DE69331792T2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Oxopyrrolidinylacetamid-Derivaten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Pyrrolidinylacetamid-Derivats, das als Mittel zur Verbesserung von Zerebralfunktionen geeignet ist.
  • Zu den bekannten Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinylacetamid-Derivaten zählt ein Verfahren, bei dem man Pyrrolidinylessigsäure oder ein reaktives Derivat davon mit einem Amin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, wie es in dem US Patent 4,314,790 und in JP-A-56-2960 offenbart ist (der Ausdruck "JP-A", wie er hierin verwendet wird, steht für eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung").
  • Das voranstehende Verfahren weist hinsichtlich der Herstellung im großtechnischen Maßstab Nachteile auf wie die Verwendung des teuren Dicyclohexylcarbodiimids als Kondensationsmittel, die Notwendigkeit komplizierter Schritte zum Abtrennen und Entfernen des Dicyclohexylharnstoffs, der ein Nebenprodukt aus Dicyclohexylcarbodiimid ist, sowie die schlechte Gesamtausbeute. Außerdem würde man das Ausgangsmaterial, z. B. 2-Oxo-1-pyrrolidinylessigsäure durch Umsetzen von 2-Pyrrolidinon mit Methylbromacetat und anschließender Hydrolyse des gebildeten 2-Oxo-1-pyrrolidinylacetats herstellen und das Reaktionsgemisch unter hohem Druck und hoher Temperatur destillativ reinigen. Diese komplizierten Arbeitsgänge und die geringen Ausbeuten sind für eine großtechnische Herstellung nachteilig.
  • Die Herstellung N-substituierter 2-Chloracetamide ist in verschiedenen Schriften beschrieben. So beschreibt beispielsweise die US 3,867,446 die Synthese von N-Alkyl-substituierten Chloracetaniliden, z. B. N-Isopropylchloracetanilid (siehe auch FR-A-2,216,267). Die Herstellung von N,N-Di-n-propylchloracetamid ist in US 3,647,876 beschrieben.
  • US 2,863,752 und EP 0 008 057 A1 beschreiben N-substituierte α-Halogenacetanilide. Während in US 2,863,752 Chloracetylchlorid mit einem entsprechend N-substituierten Anilin umgesetzt wird, beschreibt EP 0 008 057 ein Verfahren, bei dem das entsprechende α-Chloracetanilid mit dem N-Substituent umgesetzt wird. Beispielsweise überführt man 2-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid in die N-substituierten α-Halogenacetanilide der Formel
  • Figure 00010001
  • In CH 518 266 wird dieselbe Zwischenverbindung, d. h. 2-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid, mit 1-Methyl-2-phenylethylamin unter Bildung einer Verbindung der Formel
    Figure 00020001
    umgesetzt.
  • Andererseits ist aus dem britischen Patent Nr. 1,039,113 ein Verfahren zur Herstellung N-substituierter Lactame bekannt. In diesem Verfahren setzt man ein N-unsubstituiertes Lactam mit einem Alkalimetallhydrid um und lässt dann das erhaltene Alkalimetall-Derivat mit einem entsprechenden ω-Chloralkylamid reagieren. Man stellt das in dem Verfahren verwendete Chloracetanilid-Derivat nach einem Verfahren her wie beispielsweise in Yakugaku Zasshi (Pharmacological Journal), Bd. 99(2), SS. 146 bis 154 (1979) offenbart, wobei man Xylidin mit Monochloracetylchlorid in Eisessig umsetzt, so dass man 2,6-Dimethylmonochloracetanilid in einer Ausbeute von 78 bis 80% erhält. Jedoch sind diese Verfahren hinsichtlich der Ausbeute im großtechnischen Maßstab noch nicht zufriedenstellend.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines Pyrrolidinylacetamid-Derivats bereitzustellen, das die zuvor genannten Nachteile, die mit dem bekannten Verfahren verbunden sind, nicht aufweist und das unter wirtschaftlichem Gesichtspunkt hervorragend ist.
  • Die Basis der vorliegenden Erfindung ist eine Umsetzung eines Halogenacetamid-Derivats mit einem 2-Pyrrolidinon, wobei verschiedene Weiterentwicklungen noch dazu kamen, beispielsweise eine Weiterentwicklung, bei der man das Ausgangsmaterial, ein Halogenacetamid-Derivat, in hoher Ausbeute durch Umsetzung eines Amins mit einem Halogenacetylchlorid in einem zweiphasigen Reaktionssystem erhält.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines 2-(1-Pyrrolidinyl)acetamid-Derivats der Formel (I): R2-CH2-CONH-R1 bereit, worin R1 für eine substituierte oder nichtsubstituierte Pyridylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Acetylgruppe, einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Alkylmercaptogruppe, einer Aminogruppe, einer Sulfonylgruppe und einer Aminoethoxycarbonylgruppe; und R2 für eine 2-Oxo-1-pyrrolidinylgruppe steht, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, wobei man 2-Pyrrolidinon, das mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, mit einem Alkoholat umsetzt, so dass ein Metallsalz des 2-Pyrrolidinons erhalten wird, und das Salz mit einem Halogenacetamid-Derivat der Formel (II): X-CH2-CONH-R1 (II),worin R1 wie oben definiert ist, und X ein Halogenatom ist, umsetzt.
  • Eine spezielle Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren, wobei man ein Amin der Formel (III): NH2-R1 (III),worin R1 die zuvor genannten Bedeutungen aufweist, mit einem Halgenacetylchlorid in einem zweiphasigen Reaktionssystem, das aus einer wässrigen Schicht und einer organischen Lösungsmittelschicht zusammengesetzt ist, umsetzt, so dass ein Halogenacetamid-Derivat der Formel (II): X-CH2-CONH-R1 (II),worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, und X ein Halogenatom ist, erhalten wird, und das resultierende Halogenacetamid-Derivat der Formel (II) mit 2-Pyrrolidinon, das mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, umsetzt.
  • Das 2-(1-Pyrrolidinyl)acetamid-Derivat der Formel (I) ist aus dem US Patent 4,341,790 und JP-A-56-2960 bekannt. Die Definitionen der Variablen in Formel (I) stimmen mit denen in dem US Patent 4,341,790 und in JP-A-56-2960 überein. Das heißt, zusätzlich zu den voranstehend beschriebenen Definitionen umfasst der Substituent, der als R1 an die Pyridyl- oder Phenylgruppe gebunden sein kann, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Acetylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine Sulfo nylgruppe und eine Aminoethoxycarbonylgruppe und umfasst der Substituent, der als R2 an die 2-Oxo-1-pyrrolidinylgruppe gebunden sein kann, eine Hydroxygruppe.
  • Der "Alkylteil" der voranstehend genannten Substituenten ist eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
  • Unter den Verbindungen der Formel (I) ist N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid ganz besonders geeignet.
  • Die organischen Lösungsmittel, die man zur Bildung eines wässrigen/organischen zweiphasigen Lösungsmittelsystems verwenden kann, worin ein Amin mit einem Halogenacetylchlorid umgesetzt wird, wählt man unter solchen aus, die eine getrennte Phase zu bilden vermögen, wenn man sie mit Wasser oder mit Wasser, worin eine anorganische Base oder ein Ausgangsmaterial gelöst ist, mischt, und vorzugsweise sind es solche, die gegenüber den Ausgangsmaterialien inert sind. Zu den geeigneten organischen Lösungsmitteln zählen Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethylen, Toluol, Xylol, Ethylacetat, tert-Butylmethylether, Aceton und Acetonitril. Unter dem Gesichtspunkt der Rückgewinnung und verminderter Luftverschmutzung sowie unter dem Gesichtspunkt der Reaktionsausbeute sind Toluol und Xylol besonders geeignet. Vorzugsweise verwendet man das Lösungsmittel in einer Menge, die zur Auflösung der Ausgangsmaterialien ausreichend ist. Jedoch ist es nicht notwendig, es in einer Menge zu verwenden, die zur vollständigen Auflösung des erhaltenen Halogenacetylamids ausreichend ist.
  • Vorzugsweise ist das Halogenacetylchlorid, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, Chloracetylchlorid, so dass man ein Chloracetamid-Derivat der Formel (II) erhält.
  • Vorzugsweise stellt man die wässrige Phase für ein zufriedenstellendes Fortschreiten der Umsetzung schwach basisch bis basisch ein. Hierfür gibt man eine Base wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw. vorzugsweise in wenigstens äquimolarer Menge zu.
  • Das molare Verhältnis von Halogenacetylchlorid zu Amin beträgt wenigstens 1 und vorzugsweise 1,1 zu etwa 1,5. Das Reaktionsprodukt (II) lässt sich in üblicher Weise isolieren, zum Beispiel durch (1) Kühlen des Reaktionsgemisches und Erhalt des Produktes durch Filtration oder (2) Abtrennen und Einengen der organischen Schicht und Erhalt des Produktes durch Filtration.
  • Obgleich die Zwischenverbindung der Formel (II) wie voranstehend beschrieben isoliert werden kann, ist es von Vorteil, wenn man in dem anschließenden Schritt die organische Schicht ohne Isolierung der Zwischenverbindung verwendet, da kaum Nebenprodukte vorliegen. Praktisch erfolgt bei vermindertem Druck eine azeotrope Destillation der abgetrennten organische Schicht bis auf etwa 1/2 bis 1/3 des Volumens, so dass der Wassergehalt in dem organischen Lösungsmittel innerhalb eines zulässigen Bereiches liegt (etwa 0,05 Vol/Vol.-%).
  • Bevor man das erhaltene Halogenacetamid-Derivat mit einem substituierten oder unsubstituierten 2-Pyrrolidinon umsetzt, ist es erforderlich, das 2-Pyrrolidinon mit einer Base zu behandeln. Zu den Basen, die verwendet werden können, zählen starke Basen wie Kaliumhydrid, Natriumhydrid, Natriumamid, n-Butyllithium, tert-Butyllithium, Diethylaminolithium und Alkoholate. Von diesen Basen verwendet man vorzugsweise verschiedene Alkoholate, die nicht so teuer und nicht so leicht entzündbar sind, und führt die Umsetzung 0,5 bis 5 Stunden unter Erhitzen auf etwa 100 bis 150°C durch, während man den als Nebenprodukt gebildeten Alkohol aus dem System austreibt. Insbesondere sind Natriummethylat und Natriumethylat bevorzugt, da sie preiswert sind und sich das als Nebenprodukt gebildete Methanol beziehungsweise Ethanol problemlos entfernen lässt. Vorzugsweise setzt man die Base in nicht mehr als einer äquimolaren Menge, bezogen auf Pyrrolidinon, ein. Die Verwendung eines Überschusses an Base trägt zur Verursachung von Nebenreaktionen bei.
  • In der Regel erfolgt die Behandlung mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, das mit der Base nicht reagiert. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethylen und tert-Butylmethylether. Die Behandlung erfolgt vorzugsweise in einem wasserfreien System, da Wasser, wenn es vorhanden ist, mit der Base reagieren oder die Behandlung beeinträchtigen kann.
  • Man gibt das Halogenacetamid-Derivat zu der mit einer Base behandelten Pyrrolidinon-Verbindung und lässt das Gemisch bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise 40 bis 80°C, reagieren, so dass man das gewünschte Pyrrolidinylacetamid-Derivat erhält. Üblicherweise setzt man das Halogenacetamid in nicht mehr als einer äquimolaren Menge, bezogen auf die in der voranstehend erwähnten Behandlung verwendete Base, ein. Unter dem Verfahrensgesichtspunkt ist es vorteilhaft, bei der Durchführung der Umsetzung dasselbe Lösungsmittel wie bei der voranstehend erwähnten Behandlung mit einer Base zu verwenden.
  • Das Reaktionsprodukt lässt sich problemlos isolieren, indem man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser abkühlt, so dass das Produkt auskristallisiert. Dieser Isolierungsschritt ist ebenfalls ein Erfindungsgegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun ausführlicher mit Bezug auf die Beispiele erläutert, aber die Erfindung sollte nicht darauf beschränkt sein.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 2-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid
  • Man löste 182 g 2,6-Xylidin in 3 l Toluol und 159 g Natriumcarbonat in 1,5 l Wasser. Man vereinigte die zwei Lösungen und tropfte in 1,5 Stunden bei einer Innentemperatur von 20 bis 35°C 203 g Chloracetylchlorid zu und rührte anschließend 1,5 Stunden bei dieser Temperatur. Man kühlte das Reaktionsgemisch mit Eis, filtrierte die ausgefallenen Kristalle ab und trocknete unter vermindertem Druck, so dass man 282 g (95%) der Titelverbindung erhielt.
    Schmelzpunkt: 148–148,5°C
    1H-NMR (CDCl3): 2,24 (6H, s), 4,24 (2H, s), 7,16 (3H, s), 7,9 (1H, br s).
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 2-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid
  • Man löste 182 g 2,6-Xylidin in 4 l 1,2-Dichlorethylen, gab 1,6 l einer 1 N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung zu und rührte anschließend. Zu diesem Gemisch tropfte man in 1,5 Stunden bei einer Innentemperatur zwischen 20 bis 35°C 203 g Chloracetylchlorid zu. Man rührte das Gemisch 1,5 Stunden bei dieser Temperatur. Man trennte das Reaktionsgemisch in zwei Schichten und engte die organische Schicht unter vermindertem Druck ein. Man filtrierte den Niederschlag ab, trocknete unter vermindertem Druck und erhielt 282 g (95%) der Titelverbindung.
    Schmelzpunkt: 148–148,5°C
    Die 1H-NMR-Daten stimmen mit denen aus Beispiel 1 überein.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid
  • Unter Stickstoff suspendierte man 9,2 g 60%iges Natriumhydrid in 300 ml Toluol und tropfte 21,3 g 2-Pyrrolidinon bei einer kontrollierten Innentemperatur von 40°C oder weniger langsam zu der Suspension. Man rührte das Gemisch zwei Stunden, gab 19,7 g 2-Chlor-N-(2,6-Dimethylphenyl)acetamid zu und ließ das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 60 bis 70°C reagieren. Man gab zu dem Reaktionsgemisch 50 ml Wasser und ließ anschließend unter Rühren abkühlen. Man filtrierte die ausgefallenen Kristalle ab, trocknete unter vermindertem Druck und erhielt 22,2 g (90%) der Titelverbindung.
    Schmelzpunkt: 153–153,5°C
    1H-NMR (CDCl3): 1,9–2,6 (4H, m), 2,18 (6H, s), 3,57 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,07 (2H, s), 7,06 (3H, s), 7,9 (1H, br s).
  • Beispiel 4
  • Herstellung von N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid
  • Unter Stickstoff suspendierte man 897 mg Natriumamid in 30 ml tert-Butylmethylether, tropfte langsam 2,13 g 2-Pyrrolidinon zu und erwärmte anschließend 2 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen gab man 1,97 g 2-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid zu und ließ das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss erwärmen. Man gab zu dem Reaktionsgemisch 50 ml Wasser und ließ anschließend unter Rühren abkühlen. Man filtrierte die ausgefallenen Kristalle ab, trocknete unter vermindertem Druck und erhielt 2,19 g (89%) der Titelverbindung.
    Schmelzpunkt: 151–152,5°C.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid
  • Unter Stickstoff suspendierte man 9,0 g Natriumamid in 300 ml Toluol und tropfte langsam 21,3 g 2-Pyrrolidinon hinzu. Man rührte das Gemisch 2 Stunden bei 60 bis 70°C, gab 19,7 g 2-Chlor-N-(2,6-Dimethylphenyl)acetamid zu und ließ das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 60 bis 70°C reagieren. Man gab zu dem Reaktionsgemisch 50 ml Wasser und ließ anschließend unter Rühren abkühlen. Man filtrierte die ausgefallenen Kristalle ab, trocknete unter vermindertem Druck und erhielt 22,4 g (91%) der Titelverbindung.
    Schmelzpunkt: 152–152,5°C.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid
  • Unter Stickstoff suspendierte man 203 g Natriummethylat in 5 l Toluol und gab 511 g 2-Pyrrolidinon zu. Man erwärmte das Gemisch langsam auf 100 bis 110°C und ließ es bei dieser Temperatur 3 Stunden reagieren. Während der Umsetzung destillierte man 300 ml Toluol ab. Man ließ abkühlen und gab danach 296 g 2-Chlor- N-(2,6-Dimethylphenyl)acetamid zu und ließ das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 60 bis 70°C reagieren. Man gab zu dem Reaktionsgemisch 300 ml Wasser und ließ anschließend unter Rühren abkühlen. Man filtrierte die ausgefallenen Kristalle ab, trocknete unter vermindertem Druck und erhielt 332 g (90%) der Titelverbindung.
    Schmelzpunkt: 152,5–153°C.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid
  • Unter Stickstoff löste man 182 g 2,6-Xylidin in 5 l. Toluol und 159 g Natriumcarbonat in 1,5 l Wasser. Man vereinigte die zwei Lösungen und tropfte bei einer Innentemperatur von 20 bis 35°C 203 g Chloracetylchlorid innerhalb 1,5 Stunden zu und rührte anschließend 1,5 Stunden bei dieser Temperatur. Man erwärmte das Reaktionsgemisch auf etwa 70°C um die ausgefallenen Kristalle zu lösen und trennte dann die zwei Schichten. Man engte die organische Schicht unter vermindertem Druck auf etwa 500 ml ein. Man ließ die erhaltene Suspension von 2-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid abkühlen.
  • Getrennt suspendierte man 203 g Natriummethylat in 4 l Toluol und gab 511 g 2-Pyrrolidinon dazu. Man erwärmte das Gemisch langsam auf 100 bis 110°C und ließ 3 Stunden reagieren. Während der Umsetzung destillierte man 300 ml Toluol ab. Nach dem Abkühlen gab man die zuvor hergestellte Suspension von 2-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid in 2 Stunden bei 60 bis 70°C zu. Zu dem Reaktionsgemisch gab man 300 ml Wasser und ließ anschließend unter Rühren abkühlen. Man filtrierte die gebildeten Kristalle ab, trocknete unter vermindertem Druck und erhielt 336 g (91%) der Titelverbindung.
    Schmelzpunkt: 152 – 153°C.
  • Wenn auch die Erfindung ausführlich und unter Bezug auf die speziellen Beispiele beschrieben wurde, so ist es für den Fachmann offensichtlich, dass man verschiedene Änderungen und Modifikationen vornehmen kann, ohne dabei vom Umfang und Rahmen der vorliegenden Erfindung abzuweichen.

Claims (7)

  1. Verfahren zur Herstellung eines 2-(1-pyrrolidinyl)acetamid-Derivats der Formel (I): R2-CH2CONH-R1 (I)worin R1 für eine substituierte oder nichtsubstituierte Pyridylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe steht, wobei die Substituenten ausgewählt sind unter einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer Acetylgruppe, einer Alkylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Alkylmercaptogruppe, einer Aminogruppe, einer Sulfonylgrupp und einer Aminoethoxycarbonylgruppe; und R2 für eine 2-Oxo-1-pyrrolidinylgruppe steht, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, wobei man 2-Pyrrolidinon, das mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, mit einem Alkoholat umsetzt, so dass ein Metallsalz des 2-Pyrrolidinons erhalten wird, und das Salz mit einem Halogenacetamid-Derivat der Formel (II): X-CH2CONH-R1 (II)worin R1 wie oben definiert ist; und X ein Halogenatom ist, umsetzt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R2 eine 2-Oxo-1-pyrrolidinylgruppe ist, X ein Chloratom ist, R1 eine 2,6-Dimethylphenylgruppe ist, und das Alkoholat Natriummethylat oder Natriumethylat ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei man ein Amin der Formel (III): NH2-R1 (III) worin R1 wie in Anspruch l definiert ist, mit einem Halogenacetylchlord in einem 2-phasigen Reaktionssystem, das aus einer wässrigen Schicht und einer organischen Lösungsmittelschicht zusammengesetzt ist, umsetzt, so dass ein Halogenacetamid-Derivat der Formel (II): X-CH2CONH-R1 (II)worin R1 wie in Anspruch 1 definiert ist; und X ein Halogenatom ist, erhalten wird, und das resultierende Halogenacetamid-Derivat der Formel (II) mit 2-Pyrrolidinon, das mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, umsetzt.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Halogenacetylchlorid Chloracetylchlorid ist und das Halogenacetamid-Derivat ein Chloracetamid-Derivat ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das 2-Pyrrolidinon nicht substituiert ist, das Halogenacetylchlorid Chloracetylchlorid ist und das Amin 2,6-Xylidin ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das 2-Pyrrolidinon nicht substituiert ist und das Amin 2,6-Xylidin ist.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 6, wobei das Halogenacetamid-Derivat verwendet wird, ohne es zu isolieren.
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