意事項V#寫本頁)
boc K0.
N t B〇c
CN HO.
Boc 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
HO
Βύο CH-, NHBoc
HiNHBoc (2) 上逑反應式1中,Boc示第三丁氧羰基,且該符號於本說明 本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 2 91522 453 993 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(3 ) 書 中 有 相 同 的 定 義 〇 由 於 所 需 之 式 (1 >化合物係自起始物氰- 酮 € 合 物藉由 堪 原 埵 原 導 λ 保 護 基 氧 化 而 製 得 者 t 因 此 上 述反應 式 1之方法自效率觀點親之有些不合理 >亦即, 若使用例 .如 鉑 (於氫氣下), 鈀 金 靥 、 氫 化 鋰 鋁 (L A Η ) 、硼氫化鋰( L ΪΒΗ 4) 硼 氫 化 納 (Ν a B Η 4 ) Ν aBtU \ zr 氟 乙 酸 複 合 物等遥 原 劑 進 行 氰 -萌化合物之遒原時, 彼等遨原劑同時使_基 及 氰 基 m 原 9 因 而 於 最 終 步 驟 時 9 需 要 使 醇 進 一 步 氧化成 酮 〇 此 外 f 雖 然 當 Μ 反 應 式 1之方法Κ數公斤至數十公斤 之 童 製 造 所 需 化 合 物 時 僅 產 生 少 數 問 題 ί 但 當 意 欲 使用該 方 法 製 造 臨 床 試 驗 用 之 數 十 公 斤 至 數 百 公 斤 量 之 所 需產物 * 或 進 行 大 規 棋 之 工 業 製 造 時 f 該 方 法 引 致 如 下 文 所述之 若 干 嚴 重 問 題 0 首 先 ψ 由 於 除 了 Na BH 4 三 氟 乙 酸 複 合 物 K 外 的 其他遷 原 劑 不 能 完 菩 地 堪 原 氰 基 9 並 產 生 許 多 副 產 物 > 因 此無法 期 望 獲 得 良 好 的 產 率 與 純 度 〇 第 二 雖 然 使 用 Na BH 4 - 三 氟 乙 酸 複 合 物 作 為 遨 原劑時 可 明 顯 地 改 善 產 物 的 產 率· 與 純 度 » 但 是 於 堪 原 期 間斷續 地 產 生 氫 氣 〇 因 此 f 無 法 Μ 簡 單 的 抽 氣 -焚燒設備完善地 防 止 爆 炸 危 險 9 且 此 種 堪 原 方 法 不 易 大 規 模 製 造 0 此外, 由 於 該 複 合 物 本 身 的 製 爾 方 法 具 有 許 多 問 題 (例如彤成副 產 物 等 ), 因此難Μ大規模地製造 > 第 三 * 在 小 規 模 試 驗 時 觀 察 不 到 的 副 反 應 於 大 規模試 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 4 53 9 9 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明説明(4 ) 驗時經常發生,因此導致隨著規模增加而降低產率。顯見 由於某些不期望之副產物未被清楚地鑑別,導致所需產物 的分離及/或純化的困難。至於已被鑑定出之副產物可述 及下式(3)及(4)所示之化合物。 (3) (4) 假設副產物(3)及(4)是由4 -氰基-1-(N-第三丁氧羰基 )吡咯啶-3-酮與硼氫化納及三氟乙酸,依數種可能的反應 機制,開始進行複雜反應而製得者。皡著規模增大而不可 避免地產生此等副產物。尤其,式(3)之副產物無法藉由 再結晶而輕易地消除。 第四,由在使因酮基遢原而形成的羥基氧化的製程期 \ - 間所用的吡咯-三氧化硫複合物太貴,該方法難以工業化 及/或商業化地使用。再者,於氧化期間形成之難聞的二 甲硫醚副產物有害於環境。 第五,當於氫化反應中使用過渡金屬觸媒如鉑時,觸 媒量的铂與低氫氣壓時反應進行不良,因而難以工樂規模 地使用。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) 4 9 1 5 22 P . 3 裝 訂 線 ' - _ (請先閱讀背面之注意事項\γ^寫本頁) ./ί 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(5 ) 因此,本文發明者進行深入地研究,Μ解決習知技藝 中的問題,並注意到解決該問題的重點在於發展出一種使 〇t-氰基酮衍生物中的氟基可被選擇性地墦原,且不使該 嗣基發生變化的技術,而免除後縯之將羥基氧化成_基的 .步驟。輝此,本發明人研究各種金屬觸媒及反應條件,結 果發現,若於氫氣壓力下,使用雷尼鎳作為遝原劑,則α -氰基酮衍生物之氰基可被選擇性地遢原,而有效地產生 式(1)化合物且不改變酮基。此外,本發明人發現在式(1) 化合物的製造過程中製得的中間物本身亦為新穎者。 亦即,由於藉雷尼鎳觭媒進行之遷原反應不需進一步 的氧化反應(萌基4羥基),因此對於使用會造成有害環境 物質形成的吡啶-三氧化硫複合物的需求自始即不存在。 因此,相較於使用HaBH4:作為遨原劑之情形,所形成之副 產物明顯減少,由而導致化學計量反應及良好產率。 [發明揭示] 因此,本發明.目的在於提供一種下式(1)所示化合物 之製造方法:
N lb, ⑴ (式中,P1及P2各分別為乙釀基、第三丁氧羰基或特戊醸 基),該方法之特激在於使下式(5)所示化合物: -----.*----5---裝------訂------線 . ' .. - (請先閱讀背面之注意事^寫本頁) . '( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐} 5 91522 4 53 9 9 3 A7 B7 五、發明説明(
〇. C.N
N
(5) (式中,,,P1之定義如前述)與雷尼鎳Uaney-nickel)觸媒於 溶劑中,氫氯壓下反應(步驟1),製得下式(6)所示化合物 ΝΊΐι ⑹ (式中,P1之定義悉如前述);使式(6)化合物中之胺基予 保護,Μ製得下式(7)所示化合物(步驟2): ⑺ -----,---,---抽本------1T------^ - - (請先閱讀背面之注意事項窝本頁) -ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中 式 觸 靥 金 與 物 合 化 \ϊ/ 7 式 使 \»/ 述 前 如 義 定 之 2 P 及 鍵 Μ 雙 予 的 鎳 中. 尼 物 .雷 合 藉 化 物 7).0 合 物化 合萌 缶基m ⑴-« 反式 α 下得。使 壓.製Μ 氣而係 氫。法 於原方 , 堪之 中地明 劑性發 溶擇本 於選 媒被 式 使 可 此 因 合 溫 常 非 件 條 應 反 之 法 方 本 0 礎 基 為 原 還 性 擇 選 式 義 定 文 上 備 製 用 tf 1 種 1 。 供 造 提 製係 量的 大目 業 一 工另 於之 用明 使發 地本 當 適 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) 6 9 1 52 2 4 53 9 93 A7 B7 五、發明説明(7 ') 1Mb合物之式(6)及式(7)中間物。 [發明詳细說明] (請先鬩讀背面之注意事項IV4S窝本頁) 用Μ製備式(1)化合物之上述方法可總括為下述反應 式(2)°
上述方法將更詳细地說明於下文。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 歩驟(1)中,使用醇及醚作為氟基遵原之溶劑,較好 使甩甲酵及異丙醇,因為該等溶劑有利於改良反應速率。 然而,可用之溶劑不限於酵類,只要是在所控制的氫氣壓 下廚反應無不良影響的各種惰性溶劑皆可使用。相對於式 (5)化合物,溶劑於適用量為2至20倍體積,較佳2至5倍體 積。為了於步驟中藉改良反應性獲得高純度的式(6)化合 物,可添加相對於式(5)化合物為2萁耳當量或更高,較佳 2至4莫耳當量之量的選自由氨水、氨氣及乙酸所成組群之 -種或多種添加劑。步驟1之反應係於自1大氣壓至約50大 氣歴,較佳約4至10大氣壓範圍的氫氣懕中,於室溫至60 弋之溫度範圍下進行。可使用各種型式之雷尼鎳作為此還 原反應之觭媒t然而Κ使用tf-2型或其類似型之雷尼鎳較 佳。 於步驟(2)之保護反應中,係使用相對於式(6)化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2[0'乂297公釐) 7 91522 453993 A7 B7 五、發明説明(8 ) {諳先閱讀背面之注意事項寫本頁) 為2.0莫耳當量或更高,較佳2.0至4.0當量之選自由第三 丁醇鋰、異丙醇鋰、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉、氯化鋰、 氫氧化納及氫氧化鉀所成組群之一種或多種作為鹼。至於 溶劑,任何習用於有機反應之溶劑例如四氫呋喃、甲苯、 二鸣烷、二甲氧乙烷等皆可使用,其用量相對於式(6)化 合物為5至20倍體積的量。較好於-40至10¾進行反應。至 於導入胺基保護基用之試劑,係使用相對於式(6)化合物 為0.9至Γ. 5莫耳當里之由二碳酸二(第三丁氧基)醅、特戊 醢基氯及乙醢氯所成組群選出之任一者。自步驟2之反應 製得之式(7)化合物可藉由於醇及水(1:1至3:1/體積)之溶 劑混合物中再結晶,而K純化態製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於使雙鍵遷原之步驟(3)中,係使反應於1至3大氣壓 範圍之氫氣壓下,較佳使用相對於式(7)化合物之0.5至 20〆重量,更佳0.5至5〆重量之過渡金屬觸媒例如雷尼鎳 、鈀-碳、林德拉氏(Lindlar’s)觸媒作為金属觸媒的條件 下進行。此時,較好使用有機胺或媛衝溶液,使反應溶液 之pH維持於8至10或3至5, Η使吡啶環4-位上之雙鍵選擇 性地遨原,而不使位於3-位上的萌基遨原成羥基。可使用 之有機胺包含三级烷基胺,如三乙胺、三(正丁基)胺、二 異丙基乙胺等;芳族胺類,如吡啶、4 -二甲胺基吡啶、4-(4 -甲基瞅啶-1-基)吡啶、眯唑、曈啉、異哼啉等;苯胺 類如二甲基笨胺等;及對掌性胺類,如三乙醇胺、奎寧、 奎寧定等。胺之用量,相對於起始化合物式(7),係使用 0.01至10奠耳當量,較佳1至io莫耳當量。上述胺類可單 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 8 9 1 5 2 2 453993 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明( 9 ) 1 獨 使 用 9 或 Μ 各 種 比 例 彼 此 混 合 使 用 〇 任 何 習 用 於 有 機 反 1 應 中 之 三 級 胺 皆 可 用 於 本 反 應 > 雖 然 彼 等 胺 未 於 上 文 明 確 1 指 出 0 I 至 於 溶 劑 » 任 何 有 機 溶 劑 皆 可 使 用 » 惟 較 佳 為 選 § 下 請 it 閲 1 1 1 .列 所 成 :組 群 之 者 或 多 者 : 醇 類 f 如 甲 醇 > 乙 醇 正 丙 醇 讀 背 之 注 意 1 1 Γ| > 異 丙 醇 等 5 醚 類 如 四 氫 呋 喃 二 综 等 _ 類 如 丙 酮 % 1 1 甲 基 乙基酮等 酯 類 如 乙 酸 乙 酯 \ 乙 酸 丁 酯 等 〇 助 劑 包 含 事 項 r~ 有 機 肢 等 係 依 所 用 溶 劑 種 類 適 當 選 用 0 溶 劑 係 K 式 ⑺化 寫 本 裝 j 合 物 之5至100倍體積 t 較佳5至20倍體積的童使用 ) 頁 1 1 當 選 用 鑀 衝 溶 劑 而 非 有 機 俩 胺 來 調 整 反 應 溶 液 之 pH值 時 1 ! » 只 有 不 會 使 無 機 塩 於 混 合 步 驟 時 瞬 間 沉 锻 的 溶 劑 可 予 >λ 1 i 使 用 0 溶 劑 實 例 為 四 氫 呋 喃 二 κ咢 烷 \ 丙 銅 甲 醇 乙 醇 訂 等 0 Μ 四 氫 呋 喃 為 最 佳 〇 與水性溶液不混溶 之 溶 劑 亦 可 使 ! 1 | 用 於 此 反 聰 其 實 例 為 乙 酸 乙 酯 及 乙 醚 等 〇 至 於 媛 衝 溶 液 ! 1 I 9 任 何 可 將 反 應 溶 液 之 ρ Η調為 3至5或 8至1 0者皆可使用, (: 1 1 其 實 例 為 磷 酸 塩 類 乙 酸 塩 類 、 硼 酸 塩 類 等 〇 其 中 最 佳 為 線 1 乙 酸 塩 及 硼 酸 媛 衝 溶 液 〇 1 ·> 步 驟 3)之 反 應 係 於0至5 0 υ , 較佳5至 40它 的 溫 度 範 圍 i 下 進 行 Q 1 ! 由 上 述 方 法 製 得 之 式 (1)化合物經分離後, 可友 Ϊ乙酸 I 1 乙 酯 或 四 氫 呋 喃 溶 劑 中 與 甲 氧 基 胺 反 腰 並 於 酸 條 件 下 去 保 i 護 9 而 製 備 式 (2 )化合物。 至於酸, 可使用塩酸氣體、 硫 酸 三 氣 乙 酸 等 〇 如 此 製 得 之 式 (2)化合物極有利地作為 1 1 .製 備 時 諾 酮 抗 生 素 用 之 中 間 物 0 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 9 9 1 522 4 53 993 A7 B7 五、發明説明(1()) . . In! !.i T i :. ....... . . .~( r (請先闖讀背面之注意事項寫本頁). 在式α)化合物製程中μ中間物出現之式(6)及(7)化 合物本身為新穎。因此,本發明亦提供此等新穎之中間物 化合物。 玆於下述實例中更詳细說明本發明。然而,應了解下 .逑實例jS係用Κ說明本發明,但並不Μ任何方式限制本發 明範嚼。 比較例1: 4-(Ν -第三丁氧羰基)胺基甲基-第三丁氧 羰基)吡咯啶-3-醇之合成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3.78公斤(0.1仟莫耳)HaBH4及32公斤四氫呋喃置於 反應器中,混合物冷却至10t或更低溫。緩媛將由7.0公 斤(0.034仟莫耳)4-氰基-1-(N-第三丁氧羰基)吡咯啶- 3-酮懸浮於20公斤四氫呋喃製得之懸浮液加於其中。添加完 成後,於20C或更低溫下,將稀釋於10公斤四氫呋喃之 1 1 . 4公斤(0 . 1仟萁耳)三氟乙酸加至其中,期閭小心控制 反應溫度及氫氣之產生。於室溫下,反應溶液搜拌約4小 時,冷却至51C或更低溫,於攪拌下,緩锾加入3H塩酸水 溶疲,Μ將pH調至1至3。反應溶液再視拌約3至4小時,加 人7.63公斤(0.035仟莫耳)之二碳酸二-第三丁酯至其中, 期間Μ 25涔氬氧化納水溶液將反應溶液控制於PH9至10。 反應宪成後,減壓蒸除四氫呋喃。殘留物K乙酸乙賄萃取 ,接著於減壓下乾燥同時去除溶劑。如此獲得之殘質自7 升的甲基乙基萌及21升正己烷中再結晶,經過滤,獲得 4.74公斤(產率45〆)之摞題化合物。 比較例2: 4-(N -第三丁氧按基)胺基甲基-1-(N -第三丁氧 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1 〇 9 15 2 2 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(11 ) , 羰基)吡咯啶-3-醇之合成 將160公斤(4.23仟莫耳)HaBH4及1 000升四氫呋喃置於 反應器中,混合物冷却至ίου或更低溫。緵鍰將由295公 斤(1,4仟莫耳)4 -氰基-1-(Ν -第三丁氣羰基)吡喀哇-3-_ .懸浮於> 000升四氫呋喃製得之懸浮液加於其中。添加完成 後,於20t:或更低溫下,將稀釋於800升四氫呋喃之479公 斤(4 . 2仟莫耳)三氟乙酸加至其中,期間小心控制反應溫 度及氫氣之產生。於室溫下,反應溶液攪拌約4小時,冷却 至5¾或更低溫,於搜拌下,緩猨加入3Η塩酸水溶液,Μ 將pH調至1至3。反應溶液再攪拌約3至4小時,及加入321 公斤(1 . 47仟莫耳)之二碳酸二-第三丁酯至其中,期間Μ 25处氫氧化納水溶液將溶液控制於ρΗ9至10。反應完成後, 減壓蒸除四氫呋喃。殘留物Μ乙酸乙酯萃取,接著於減壓 下乾燥同時去除溶劑。如此獲得之殘質自300升的甲基乙 基_及900升正己烷中再结晶,經過漶,獐得131公斤(產 率30〆)之標題化合物。 實例1: 1-(Ν -第三丁氧羰基)-4 -胺基亞甲基吡咯啶-3-酮 (6)之合成 0
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使20公斤(95其耳)1-(Ν -第三丁氧羰基)-4 -氰基吡咯 啶-3 -酮懸浮於1 5 0升ί甲醇,接著藉由添加約3 0升之氨水, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(_210Χ297公釐) 11 91522 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) .裝------訂------線丨丨li. 4 53 9 93 A7 B7 五、發明説明(12) 使之完全溶解。加100克W-2型;雷尼線至上述溶液,混合物 於室溫中在U大氣壓之氫氣壓下反應。氫氣不再消耗時為 ._、 ‘一·〆' 反應完成之訊號。因此,當觀察到此訊號,過漶去除觸媒 ,減歷蒸除溶劑,定量得到20公斤標題化合物。 1 HrNHR (CDC 1 3 , δ ,ρριβ): 4 . 9 5 ( m , 0 . 7 Η ) f 4 . 7 0 (in , 0.3H); 4.25(d,2H), 3.90 (m,2H) , 1.50 ( m , 9H ) MS (FAB , πι/e) : 21 3 (M + H) GC(FID)純度:99.8% 實例2: 1-(N -第三丁氧羰基)-4 -胺基弭甲基吡咯啶-3 -酮 (6)之合成 使20公斤(95莫耳-第三丁氧羰基)-4-氰基吡瞎 啶-3 -醣懸浮於150升四氫呋喃。加100克W-2型雷尼鎳至上 述溶液,混合物於室溫中在4大氣壓之氫氣壓下反應。氫 氣不再消耗時為反應完成之訊號。因此,當觀察到此訊號 ,過漶去除觸媒,減壓蒸除溶劑,定量得到2 0公斤標題化 合物。 實例3: 1-(N -第三丁氧羰基)-4-胺基亞甲基吡咯啶-3 -鬭 (6 )之合成 使20公斤(95莫耳-第三丁氧羰基)-4 -氰基吡咯 啶-3-_懸浮於150升異丙酵。加100克W-2型雷后鎳至上 述溶液,混合物於室溫中在4大氣壓之氫氣壓下反應。氫 氣不再消耗時為反應完成之訊號。因此.當觀察到此訊號 ,過漶去除觸媒,減壓蒸除溶劑,定量得到20公斤標題化 合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 12 ~~ 91522 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) ---
*1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453 993 Α7 Β7 五、發明説明(13) 實例4: 1-(N-第三丁氧羰基)-4-(第三丁氧幾基)胺基亞甲 基吡咯啶-3-酮(7)之合成
^00 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 取500克(2.36莫耳)由實例1製得之1-(N-第三丁氧羰 基)-4-胺基亞甲基吡咯啶-3-酮,使之憨浮於5升甲苯,所 得懋浮液冷却至-2〇υ。加38 0克(4.72莫耳)第三丁醇鋰至 其中,同時將溫度維持於-ίου或更低溫。於- ίου或更低 溫下,將溶解於500毫升四氫呋喃之570克(2.6莫耳)二碳 酸二-第三丁磨加至上述溶液,Μ完成反應。Κ1Ν塩酸溶 ,-·. · 液中和該溶液,倒出水層。有機層Μ氛化納水溶液洗滌, 減壓蒸餾。使殘留物自乙醇與水(2/1,ν/ν)之溶劑混合物 中再結晶,得6 5 0克(產率9 0 Υ )之標題化合物。 ^-MMRCCDCla,^ ,ρρπ): 10. 10 (s, lH) , 7. 30 (s, 1Η), 4.40(d,2H), 3.95(d,2H), 1.55(m,18H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS(FAB,m/e) : 313 (M + H ) HPLC純度:98.0沐 實例5: 1-(N -第三丁氧羰基)-4-(第三丁氧羰基)胺基亞甲 基吡咯啶-3 -酮(7)之合成 取500克(2.36莫耳)由實例213得之1-(N-第三丁氧羰 基)-4 -胺基亞甲基吡咯啶-3- _ ,使之懸浮於5升四氳呋喃 ,所得憨浮液冷却至-2010。於0亡或更低溫下,將溶於 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2! 0 X 297公釐) 13 9 1522 453 993 A7 B7 五、發明説明(14 ) 500毫升四氫呋喃之57 0克(2.6萁耳)二碳酸二-第三丁酯加 至上述溶液。將含380克氫氧化納之水(7 〇〇毫升)溶液加至 其中,同時將溫度維持於0C或更低溫,K完成反應。Ml N塩酸溶液中和該溶液,倒出水層。有機層Μ氯化納水溶 .液洗滌,,於減壓下蒸餾。使殘留物自乙酵與水(2/Uv/v) 之溶劑混合物中再结晶,得650克(產率90〆)之標題化合 .:· - 物0 實例6: 1-(H-第三丁氧羰基)-4-(第三丁氧羰基)胺基亞甲 基吡咯啶-3 -酮(7)之合成 取500克(2.36莫耳)由實例3製得之1-(N-第三丁氧羰 基)-4-胺基亞甲基吡咯啶-3 -酮,使之懸浮於5升異丙醇, 所得懸浮液冷却至-20¾。於或更低溫下,將溶於5 00 毫升異丙醇之570克(2.6莫耳)二碳酸二-第三丁酿加至上 述溶液。將含380克氫氧化納之水(700毫升)溶液加至其中 ,同時將溫度維持於Ot:或更低溫,以完成反應。Μ 〇塩 酸溶液中和該溶液,倒出水層。有機層Μ氯化納水溶液洗 滌,於減壓下蒸餾。使殘留物自乙醇與水(2/1,ν/ν)之溶 劑混合物中再结晶,得650克(產率90〆)之標題化合物。 實例7: 1-(Ν -第三丁氧羰基)-4-(第三丁氧羰基)胺甲基吡 喀啶-3-酮U)之合成
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 14· 91522 (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 ---^----...--1T------^ —-Γ,.-----Γί _----- 453 993 A7 __,_B7__五 '發明説明(15 ) 取500毫克(1.6毫莫耳)於實例2製得之1-(N -第三丁氧 羰基)-4-(第三丁氧羰基)胺基亞甲基吡咯啶-3-萌(7)溶於 10毫升正丙醇中,加1.2毫升(4.8毫莫耳)三-正丁基胺至 其中。加20毫克鈀觸媒至上述溶液,接著使混合物於室溫 在1大氧.Μ之氫氣膣下反應24小時。過滤去除鈀觸媒,漶 液Μ 30毫升乙酸乙酯稀釋。所得溶液Μ1Ν塩酸溶液洗滌, 再Κ氣化納水溶液洗滌,接著於減壓蒸餾,定量得到480 毫克標題化合物。 iH-NMRiCDCls^ ,ρρβι): 4.95(s,lH),4.05(t,lH), 3.95(s,lH), 3.63(d,lH), 3.32(m,lH), 3.34(ffl)2H),2.76(a ,1H) , 1.44 ( m,18H) MS (FAB) : 315 (M + H) Ιί P L C 鈍度:Θ 7 . 2 涔 實例δ: 1-(N-第三丁氧羰棊)-4-(第三丁氧羰基)胺基申基 吡咯啶-3-酮(1)之合成 (請先閱讀背面之注意事項^^寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製
取500克(1.6其耳)實例2製得之1-(N-第三丁氧羰 基)-4-(第三丁氧羰基)胺基亞甲基吡咯啶-3-酮(?)溶於 5升四氫,块喃中,於其中加人500毫升硼酸塩緩衝溶液(pH = 9.0±1)。加20克鈀觸媒至上述溶液,使混合物於室溫及 本紙银尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(21 ο X297公釐) Π 91522 4 53 9 93 A7 B7 五、發明説明(16 ) 大氣壓之氫氣壓下反應6小時。過瀘去除鈀觸媒,減壓下 蒸鏞去除四氫呋哺,殘留物以500毫升乙酸乙酯稀釋。所 得溶液依序K1N塩酸溶液、飽和碳酸氫納水溶液及氯化納 水溶液洗滌。有機層隨後於減壓下蒸餾,定垦得500克標 題化合.物。 參考例1: 3 -胺甲基-4-甲氧亞胺基吡喀啶塩酸塩(2)之合. 成
C
N1V2HCI (請先閱讀背面之注意事項\^^寫本頁) 裝- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取30克(0.09奠耳)實例3中製得之1-(N-第三丁氧羰基 )-4 -(第三丁氧羰基)胺甲笔吡瞎啶-3 -酮(1)溶於1 5 0毫升 乙酸乙見中。於室溫下加9 . 0 6克< 0 · 1 1莫耳)甲氧胺至其中 ,所得溶液冷却至〇1〇,滴加冰冷態下之溶有4.3克(0.11 莫耳)氫氧化納之17毫升水至其中。粒該溶液中滴加5毫升 乙酸,所得溶液於室溫攪拌約3小時。分層後,傾出水層, 有機層以飽和塩水洗一次,於減壓下蒸餾,得黃色液體。 加120毫升甲醇至該液體,所得溶液冷却至ου。媛緩滴加 21.2克(0.27萁耳)乙醢氯至該經冷却之溶液,再回溫至室 溫,搅拌約3小時並過g。如獲得之白色結晶以40毫升乙 酸乙酯洗滌,得15.6克(產率80%),標題化合物。
11T 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 16 91522

Claims (1)

  1. 453993 H3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 附件j
    第\8 8 1 0 3 1 1 8號專利申請案 ,申請專利範圍修正本 (90年4月20日) 一種製備下式(1)化合物之方法,
    乙醯基、苯甲醢 基、對-甲苯磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧 羰基、苄氧羰基、對-甲氧基苄基、三苯甲基、四氫吡 喃基或特戊醯基),該方法包括 a )使式(5 )化合物:
    (5) [式中,P1如式(1)所定義者]與雷尼_觸媒,於溶劑 中及於氫氣下反應,製得式(6)化合物: ⑹ (式中P1如式(1)所定義者]; b)對胺基施以保護,以製得式(7)化合物: 〇. 一
    ~ (7) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )A4規格(210 X 297公楚) 1 9 1522 453 9 93 Η 中 式 式 如 悉 2 P 及 原 還 地 性 擇 選 鍵 雙 使 物 及合 ; 化 υ \1ί, ‘ it_ 者 一 義式 定造 所製 1)而 中 式 法 方 之 項 選 地 立 獨 係 2 P ο及 „ 1 者 ?. 基 醯 戊 特 及 基 羰 氧 第丁 圍 三 範第 利、 專基 請醢 申乙 如自 2 丁 三 第 為 均 2 P 及 1 P 中 其 法 方 之 項 2 第 圍 範 利 專 。 請基 申羰 如氧 3 '—/ a 驟 步 中 其 法 方 之 項一 任 項 3 至 1 ο 第醚 圍或 範醇 利為 專劑 請溶 申之 如中 項 3 至 法 方 之 項 一(5 住式 於 對 相 第M 圍係 範劑 利溶 專該 請 , 申a) 如驟 步 於 中 其 倍 ο 2 至 2 用 使 物 合 化 應 反 該 壓 氣 大 ο 1 至 力 壓 氣 大 係 力 壓 氣60 氫至 該溫 , 室 量為 的度 積溫 V 為 媒 第觸 圍鎳 範尼 利雷 專之 請 中 申a) 如驟 至 項 3 步 於 中 其 法 方 之 項一 媒 觸 型 項 3 至 1 於酸 , 乙 中< 及 其氨 , 態 法氣 ▲ 5 方、 t 之水式 項氨於 一 由對 '任 自相 選量 種用 多其 第或 , 圍種物 範一加 利用添 專使之 請中群 申 a 組 如驟成 為 物 合 化 至 2 步、所5 量 當 耳 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 第(6 圍式 範使 利係 專 , 請中 申 2 如驟 8 任 項 3 二 酸 碳二 與 物 合 至化 特 步 、 於 } ,酿 中 丁 其三 ..第 /f\ 法 方 之 項 步 於 ..ΐ其 法 方 之 項一 在 項 應i: 及第 氯圍 醯範 乙利 或專 氯請 醯申 戊如 9 三 (6第 式自 於選 對種 相多 用或 JUJ 6Ε 使 種 ,I 中的 b)量 驟之 量 當 耳 莫 ο 4 至 ο 2 為 物 合 化 1 二 第 ' ί-- β 醇 丙 異 ' 鋰 醇 丁醇鉀、第三丁醇鈉、氯化鋰、氫氧化納及氫氧化鉀 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )A4規格(210X 297公愛) 91522 453 993 H3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 所成組群之鹼,及使用相對於式(6)化合物為5至20倍 體積的量之選自四氫呋喃、甲苯及二噚烷所成組群之 一種或多種溶劑,及反應溫度範圍為-40至10Ό。 -10.如申請專利範圍第1至3項任一項之方法,其中,於步 驟c),係使步驟b)中製得之式(7)化合物於使用前,在 由醚或醇與水Kl:l至3:1的體積比所成溶劑混合物中 再结晶。 11. 如申請専利範圍第1至3項任一項之方法,其中,於步 驟c),使用栢對於式(?)化合物為0.5至20重童涔之量 的選自雷尼鎳、鈀-碳及林德拉氏(Lindlar's)觸媒所 · 成組群之一種或多種金屜觸媒,及使用栢對於式(7)化 合物為5至100倍體積量之選自甲醇、乙醇、正丙醇、 異丙醇’、四氫呋喃、二噚烷、丙酮、甲基乙基嗣、乙 酸乙酿及乙酸丁酯所成組群之一種或多種溶劑,且反 應溫度範圍為0至50't:。 ' 12. 如申請專利範圍第1至3項任一項之方法,其中,於步 驟c)中,反應溶液之pH係使用相對於式(7)化合物為 0.01至10莫耳當量的量之選自三乙胺、三(正丁基)胺 、二異丙基乙胺、啦嗤、4 -二甲胺基啦陡、4-(4 -甲基 -哌啶-1-基)吡啶、咪唑、of啉、異哼啉、二甲基苯胺 、三乙醇胺、奎寧及奎寧定所成組群之一種或多種有 機胺調成8至10,或使用選自磷酸塩類、乙酸塩類及 硼酸塩類所成組群之一揮或多種緩衝溶液調成3至5或 8 至 1 0 〇 13. —種式(6)化合物, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )Α4規格(210Χ 297公瘦) 91522 453 993 H3 (6) 式中P1示甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲醯基、 對-甲苯磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基 、苄氧羰基、對-甲氧基苄基、三苯甲基、四氫吡喃基 或特戊醢基。 1 4 . 一種式(7 )化合物,
    (?) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 式中,P1及P2為甲醢基、乙醯基、三氟乙醯基、苯甲 醢基、對-甲苯磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁 氧.鑛基、苄氧羰基、對-甲氧基苄基、三苯甲基、四氫 吡喃基或特戊醯基。 15. 如申請專利範圍第13或1今項之化合物,其中P1及P2獨 立示乙醢基、第三丁氧羰基或特戊醯基。 ! 16. —種藉單槽反應製造式(2)化合物或其塩之方法,
    KHj (2) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )A4規格(210 X 297公寶) 4 9 1522 4 53 9 8 3 H3 (式中,R為Cl-4烷基或Ci-4鹵烷基),該方法包括使由 如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法製得之式(1 )化合物與式(8)化合物在乙酸乙酿溶劑及NaOH鹼存在 下反應: R-0NH2 (8) (式中R之定義與式(2)者同); 接著使胺基去保護,及視需要形成塩。 17.如申請專利範圍第16項之方法,其中式(2)化合物為3-胺甲基-4 -甲氧亞胺基吡咯啶塩酸塩。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )A4規格(210 X 297公楚) 5 9 1522 453993 H3 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 附件j
    第\8 8 1 0 3 1 1 8號專利申請案 ,申請專利範圍修正本 (90年4月20日) 一種製備下式(1)化合物之方法,
    乙醯基、苯甲醢 基、對-甲苯磺醯基、甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧 羰基、苄氧羰基、對-甲氧基苄基、三苯甲基、四氫吡 喃基或特戊醯基),該方法包括 a )使式(5 )化合物:
    (5) [式中,P1如式(1)所定義者]與雷尼_觸媒,於溶劑 中及於氫氣下反應,製得式(6)化合物: ⑹ (式中P1如式(1)所定義者]; b)對胺基施以保護,以製得式(7)化合物: 〇. 一
    ~ (7) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )A4規格(210 X 297公楚) 1 9 1522
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