Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la xylidine
La présente invention est relative à un procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la xylidine.
Le nouveau dérivé préparé par le procédé suivant l'invention, la N-(diméthyl-2,6-phényl-acétamido) phényl-2 méthyl-l éthylamine répond à la formule:
EMI1.1
L'invention comprend également la préparation des sels de ce dérivé, et notamment les sels hydrosolubles avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc., ou des acides organiques tels que l'acide citrique, l'acide tartrique, etc.
Le procédé de préparation du nouveau dérivé de xylidine suivant l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir du chlorure de chloro-acétyle sur de la 2,6-xylidine, obtenant ainsi la chloro-acétamido-2,6-xylidine de formule:
EMI1.2
que l'on condense ensuite avec de l'a-phénéthylamine.
La réaction entre le chlorure de chloro-acétyle et la 2,6-xylidine est effectuée de préférence à basse température et en milieu alcalin; elle peut être schématisée comme suit:
EMI1.3
La chloroacétamido-2,6-xylidine ainsi obtenue, qui est un solide cristallin, est ensuite condensée, avantageusement à chaud, avec de l'ce-phénéthylamine suivant la réaction:
EMI2.1
Le dérivé cherché précipite et peut être purifié par recristallisations successives.
Par la réaction ci-dessus, on obtient normalement le chlorhydrate du dérivé de formule (I) que l'on peut transformer en la base correspondante par les procédés habituels. Cette base peut ensuite être transformée en les autres sels désirés par les procédés bien connus des spécialistes.
L'exemple suivant illustre le procédé selon l'invention.
Exemple 1: lo - Synthèse de la chloro-acétamido-2,6-xylidine.
Dans un litre de solution aqueuse contenant 303 g de NaOH, on introduit 121 g de 2,6-xylidine et 400g de glace. On introduit ensuite, sous forte agitation, 113 g de chlorure de chloro-acétyle en prenant soin de maintenir la température aux environs de 00 C.
La chloro-acétamido-2,6-xylidine précipite; on recueille les cristaux par filtration, on les sèche et on les redissout à chaud dans une solution à parts égales d'eau et d'éthanol.
Le produit cristallise au refroidissement. On obtient des cristaux dont le point de fusion, déterminé au bloc
Koefler, est de 147,10 C.
20 - Synthèse du chlorhydrate de N-(diméthyl-2,6-phé
nyl-acétamido) phényl-2 méthyl-l éthylamine.
197,5 g du corps obtenu en lo sont additionnés de
135 g de d 1-a-phénéthylamine. Le mélange est chauffé à 100 - 1050 C pendant une heure, puis additionné de benzène à chaud.
Le dérivé formé passe en solution et précipite par
refroidissement. Les cristaux sont isolés par filtralion, puis redissous dans 1'méthanol. Par addition d'éther dans la solution éthanolique, on précipite le dérivé.
Le chlorhydrate de N-(diméthyl-2,6-phényl-acét
amido) phényl-2 méthyl-l éthylamine se présente sous
la forme d'une poudre cristalline bleutée, insoluble
dans l'éther, le chloroforme et l'octanol, soluble dans l'eau et 1'méthanol. Le point de fusion déterminé au bloc
Koefler est de 2060 C.
Le dérivé préparé par le procédé suivant l'invention jouit de propriétés pharmacologiques notamment antiarythmique, anesthésique locale, anorexigène, antiinflammatoire et analgésique qui le rendent précieux en thérapeutique.
Il est utilisable en médecine humaine et vétérinaire sous la forme d'une composition thérapeutique contenant, à titre d'ingrédient actif, la N-(diméthyl-2,6-phényl-acétamido) phényl-2 méthyl-1 éthylamine ou un sel d'addition de ce composé avec un acide thérapeutiquement administrable, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Les propriétés intéressantes du dérivé préparé par le procédé suivant l'invention ont été mises en évidence au cours des études toxicologique, pharmacologique et clinique dont les résultats sont rapportés ci-après.
lo - Etude toxicologique
Elle a mis en évidence la faible toxicité du nouveau dérivé. A titre indicatif, en ce qui concerne la toxicité aiguë, les DLÏo/24 h calculées selon la méthode de Miller et Tainter sont de 920 mg/kg chez le rat après administration orale, de 200mg/kg chez la souris pour la voie intrapéritonéale, de 120mg/kg chez le rat pour la voie veineuse.
Au cours des essais d'intoxication chronique et subchronique, on a constaté que le produit ne provoquait aucune réaction locale ou générale et n'a jamais entraîné de troubles psychomoteurs; les contrôles biologiques régulièrement effectués n'ont mis en évidence aucune atteinte hématologique, aucune perturbation des fonctions rénales ou hépatiques.
Les effets tératogènes, étudiés dans la descendance jusqu'à la troisième génération n'ont pu être décelés.
20 - Etude pharmacologique
Elle a porté sur les effets anti-arythmique, anesthésique local, anorexigène, anti-inflammatoire et analgésique.
A - Effet anti-arythmique.
Les essais effectués sur le lapin et le chien ont montré que le nouveau dérivé, à la dose orale de 10 mg/kg, protégeait complètement l'animal d'expérience contre les arythmies provoquées par l'administration de chlorure de baryum. Les extrasystoles en salves, régulières ou dispersées n'apparaissent pas chez l'animal protégé.
Cette même inhibition se retrouve vis-à-vis d'autres agents arythmisants tels que le chlorure de calcium, la
K-strophantine, l'aconitine, l'isoprénaline et l'adrénaline.
B - Effet anesthésique local.
On a constaté qu'une solution à 1 0/o du nouveau dérivé entraînait chez le lapin une anesthésie de conduction complète, quatre fois plus durable que celle observée avec la lignocaine en solution à 2 O/o. Le résultat a été confirmé chez le même animal pour l'anesthésie de surface, et chez le cobaye pour l'anesthésie d'infiltration.
C - Effet anorexigène.
L'action anorexigène est manifeste chez le rat, à des doses orales ou sous-cutanées de 10 mg/kg, administrées deux fois par jour, trente minutes avant le repas. Dès le deuxième repas, la quantité de nourriture standard ingérée diminue de 60 /o. Cette diminution persiste à la même valeur pour se stabiliser au huitième jour à 350/o.
Les essais poursuivis pendant neuf semaines ont montré que la courbe d'évolution pondérale des animaux traités s'infléchit pendant la première semaine, se stabilise pendant quelques jours pour reprendre une ascension régulière mais de pente très faible.
En fin de traitement, la moyenne de poids des animaux traités était de 45 o/o inférieure à celle des animaux témoins. Il est intéressant de constater qu'aucune accoutumance ne s'est produite.
D - Effet anti-inflammatoire.
Les essais effectués suivant les méthodes de l'oedème intradermique localisé au sulfate de dextrane, du pellet de coton et de 1'oedème généralisé à l'ovalbumine, ont montré que le nouveau dérivé produisait un pourcentage moyen d'inhibition de 35 /o.
E - Effet antalgique.
fl a été mis en évidence par l'expérimentation effectuée selon la méthode à l'acide acétique de Koster et la méthode du test à la chaleur de Ben Bassat.
Les résultats de cette étude montrent que le nouveau dérivé bénéficie d'une marge thérapeutique élevée, puisque la toxicité n'intervient qu'à des doses très éloignées des doses efficaces, et d'une bonne tolérance.
Ses propriétés le rendent précieux en thérapeutique où il est utilisable avec succès, notamment pour son effet anti-arythmique, dans le traitement des troubles du rythme et de la conduction, qui accompagnent souvent l'insuffisance coronarienne. I1 s'est montré très efficace dans les cas de fibrillation auriculaire, de tachycardies sinusales et d'extrasystoles.
Pour ces indications, le nouveau dérivé est avantageusement formulé en doses unitaires, pour l'administration par voie orale tels que comprimés, comprimés dragéifiés, gélules et soluté buvable, pour l'administration rectale en suppositoires et pour l'administration parentérale en ampoules injectables. Chaque dose unitaire peut contenir de 10 à 100mg du dérivé actif associé aux véhicules et excipients usuels appropriés à la forme pharmaceutique choisie.
Les résultats d'études cliniques montrent que le nouveau dérivé préparé suivant l'invention bénéficie d'une excellente tolérance clinique et biologique. Par son activité anti-arythmique, il régularise le muscle cardiaque et modère l'hyperexcitabilité myocardique. Il est indiqué dans les traitements de l'arythmie extrasystolique, des névroses tachycardiques, de la fibrillation et du flutter auriculaire, de la tachycardie.