DE69925721T2 - Verfahren zur herstellung eines geschützten 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-ons - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines geschützten 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-ons Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung eines geschützten 4-Aminomethyl-pyrrolidin-3-ons, neue Intermediate, die in diesem Verfahren erzeugt werden, und dessen Verwendung zur Herstellung von Chinolon-Antibiotika.
  • STAND DER TECHNIK
  • Verbindungen der Formel (1):
    Figure 00010001
    worin P1 und P2 Schutzgruppen darstellen,
    sind als Intermediate zur Herstellung von Verbindungen der Formel (2):
    Figure 00010002
    worin R C1-4-Alkyl oder C1-4-Haloalkyl ist, und deren Salzen, z.B. der Dihydrochlorid-Salze, einsetzbar;
    die wiederum als Intermediate zur Herstellung von Chinolon-Antibiotika, wie denjenigen, die in USP 5,633,262 und EP 688 772 A1 offenbart sind, einsetzbar sind. Das Intermediat der Formel (2), in dem R Methyl ist, wird insbesondere zur Herstellung der Verbindung (R,S)-7-(3-2-Aminomethyl-4-methoxyimino-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und deren Salzen, speziell (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-synmethoxyimino-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-methansulfonat und dessen Hydraten, einschließlich des Sesquihydrates, das in WO 98/42705 offenbart ist, eingesetzt.
  • EP 688 772 A1 offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (2), das in Schema 1 dargestellt ist:
  • Schema 1
    Figure 00020001
  • Boc stellt in Schema 1 t-Butoxycarbonyl dar und es weist in der vorliegenden Beschreibung durchgängig die gleiche Bedeutung auf.
  • Das Verfahren gemäß Schema 1 ist jedoch mit verschiedenen Nachteilen verbunden, insbesondere wenn es zur kommerziellen Herstellung im Maßstab von mehreren zehn bis zu mehreren hundert Kilogramm einzusetzen ist, diese Nachteile schließen ein:
    • a) Das Verfahren ist etwas ineffizient, da bei Einsatz von Reduktionsmitteln, wie zum Beispiel Platin in einer Wasserstoff-Atmosphäre, metallischem Palladium, Lithiumaluminiumhydrid (LAN), Lithiumborhydrid (LiBH4), Natriumborhydrid (NaBH4) oder NaBH4-Trifluoressigsäure-Komplex etc., sowohl das Keton als auch die Cyano-Gruppen reduziert werden, so dass eine Reoxidation des Alkohols zur Wiederherstellung des Ketons erforderlich ist.
    • b) Reduktionsmittel mit Ausnahme des NaBH4-Trifluoressigsäure-Komplexes reduzieren die Cyano-Gruppe nicht vollständig, so dass verschiedene Nebenprodukte gebildet werden und daher eine Verringerung der Ausbeute und Reinheit resultiert. Obwohl der Einsatz des NaBH4-Trifluoressigsäure-Komplexes als Reduktionsmittel die Ausbeute und Reinheit des Produktes verbessern kann, führt dessen Einsatz zu einer diskontinuierlichen Entwicklung von Wasserstoffgas. Daher kann dem Explosionsrisiko durch eine einfache Abzug- und Verbrennungsvorrichtung nicht ausreichend begegnet werden, und es ist nicht einfach, dieses Reduktionsverfahren in einen großen Produktionsmaßstab zu übertragen. Da zusätzlich das Verfahren zur Herstellung des Komplexes selbst mit vielen Problemen verbunden ist, wie zum Beispiel die Bildung von Nebenprodukten etc., ist es für den Einsatz in großem Maßstab ungeeignet.
    • c) Nebenreaktionen, die bei der Herstellung in kleinem Maßstab nicht beobachtet werden, treten bei der Produktion in großem Maßstab häufiger auf, wodurch eine Verringerung der Ausbeute resultiert. Die unerwünschten Nebenprodukte, von denen einige nicht eindeutig identifiziert wurden, erschweren die Abtrennung und/oder Reinigung des gewünschten Produktes. Identifizierte Nebenprodukte schließen die Verbindungen der Formeln (3) und (4) ein:
      Figure 00040001
    • Es wird angenommen, dass die Nebenprodukte (3) und (4) durch Reaktionen der Ausgangsverbindung 4-Cyano-1-(N-t-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-on mit Natriumborhydrid und Trifluoressigsäure gebildet werden. Das Nebenprodukt der Formel (3) ist besonders störend, da es nicht einfach durch Umkristallisieren zu entfernen ist.
    • d) Der Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex, der zur Oxidation der Hydroxyl-Gruppe eingesetzt wird, ist teuer, so dass er für den Einsatz in industriellem oder kommerziellem Maßstab ungeeignet ist. Außerdem ist das während der Oxidation als Nebenprodukt gebildete Dimethylsulfid nicht umweltverträglich.
    • e) Wenn ein Übergangsmetall-Katalysator, wie zum Beispiel Platin, in der Hydrierungsreaktion eingesetzt wird, verläuft die Reaktion bei Verwendung einer katalytischen Menge an Platin und unter niedrigem Wasserstoff-Druck nicht zufriedenstellend und daher kann sie kommerziell nicht genutzt werden.
  • Es ist daher erwünscht, ein alternatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (1) und (2) zu finden, insbesondere ein Verfahren, in dem ein α-Cyanoketon-Derivat in einer Weise selektiv reduziert werden kann, dass eine anschließende Reoxidation der Hydroxyl-Gruppe nicht erforderlich ist.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass die Cyano-Gruppe eines α-Cyanoketon-Derivates selektiv reduziert werden kann, wodurch die Verbindung der Formel (1) effektiv gebildet wird, indem als Reduktionsmittel Raney-Nickel unter Wasserstoffgas eingesetzt wird. Die in diesem Verfahren angewandten Reaktionsbedingungen sind sehr mild und können daher für die industrielle Produktion verwendet werden. Der Einsatz eines Raney-Nickel-Katalysators ist mit verschiedenen Vorteilen gegenüber dem oben beschriebenen Verfahren des Standes der Technik verbunden, zum Beispiel ist die zusätzliche Oxidationsreaktion nicht erforderlich, weiterhin ist die Bildung von Nebenprodukten im Vergleich mit dem Verfahren, das NaBH4 als Reduktionsmittel einsetzt, deutlich verringert, so dass eine stöchiometrische Reaktion und eine gute Ausbeute resultieren.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) zur Verfügung:
    Figure 00050001
    worin P1 und P2 Schutzgruppen sind; umfassend
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (5):
      Figure 00050002
      worin P1 wie in Formel (1) definiert ist; mit einem Raney-Nickel-Katalysator in einem Lösungsmittel unter Wasserstoff, um eine Verbindung der Formel (6) herzustellen:
      Figure 00060001
      worin P1 wie in Formel (1) definiert ist;
    • b) Schützen der Amino-Gruppe, um eine Verbindung der Formel (7) herzustellen:
      Figure 00060002
      worin P1 und P2 wie in Formel (1) definiert sind; und
    • c) selektives Reduzieren der Doppelbindung, um die Verbindung der Formel (1) herzustellen.
    • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem die neuen Intermediate der Formeln (6) und (7) zur Verfügung.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Das Verfahren der Erfindung ist in Schema 2 zusammengefasst:
  • Schema 2
    Figure 00070001
  • Das obige Verfahren wird nachfolgend genauer erläutert.
  • In Schritt a) – Reduktion der Cyano-Gruppe – ist das Lösungsmittel bevorzugt ein Alkohol oder Ether, z.B. Methanol oder Isopropanol, für die eine Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit festgestellt wurde. Geeignete Lösungsmittel sind jedoch nicht auf Alkohole und Ether beschränkt, es können unter der Voraussetzung, dass der Wasserstoff-Druck reguliert wird, verschiedene inerte Lösungsmittel, die die Reaktion nicht beeinträchtigen, eingesetzt werden. Das Lösungsmittel kann, bezogen auf die Verbindung der Formel (5), in der 2- bis 20-fachen Volumenmenge, bevorzugt der 2- bis 5-fachen Volumenmenge, eingesetzt werden. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines oder mehrerer Zusatzstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ammoniakwasser, gasförmigem Ammoniak und Essigsäure etc. durchgeführt. Diese Zusatzstoffe können, bezogen auf die Verbindung der Formel (5), in einer Menge von 2 oder mehr Moläquivalenten, bevorzugt 2 bis 4 Moläquivalenten, eingesetzt werden. Es hat sich gezeigt, dass der Einsatz dieser Zusatzstoffe die Reinheit der resultierenden Verbindungen der Formel (6) verbessert.
  • Die Reaktion des Schrittes a) wird geeigneterweise unter einem Wasserstoff-Druck im Bereich von Atmosphärendruck bis etwa 50 atm, bevorzugt von 4 bis 10 atm, und geeigneterweise bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 60°C durchge führt. Verschiedene Typen von Raney-Nickel können als Katalysator in dieser Reduktionsreaktion eingesetzt werden, Raney-Nickel vom Typ W-2 oder ein damit vergleichbarer Typ werden jedoch bevorzugt eingesetzt.
  • In Schritt b) – Schützen der Amino-Gruppe – kann jede beliebige für Amino-Gruppen geeignete Schutzgruppe eingesetzt werden. Die Schutzgruppe ist bevorzugt unter sauren Bedingungen entfernbar. Beispiele für Schutzgruppen schließen Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, para-Toluolsulfonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, para-Methoxybenzyl, Trityl, Tetrahydropyranyl und Pivaloyl ein. Spezielle Schutzgruppen, die genannt werden können, schließen Acetyl, t-Butoxycarbonyl und Pivaloyl ein. Die bevorzugte Schutzgruppe sowohl für P1 als auch für P2 ist t-Butoxycarbonyl. Der Schutz der Amino-Gruppe kann unter Bedingungen erhalten werden, die einem Fachmann vertraut sind, zum Beispiel durch Umsetzen der Verbindung der Formel (6) mit einer geeigneten Base, die z.B. aus der Gruppe bestehend aus Lithium-t-butoxid, Lithiumisopropoxid, Kalium-t-butoxid, Natrium-t-butoxid und Lithiumchlorid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid ausgewählt wird. Die Base wird geeigneterweise in einer Menge von 2,0 oder mehr Moläquivalenten, bevorzugt 2,0 bis 4,0 Moläquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (6), eingesetzt. Beliebige Lösungsmittel, die herkömmlicherweise in organischen Reaktionen eingesetzt werden, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethoxyethan etc., können verwendet werden, geeigneterweise in der 5- bis 20-fachen Volumenmenge, bezogen auf die Verbindung der Formel (6). Es ist bevorzugt, die Reaktion bei Temperaturen im Bereich von –40 bis 10°C durchzuführen. Das Reagenz für die Einführung einer die Amino-Gruppe schützenden Gruppe kann ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend zum Beispiel aus Di(t-butoxy)dicarbonat, Pivaloylchlorid und Acetylchlorid, bevorzugt in einer Menge von 0,9 bis 1,5 Moläquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel (6). Die resultierende Verbindung der Formel (7) kann durch Umkristallisieren, zum Beispiel aus einer Lösungsmittelmischung aus Alkohol und Wasser, z.B. im Volumenverhältnis von 1:1 bis 3:1, gereinigt werden.
  • In Schritt c) – Reduktion der Doppelbindung – wird die selektive Reduktion bevorzugt unter Einsatz eines Metall-Katalysators, z.B. eines Übergangsmetall-Katalysators, wie zum Beispiel Raney-Nickel, Palladium-Kohle oder eines Lindlar-Katalysators, z.B. in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die Verbindung der Formel (7), unter Wasserstoff, z.B. bei einem Druck von 1 bis 3 atm, durchgeführt. Es ist bevorzugt, den pH der Reaktionslösung unter Einsatz eines organischen Amins oder einer Pufferlösung auf 3 bis 5 oder 8 bis 10 einzustellen, um selektiv die Doppelbindung in Position 4 des Pyrrolidin-Ringes zu reduzieren, ohne dass die Oxo-Gruppe in Position 3 in eine Hydroxyl-Gruppe überführt wird. Organische Amine, die eingesetzt werden können, schließen tertiäre Alkylamine, wie zum Beispiel Triethylamin, Tri(n-butyl)amin, Diisopropylethylamin etc.; aromatische Amine, wie zum Beispiel Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, 4-(4-Methylpiperidin-1-yl)-pyridin, Imidazol, Chinolin, Isochinolin etc.; Aniline, wie zum Beispiel Dimethylanilin etc.; und chirale Amine, wie zum Beispiel Triethanolamin, Chinin, Chinidin etc.; ein. Das Amin wird geeigneterweise in einer Menge von 0,01 bis 10 Moläquivalenten, bevorzugt 1 bis 10 Moläquivalenten, bezogen auf die Ausgangsverbindung der Formel (7), eingesetzt. Die Amine können einzeln oder als Mischungen in verschiedenen Verhältnissen eingesetzt werden. Beliebige tertiäre Amine, die herkömmlicherweise in organischen Reaktionen eingesetzt werden, können für die vorliegende Reaktion verwendet werden, auch wenn sie oben nicht speziell aufgeführt sind. Beliebige organische Lösungsmittel, bevorzugt eines oder mehrere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkoholen, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol etc.; Ethern, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan etc.; Ketonen, wie zum Beispiel Aceton, Methylethylketon etc.; Estern, wie zum Beispiel Ethylacetat, Butylacetat etc.; können eingesetzt werden. Die Hilfsmittel, einschließlich des organischen Amins etc., werden in geeigneter Weise in Abhängigkeit vom eingesetzten Lösungsmittel ausgewählt. Das Lösungsmittel wird günstigerweise in einer 5- bis 100-fachen Volumenmenge, bevorzugt einer 5- bis 20-fachen Volumenmenge, bezogen auf die Verbindung der Formel (7), eingesetzt.
  • Wenn anstelle der organischen Amine zur Einstellung des pH der Reaktionslösung eine Pufferlösung eingesetzt wird, können nur die Lösungsmittel verwendet werden, die das anorganische Salz während des Mischungsschrittes nicht plötzlich ausfällen, Beispiele hierfür sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Methanol, Ethanol etc. Tetrahydrofuran ist am meisten bevorzugt. Lösungsmittel, die mit wässrigen Lösungen nicht mischbar sind, wie zum Beispiel Ethylacetat und Diethylether, können in dieser Reaktion ebenfalls eingesetzt werden. Jede Pufferlösung, die den pH der Reaktionslösung auf 3 bis 5 oder 8 bis 10 einstellen kann, kann eingesetzt werden, Beispiele hierfür sind Phosphate, Acetate, Borate etc. Acetat- und Borat-Pufferlösungen sind die am meisten bevorzugten.
  • Die Reaktion des Schrittes c) wird günstigerweise bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 50°C, bevorzugt 5 bis 40°C, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (1), die gemäß dem Verfahren der Erfindung hergestellt wurden, können in eine Verbindung der Formel (2) oder deren Salz umgewandelt werden. In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (2):
    Figure 00100001
    worin R C1-4-Alkyl oder C1-4-Haloalkyl ist, oder eines Salzes dieser Verbindung zur Verfügung gestellt; das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (1), die durch das vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wurde, mit einer Verbindung der Formel (8) R-ONH2 (8) worin R wie in Formel (2) definiert und bevorzugt Methyl ist; gefolgt von einer Entfernung der Schutzgruppen von den Amino-Gruppen, und gegebenenfalls von einer Salzbildung, umfasst.
  • Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (1) und (8) wird bevorzugt in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethylacetat oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen wird bevorzugt unter sauren Bedingungen durchgeführt; als Säure Chlorwasserstoffgas, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure etc. Geeignete Salze der Verbindungen der Formel (2) schließen die Hydrochlorid-Salze, Trifluoracetat-Salze oder Sulfat-Salze ein.
  • Die gemäß diesem weiteren Aspekt der Erfindung auf dem genannten Weg hergestellten Verbindungen der Formel (2) sind als Intermediate zur Herstellung von Chinolon-Antibiotika, insbesondere der in USP 5,633,262 und EP 688 772 A1 beschriebenen Antibiotika, einsetzbar. Daher wird in einem weiteren Aspekt der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (9) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindung zur Verfügung gestellt:
    Figure 00110001
    worin R wie in Formel (2) definiert ist, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) oder eines Salzes dieser Verbindung, die durch das vorstehend beschriebene erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wurden, mit einer Verbindung der Formel (10):
    Figure 00120001
    worin X eine Abgangsgruppe, z.B. ein Halogen-Atom, bevorzugt Chlor, ist; und gegebenenfalls die Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, umfasst. Die Reaktion der Verbindungen der Formeln (2) und (10) wird bevorzugt in Gegenwart einer Base durchgeführt. Weitere Details hinsichtlich der Reaktion der Verbindungen der Formeln (2) und (10) können US 5,633,262 und EP 688 772 A1 entnommen werden.
  • Die Verbindung der Formel (9), die gemäß diesem Aspekt der Erfindung hergestellt wird, ist bevorzugt (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyimino-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-methansulfonat oder dessen Hydrat, bevorzugt das in WO 98/42705 beschriebene Sesquihydrat.
  • Die Verbindungen der Formeln (6) und (7), die Intermediate im Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (1) sind, sind selbst neu. Daher stellt die vorliegende Erfindung auch diese neuen Intermediat-Verbindungen zur Verfügung.
  • Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen genauer erläutert.
  • Vergleichsbeispiel 1: Synthese von 4-(N-t-Butoxycarbonyl)-aminomethyl-1-(N-t-butoxycarbonyl)-pyrrolidin-3-ol
  • 3,78 kg (0,1 kmol) NaBH4 und 32 kg Tetrahydrofuran wurden in einen Reaktor eingebracht und die Mischung wurde auf 10°C oder weniger gekühlt. 7,0 kg (0,034 kmol) 4-Cyano-1-(N-t-butoxycarbonyl)-pyrrolidin-3-on, die in 20 kg Tetrahydrofuran suspendiert vorlagen, wurden langsam dazu gefügt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurden 11,4 kg (0,1 kmol) Trifluoressigsäure, die mit 10 kg Tetrahydrofuran verdünnt worden waren, bei einer Temperatur von 20°C oder weniger dazu gefügt, wobei die Reaktionstemperatur und die Bildung von Wasserstoffgas sorgfältig überwacht wurden. Die Reaktionslösung wurde für etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 5°C oder weniger gekühlt und anschließend auf einen pH von 1 bis 3 eingestellt, indem langsam unter Rühren eine 3N wässrige Salzsäure-Lösung zugefügt wurde. Die Reaktionslösung wurde erneut für etwa 3 bis 4 Stunden gerührt und 7,63 kg (0,035 kmol) Di-t-butyldicarbonat wurden dazu gefügt, wobei der pH der Lösung unter Einsatz einer 25%igen wässrigen Natriumhydroxid-Lösung auf 9 bis 10 eingestellt wurde. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Tetrahydrofuran durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und anschließend unter verringertem Druck getrocknet, wobei das Lösungsmittel entfernt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde aus 7 l Methylethylketon und 21 l n-Hexan kristallisiert und filtriert, wodurch 4,74 kg (Ausbeute 45%) der Titel-Verbindung erhalten wurden.
  • Vergleichsbeispiel 2: Synthese von 4-(N-t-Butoxycarbonyl)-aminomethyl-1-(N-t-butoxycarbonyl)-pyrrolidin-3-ol
  • 160 kg (4,23 kmol) NaBH4 und 1000 l Tetrahydrofuran wurden in einen Reaktor eingebracht und die Mischung wurde auf 10°C oder weniger gekühlt. 295 kg (1,4 kmol) 4-Cyano-1-(N-t-15-butoxycarbonyl)-pyrrolidin-3-on, die in 1000 l Tetrahydrofuran suspendiert vorlagen, wurden langsam dazu gefügt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurden 479 kg (4,2 kmol) Trifluoressigsäure, die mit 800 l Tetrahydrofuran verdünnt worden waren, bei einer Temperatur von 20°C oder weniger dazu gefügt, wobei die Reaktionstemperatur und die Bildung von Wasserstoffgas sorgfältig überwacht wurden. Die Reaktionslösung wurde für etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 5°C oder weniger gekühlt und anschließend auf einen pH von 1 bis 3 eingestellt, indem langsam unter Rühren eine 3N wässrige Salzsäure-Lösung zugefügt wurde. Die Reaktionslösung wurde erneut für etwa 3 bis 4 Stunden gerührt und 321 kg (1,47 kmol) Di-t-butyldicarbonat wurden dazu gefügt, wobei der pH der Lösung unter Einsatz einer 25%igen wässrigen Natriumhydroxid-Lösung auf 9 bis 10 eingestellt wurde. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Tetrahydrofuran durch Destillation unter verringertem Druck entfernt.
  • Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und anschließend unter verringertem Druck getrocknet, wobei das Lösungsmittel entfernt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde aus 300 l Methylethylketon und 900 l n-Hexan kristallisiert und filtriert, wodurch 131 kg (Ausbeute 30%) der Titel-Verbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 1: Synthese von 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-aminomethylen-pyrrolidin-3-on (6)
    Figure 00140001
  • 20 kg (95 mol) 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-cyano-pyrrolidin-3-on wurden in 150 l Methanol suspendiert und anschließend durch Zugabe von 30 l Ammoniakwasser vollständig gelöst. 100 g Raney-Nickel vom Typ W-2 wurden der obigen Lösung zugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoff-Druck von 4 atm umgesetzt. Die Reaktion war mit der Beendigung der Wasserstoff-Aufnahme abgeschlossen.
  • Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, wodurch 20 kg der Titel-Verbindung erhalten wurden (quantitative Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 4,95 (m, 0,7H), 4,70 (m, 0,3H), 4,25 (d, 2H), 3,90 (m, 2H), 1,50 (m, 9H)
    MS (FAB, m/e): 213 (M + H)
    GC(FID)-Reinheit: 99,8%
  • Beispiel 2: Synthese von 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-aminomethylen-pyrrolidin-3-on (6)
  • 20 kg (95 mol) 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-cyano-pyrrolidin-3-on wurden in 150 l Tetrahydrofuran suspendiert. 100 g Raney-Nickel vom Typ W-2 wurden der obigen Lösung zugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoff-Druck von 4 atm umgesetzt. Die Reaktion war mit der Beendigung der Wasserstoff-Aufnahme abgeschlossen. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, wodurch 20 kg der Titel-Verbindung erhalten wurden (quantitative Ausbeute).
  • Beispiel 3: Synthese von 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-aminomethylen-pyrrolidin-3-on (6)
  • 20 kg (95 mol) 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-cyano-pyrrolidin-3-on wurden in 150 l Isopropanol suspendiert. 100 g Raney-Nickel vom Typ W-2 wurden der obigen Lösung zugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoff-Druck von 4 atm umgesetzt. Die Reaktion war mit der Beendigung der Wasserstoff-Aufnahme abgeschlossen. Der Katalysator wurde durch Filtration abgetrennt und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, wodurch 20 kg der Titel-Verbindung erhalten wurden (quantitative Ausbeute).
  • Beispiel 4: Synthese von 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylen-pyrrolidin-3-on (7)
    Figure 00150001
  • 500 g (2,36 mol) 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-aminomethylenpyrrolidin-3-on, die in Beispiel 1 hergestellt wurden, wurden in 5 l Toluol suspendiert und die resultierende Suspension wurde auf –20°C gekühlt. 380 g (4,72 mol) Lithium-t-butoxid wurden dazu gefügt, wobei die Temperatur auf –10°C oder weniger gehalten wurde. 570 g (2,6 mol) Di-t-butyldicarbonat, die in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst vorlagen, wurden der obigen Lösung bei –10°C oder weniger zugefügt, um die Reaktion zu beenden. Diese Lösung wurde mit einer 1N Salzsäure-Lösung neutralisiert und die wässrige Schicht wurde verworfen. Die organische Schicht wurde mit wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und unter verringertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethanol und Wasser (2/1, V/V) umkristallisiert, wodurch 650 g (Ausbeute 90%) der Titel-Verbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 10,10 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,40 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 1,55 (m, 18H)
    MS (FAB, m/e): 313 (M + H)
    HPLC-Reinheit: 98,0%
  • Beispiel 5: Synthese von 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylen-pyrrolidin-3-on (7)
  • 500 g (2,36 mol) 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-aminomethylenpyrrolidin-3-on, die in Beispiel 2 hergestellt wurden, wurden in 5 l Tetrahydrofuran suspendiert und die resultierende Suspension wurde auf –20°C gekühlt. 570 g (2,6 mol) Di-t-butyldicarbonat, die in 500 ml Tetrahydrofuran gelöst vorlagen, wurden der obigen Lösung bei 0°C oder weniger zugefügt. 380 g Natriumhydroxid in Wasser (700 ml) wurden dazu gefügt, wobei die Temperatur auf 0°C oder weniger gehalten wurde, um die Reaktion zu beenden. Diese Lösung wurde mit einer 1N Salzsäure-Lösung neutralisiert und die wässrige Schicht wurde verworfen. Die organische Schicht wurde mit wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und unter verringertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde aus einer Lösungsmittel mischung aus Ethanol und Wasser (2/1, V/V) umkristallisiert, wodurch 650 g (Ausbeute 90%) der Titel-Verbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 6: Synthese von 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylen-pyrrolidin-3-on (7)
  • 500 g (2,36 mol) 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-aminomethylenpyrrolidin-3-on, die in Beispiel 3 hergestellt wurden, wurden in 5 l Isopropanol suspendiert und die resultierende Suspension wurde auf –20°C gekühlt. 570 g (2,6 mol) Di-t-butyldicarbonat, die in 500 ml Isopropanol gelöst vorlagen, wurden der obigen Lösung bei 0°C oder weniger zugefügt. 380 g Natriumhydroxid in Wasser (700 ml) wurden dazu gefügt, wobei die Temperatur auf 0°C oder weniger gehalten wurde, um die Reaktion zu beenden. Diese Lösung wurde mit einer 1N Salzsäure-Lösung neutralisiert und die wässrige Schicht wurde verworfen. Die organische Schicht wurde mit wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und unter verringertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde aus einer Lösungsmittelmischung aus Ethanol und Wasser (2/1, V/V) umkristallisiert, wodurch 650 g (Ausbeute 90%) der Titel-Verbindung erhalten wurden.
  • Beispiel 7: Synthese von 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-(t-butoxycarbonyl)aminomethyl-pyrrolidin-3-on (1)
    Figure 00170001
  • 500 mg (1,6 mmol) 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-(t-butoxycarbonyl)aminomethylenpyrrolidin-3-on (7), die in Beispiel 2 hergestellt wurden, wurden in 10 ml n-Propanol gelöst und 1,2 ml (4,8 mmol) Tri-n-butylamin wurden dazu gefügt. 20 mg Palladium-Katalysator wurden der obigen Lösung zugefügt und anschließend wurde die Mischung für 24 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoff-Druck von 1 atm umgesetzt. Der Palladium-Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit 30 ml Ethylacetat verdünnt. Die resultierende Lösung wurde mit einer 1N Salzsäure-Lösung gewaschen, mit wässriger Natriumchlorid-Lösung erneut gewaschen und anschließend unter verringertem Druck destilliert, wodurch 480 mg der Titel-Verbindung quantitativ erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 4,95 (s, 1H), 4,05 (t, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 1,44 (m, 18H)
    MS (FAB): 315 (M + H)
    HPLC-Reinheit: 97,2%
  • Beispiel 8: Synthese von 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-(t-butoxycarbonyl)aminomethyl-pyrrolidin-3-on (1)
    Figure 00180001
  • 500 g (1,6 mol) 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-(t-Butoxycarbonyl) aminomethylen-pyrrolidin-3-on (7), die in Beispiel 2 hergestellt wurden, wurden in 5 l Tetrahydrofuran gelöst und 500 ml einer Borat-Pufferlösung (pH = 9,0 ± 1) wurden dazu gefügt. 20 g Palladium-Katalysator wurden der obigen Lösung zugefügt und anschließend wurde die Mischung für 6 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoff-Druck von 1 atm umgesetzt. Der Palladium-Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Tetrahydrofuran wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit 500 ml Ethylacetat verdünnt. Die resultierende Lösung wurde nacheinander mit einer 1N Salzsäure-Lösung, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung und einer wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Anschließend wurde die organische Schicht unter verringertem Druck destilliert, wodurch 500 g der Titel-Verbindung quantitativ erhalten wurden.
  • Referenzbeispiel 1: Synthese von 3-Aminomethyl-4-methoxyimino-pyrrolidinhydrochlorid (2)
    Figure 00190001
  • 30 g (0,09 mol) 1-(N-t-Butoxycarbonyl)-4-(t-butoxycarbonyl)- aminomethyl-pyrrolidin-3-on (1), die in Beispiel 3 hergestellt wurden, wurden in 150 ml Ethylacetat gelöst. 9,06 g (0,11 mol) Methoxylamin wurden bei Raumtemperatur dazu gefügt und die resultierende Lösung wurde auf 0°C gekühlt, dazu wurden tropfenweise 4,3 g (0,11 mol) Natriumhydroxid, das in 17 ml Wasser gelöst vorlag, in kaltem Zustand gefügt. 5 ml Essigsäure wurden tropfenweise dazu gefügt und die resultierende Lösung wurde für etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem sich Schichten gebildet hatten, wurde die wässrige Schicht verworfen und die organische Schicht wurde einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend unter verringertem Druck destilliert, wodurch eine gelbe Flüssigkeit erhalten wurde. 120 ml Methanol wurden der Flüssigkeit zugefügt und die resultierende Lösung wurde auf 0°C gekühlt. 21,2 g (0,27 mol) Acetylchlorid wurden langsam tropfenweise der gekühlten Lösung zugefügt, die anschließend auf Raumtemperatur erwärmt, für etwa 3 Stunden gerührt und filtriert wurde. Der so erhaltene weiße Kristall wurde mit 40 ml Ethylacetat gewaschen, wodurch 15,6 g (Ausbeute 80%) der Titel-Verbindung erhalt
  • Referenzbeispiel 2: Synthese von 7-(3-Aminomethyl-4-methoxyimino-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]-naphthyridin-carbonsäure (9)
  • 141 mg (0,5 mmol) 1-Cyclopropyl-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure und 108 mg (0,5 mmol) 3-Aminomethyl-pyrrolidin-4-on-O-methyloximdihydrochlorid wurden zu 2,5 ml trockenem Acetonitril gegeben. Anschließend wurden 230 mg (1,5 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en langsam tropfenweise dazu gefügt und die Mischung wurde für 0,5 Stunden erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. 1 ml destilliertes Wasser wurde der Reaktionslösung zugefügt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgetrennt und getrocknet, wodurch 167 mg (Ausbeute: 85%) der Titel-Verbindung erhalten wurden.

Claims (21)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1):
    Figure 00210001
    in denen P1 und P2 Schutzgruppen sind, umfassend a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (5):
    Figure 00210002
    worin P1 wie in Formel (1) definiert ist, mit einem Raney-Nickel-Katalysator in einem Lösungsmittel unter Wasserstoff, um eine Verbindung der Formel (6) herzustellen:
    Figure 00210003
    worin P1 wie in Formel (1) definiert ist; b) Schützen der Aminogruppe, um eine Verbindung der Formel (7) herzustellen:
    Figure 00220001
    worin P1 und P2 wie in Formel (1) definiert sind; und c) selektives Reduzieren der Doppelbindung, um die Verbindung der Formel (1) herzustellen.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, worin P1 und P2 unabhängig voneinander aus Acetyl, t-Butoxycarbonyl und Pivaloyl ausgewählt sind.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, worin sowohl P1 als auch P2 t-Butoxycarbonyl sind.
  4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das Lösungsmittel im Schritt a) ein Alkohol oder ein Ether ist.
  5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin im Schritt a) das Lösungsmittel in einer Menge des 2- bis 20-fachen Volumens bezogen auf die Verbindung der Formel (5) verwendet wird, der Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck bis 50 atm und die Reaktionstemperatur von Raumtemperatur bis 60°C beträgt.
  6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Raney-Nickel-Katalysator im Schritt a) vom W-2-Typ ist.
  7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin im Schritt a) einer oder mehrere aus der Gruppe bestehend aus Ammoniakwasser, gasförmiges Ammoniak und Essigsäure ausgewählter) Zusatzstoffe) in einer Menge von 2 bis 4 Moläquivalente bezogen auf die Verbindung der Formel (5) verwendet werden.
  8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin im Schritt b) die Verbindung der Formel (6) mit Di(t-butoxy)dicarbonat, Pivaloylchlorid oder Acetylchlorid umgesetzt wird.
  9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin im Schritt b) eine oder mehrere aus der Gruppe bestehend aus Lithium-t-butoxid, Lithiumisopropoxid, Kalium-t-butoxid, Natrium-t-butoxid, Lithiumchlorid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid ausgewählte Base(n) in einer Menge von 2,0 bis 4,0 Moläquivalenten bezogen auf die Verbindung der Formel (6) und ein oder mehrere aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Toluol und Dioxan ausgewähltes) Lösungsmittel in einer Menge des 5- bis 20-fachen Volumens bezogen auf die Verbindung der Formel (6) verwendet werden und die Temperatur im Bereich von –40 bis 10°C liegt.
  10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die in Schritt b) hergestellte Verbindung der Formel (7) vor dem Schritt c) aus einer Lösungsmittelmischung aus Ether oder Alkohol und Wasser in einem Volumenverhältnis von 1:1 bis 3:1 umkristallisiert wird.
  11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin im Schritt c) einer oder mehrere aus der Gruppe bestehend aus Raney-Nickel, Palladium-Kohlenstoff und Lindlar-Katalysator ausgewählter) Metallkatalysator(en) in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.-% bezogen auf die Verbindung der Formel (7), ein oder mehrere aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat und Butylacetat ausgewähltes) Lösungsmittel in einer Menge des 5- bis 100-fachen Volumens bezogen auf die Verbindung der Formel (7) verwendet werden und die Reaktionstemperatur im Bereich von 0 bis 50°C liegt.
  12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin im Schritt c) der pH der Reaktionslösung unter Verwendung eines oder mehrerer aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Tri(n-butyl)amin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, 4-(4-Methylpiperidin-1-yl)pyridin, Imidazol, Chinolin, Isochinolin, Dimethylanilin, Triethanolamin, Chinin und Chinidin ausgewählter(n) organischer(n) Amine(s) in einer Menge von 0,01 bis 10 Moläquivalenten bezogen auf die Verbindung der Formel (7) auf 8 bis 10, oder unter Verwendung einer oder mehrerer aus der Gruppe bestehend aus Phosphaten, Acetaten und Boraten ausgewählten Pufferlösungen) auf 3 bis 5 oder 8 bis 10 eingestellt wird.
  13. Verbindung der Formel (6):
    Figure 00240001
    in der P1 eine Schutzgruppe darstellt.
  14. Verbindung der Formel (7):
    Figure 00250001
    in der P1 und P2 Schutzgruppen darstellen.
  15. Verbindung nach Anspruch 13 oder 14, worin P1 und P2 unabhängig voneinander Acetyl, t-Butoxycarbonyl oder Pivaloyl darstellen.
  16. Verbindung nach Anspruch 13 oder 14, worin sowohl P1 als auch P2 t-Butoxycarbonyl sind.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (2):
    Figure 00250002
    worin R C1-4-Alkyl oder C1-4-Haloalkyl oder ein Salz davon ist, umfassend: (i) Herstellen einer Verbindung der Formel (1), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert ist, gemäß einem in einem der Ansprüche 1 bis 12 definierten Verfahren; und (ii) Umsetzen der Verbindung der Formel (1) mit einer Verbindung der Formel (8): R-ONH2 (8), worin R wie in Formel (2) definiert ist; und nachfolgender Entschützung der Aminogruppen und, gegebenenfalls, Salzbildung.
  18. Verfahren nach Anspruch 17, worin die Verbindung der Formel (2) 3-Aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidinhydrochlorid ist.
  19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (9) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon:
    Figure 00260001
    worin R wie in Formel (2) des Anspruches 16 definiert ist, umfassend: (i) Herstellen einer wie in Anspruch 17 oder 18 definierten Verbindung der Formel (2) oder eines Salzes davon, gemäß einem wie in Anspruch 17 oder 18 definierten Verfahren; und (ii) Umsetzen der Verbindung der Formel (2) oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel (10):
    Figure 00270001
    worin X eine Abgangsgruppe ist, und, gegebenenfalls, Bilden eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes.
  20. Verfahren nach Anspruch 19, worin die Verbindung der Formel (9) (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyimino-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  21. Verfahren nach Anspruch 20, worin die Verbindung der Formel (9) (R,S)-7-(3-Aminomethyl-4-syn-methoxyimino-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-methansulfonat-sesquihydrat ist.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
MA24500A1 (fr) * 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
GB9820405D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
GB9920919D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
KR20020018560A (ko) * 2000-09-01 2002-03-08 성재갑 3-아미노메틸-4-ｚ-메톡시이미노피롤리딘의 신규 제조방법
EP1412078B1 (de) * 2001-08-02 2008-10-08 LG Life Sciences Limited Verfahren zur herstellung von amino-geschützten 4-aminomethylene-pyrrolidin-3-on-derivaten, gemifloxacin und deren salze
JP2005504807A (ja) * 2001-09-26 2005-02-17 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 抗糖尿病薬としての１，８−ナフチリジン誘導体
KR100517638B1 (ko) * 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
KR100515591B1 (ko) * 2003-02-12 2005-09-16 주식회사 엘지화학 4[Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-Ｎ-(ｔ-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법
KR100653334B1 (ko) * 2003-03-07 2006-12-04 주식회사 엘지생명과학 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 신규한 제조 방법
DE102004010943A1 (de) * 2004-03-03 2005-09-29 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten
US7185495B2 (en) * 2004-09-07 2007-03-06 General Electric Company System and method for improving thermal efficiency of dry low emissions combustor assemblies
CN104693088B (zh) * 2013-12-06 2018-01-05 常州市勇毅生物药业有限公司 一种吉米沙星侧链的制备方法
CN106349083A (zh) * 2016-08-26 2017-01-25 大连奇凯医药科技有限公司 2,4,6‑三氟苯甲胺的制备方法
KR102233456B1 (ko) 2017-05-31 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
CN113773240B (zh) * 2021-10-12 2022-05-31 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 吉米沙星侧链化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3309368A (en) * 1965-11-19 1967-03-14 American Cyanamid Co Substituted isoxazoles and methods of preparing the same
US5137892A (en) 1990-12-12 1992-08-11 Abbott Laboratories Quinoline, naphthyridine and pyridobenzoxazine derivatives
JPH0673056A (ja) * 1992-08-26 1994-03-15 Kaken Pharmaceut Co Ltd キノリンカルボン酸誘導体およびその塩
DK0688772T3 (da) * 1994-06-16 1999-11-01 Lg Chemical Ltd Quinolincarboxylsyrederivater med 7-(4-aminomethyl-3-oxim)-pyrrolidinsubstituenter og fremgangsmåde til deres fremstilling

Also Published As

Publication number Publication date
EP1068182B1 (de) 2005-06-08
NZ506312A (en) 2002-04-26
EP1068182A1 (de) 2001-01-17
IN190979B (de) 2003-09-06
SK12992000A3 (sk) 2001-11-06
OA11482A (en) 2004-05-03
TR200101801T2 (tr) 2002-06-21
JP2002505322A (ja) 2002-02-19
TR200101800T2 (tr) 2002-04-22
UA71907C2 (uk) 2005-01-17
AP2000001890A0 (en) 2000-09-30
CZ301011B6 (cs) 2009-10-14
IS5600A (is) 2000-08-22
IS2296B (is) 2007-10-15
KR19990076521A (ko) 1999-10-15
EA200000900A1 (ru) 2001-02-26
HUP0101094A3 (en) 2001-11-28
AU742497B2 (en) 2002-01-03
ES2242382T3 (es) 2005-11-01
JP3374155B2 (ja) 2003-02-04
BG104767A (en) 2001-05-31
BR9908472A (pt) 2000-12-05
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