Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la xylidine
La présente invention est relative à un procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la xylidine.
Le nouveau dérivé préparé par le procédé suivant l'invention, la N-(diméthyl-2,6-phényl-acétamido) phényl-2 méthyl-l éthylamine répond à la formule:
EMI1.1
L'invention comprend également la préparation des sels de ce dérivé, et notamment les sels hydrosolubles avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc., ou des acides organiques tels que l'acide citrique, l'acide tartrique, etc.
Le procédé de préparation du nouveau dérivé de xylidine suivant l'invention est caractérisé en ce qu'on fait réagir du chlorure de chloro-acétyle sur de la 2,6-xylidine, obtenant ainsi la chloro-acétamido-2,6-xylidine de formule:
EMI1.2
que l'on condense ensuite avec de l'a-phénéthylamine.
La réaction entre le chlorure de chloro-acétyle et la 2,6-xylidine est effectuée de préférence à basse température et en milieu alcalin; elle peut être schématisée comme suit:
EMI1.3
La chloroacétamido-2,6-xylidine ainsi obtenue, qui est un solide cristallin, est ensuite condensée, avantageusement à chaud, avec de l'ce-phénéthylamine suivant la réaction:
EMI2.1
Le dérivé cherché précipite et peut être purifié par recristallisations successives.
Par la réaction ci-dessus, on obtient normalement le chlorhydrate du dérivé de formule (I) que l'on peut transformer en la base correspondante par les procédés habituels. Cette base peut ensuite être transformée en les autres sels désirés par les procédés bien connus des spécialistes.
L'exemple suivant illustre le procédé selon l'invention.
Exemple 1: lo - Synthèse de la chloro-acétamido-2,6-xylidine.
Dans un litre de solution aqueuse contenant 303 g de NaOH, on introduit 121 g de 2,6-xylidine et 400g de glace. On introduit ensuite, sous forte agitation, 113 g de chlorure de chloro-acétyle en prenant soin de maintenir la température aux environs de 00 C.
La chloro-acétamido-2,6-xylidine précipite; on recueille les cristaux par filtration, on les sèche et on les redissout à chaud dans une solution à parts égales d'eau et d'éthanol.
Le produit cristallise au refroidissement. On obtient des cristaux dont le point de fusion, déterminé au bloc
Koefler, est de 147,10 C.
20 - Synthèse du chlorhydrate de N-(diméthyl-2,6-phé
nyl-acétamido) phényl-2 méthyl-l éthylamine.
197,5 g du corps obtenu en lo sont additionnés de
135 g de d 1-a-phénéthylamine. Le mélange est chauffé à 100 - 1050 C pendant une heure, puis additionné de benzène à chaud.
Le dérivé formé passe en solution et précipite par
refroidissement. Les cristaux sont isolés par filtralion, puis redissous dans 1'méthanol. Par addition d'éther dans la solution éthanolique, on précipite le dérivé.
Le chlorhydrate de N-(diméthyl-2,6-phényl-acét
amido) phényl-2 méthyl-l éthylamine se présente sous
la forme d'une poudre cristalline bleutée, insoluble
dans l'éther, le chloroforme et l'octanol, soluble dans l'eau et 1'méthanol. Le point de fusion déterminé au bloc
Koefler est de 2060 C.
Le dérivé préparé par le procédé suivant l'invention jouit de propriétés pharmacologiques notamment antiarythmique, anesthésique locale, anorexigène, antiinflammatoire et analgésique qui le rendent précieux en thérapeutique.
Il est utilisable en médecine humaine et vétérinaire sous la forme d'une composition thérapeutique contenant, à titre d'ingrédient actif, la N-(diméthyl-2,6-phényl-acétamido) phényl-2 méthyl-1 éthylamine ou un sel d'addition de ce composé avec un acide thérapeutiquement administrable, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Les propriétés intéressantes du dérivé préparé par le procédé suivant l'invention ont été mises en évidence au cours des études toxicologique, pharmacologique et clinique dont les résultats sont rapportés ci-après.
lo - Etude toxicologique
Elle a mis en évidence la faible toxicité du nouveau dérivé. A titre indicatif, en ce qui concerne la toxicité aiguë, les DLÏo/24 h calculées selon la méthode de Miller et Tainter sont de 920 mg/kg chez le rat après administration orale, de 200mg/kg chez la souris pour la voie intrapéritonéale, de 120mg/kg chez le rat pour la voie veineuse.
Au cours des essais d'intoxication chronique et subchronique, on a constaté que le produit ne provoquait aucune réaction locale ou générale et n'a jamais entraîné de troubles psychomoteurs; les contrôles biologiques régulièrement effectués n'ont mis en évidence aucune atteinte hématologique, aucune perturbation des fonctions rénales ou hépatiques.
Les effets tératogènes, étudiés dans la descendance jusqu'à la troisième génération n'ont pu être décelés.
20 - Etude pharmacologique
Elle a porté sur les effets anti-arythmique, anesthésique local, anorexigène, anti-inflammatoire et analgésique.
A - Effet anti-arythmique.
Les essais effectués sur le lapin et le chien ont montré que le nouveau dérivé, à la dose orale de 10 mg/kg, protégeait complètement l'animal d'expérience contre les arythmies provoquées par l'administration de chlorure de baryum. Les extrasystoles en salves, régulières ou dispersées n'apparaissent pas chez l'animal protégé.
Cette même inhibition se retrouve vis-à-vis d'autres agents arythmisants tels que le chlorure de calcium, la
K-strophantine, l'aconitine, l'isoprénaline et l'adrénaline.
B - Effet anesthésique local.
On a constaté qu'une solution à 1 0/o du nouveau dérivé entraînait chez le lapin une anesthésie de conduction complète, quatre fois plus durable que celle observée avec la lignocaine en solution à 2 O/o. Le résultat a été confirmé chez le même animal pour l'anesthésie de surface, et chez le cobaye pour l'anesthésie d'infiltration.
C - Effet anorexigène.
L'action anorexigène est manifeste chez le rat, à des doses orales ou sous-cutanées de 10 mg/kg, administrées deux fois par jour, trente minutes avant le repas. Dès le deuxième repas, la quantité de nourriture standard ingérée diminue de 60 /o. Cette diminution persiste à la même valeur pour se stabiliser au huitième jour à 350/o.
Les essais poursuivis pendant neuf semaines ont montré que la courbe d'évolution pondérale des animaux traités s'infléchit pendant la première semaine, se stabilise pendant quelques jours pour reprendre une ascension régulière mais de pente très faible.
En fin de traitement, la moyenne de poids des animaux traités était de 45 o/o inférieure à celle des animaux témoins. Il est intéressant de constater qu'aucune accoutumance ne s'est produite.
D - Effet anti-inflammatoire.
Les essais effectués suivant les méthodes de l'oedème intradermique localisé au sulfate de dextrane, du pellet de coton et de 1'oedème généralisé à l'ovalbumine, ont montré que le nouveau dérivé produisait un pourcentage moyen d'inhibition de 35 /o.
E - Effet antalgique.
fl a été mis en évidence par l'expérimentation effectuée selon la méthode à l'acide acétique de Koster et la méthode du test à la chaleur de Ben Bassat.
Les résultats de cette étude montrent que le nouveau dérivé bénéficie d'une marge thérapeutique élevée, puisque la toxicité n'intervient qu'à des doses très éloignées des doses efficaces, et d'une bonne tolérance.
Ses propriétés le rendent précieux en thérapeutique où il est utilisable avec succès, notamment pour son effet anti-arythmique, dans le traitement des troubles du rythme et de la conduction, qui accompagnent souvent l'insuffisance coronarienne. I1 s'est montré très efficace dans les cas de fibrillation auriculaire, de tachycardies sinusales et d'extrasystoles.
Pour ces indications, le nouveau dérivé est avantageusement formulé en doses unitaires, pour l'administration par voie orale tels que comprimés, comprimés dragéifiés, gélules et soluté buvable, pour l'administration rectale en suppositoires et pour l'administration parentérale en ampoules injectables. Chaque dose unitaire peut contenir de 10 à 100mg du dérivé actif associé aux véhicules et excipients usuels appropriés à la forme pharmaceutique choisie.
Les résultats d'études cliniques montrent que le nouveau dérivé préparé suivant l'invention bénéficie d'une excellente tolérance clinique et biologique. Par son activité anti-arythmique, il régularise le muscle cardiaque et modère l'hyperexcitabilité myocardique. Il est indiqué dans les traitements de l'arythmie extrasystolique, des névroses tachycardiques, de la fibrillation et du flutter auriculaire, de la tachycardie.
Process for the preparation of a new xylidine derivative
The present invention relates to a process for preparing a new xylidine derivative.
The new derivative prepared by the process according to the invention, N- (dimethyl-2,6-phenyl-acetamido) phenyl-2-methyl-1 ethylamine, corresponds to the formula:
EMI1.1
The invention also comprises the preparation of the salts of this derivative, and in particular the water-soluble salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, etc., or organic acids such as citric acid, tartaric acid, etc.
The process for preparing the novel xylidine derivative according to the invention is characterized in that chloro-acetyl chloride is reacted with 2,6-xylidine, thus obtaining chloro-acetamido-2,6-xylidine from formula:
EMI1.2
which is then condensed with α-phenethylamine.
The reaction between chloroacetyl chloride and 2,6-xylidine is preferably carried out at low temperature and in an alkaline medium; it can be schematized as follows:
EMI1.3
The chloroacetamido-2,6-xylidine thus obtained, which is a crystalline solid, is then condensed, advantageously hot, with ce-phenethylamine according to the reaction:
EMI2.1
The desired derivative precipitates and can be purified by successive recrystallizations.
By the above reaction, the hydrochloride of the derivative of formula (I) is normally obtained, which can be converted into the corresponding base by the usual methods. This base can then be converted into the other desired salts by methods well known to those skilled in the art.
The following example illustrates the process according to the invention.
Example 1: lo - Synthesis of chloro-acetamido-2,6-xylidine.
121 g of 2,6-xylidine and 400 g of ice are introduced into a liter of aqueous solution containing 303 g of NaOH. Then introduced, with vigorous stirring, 113 g of chloroacetyl chloride, taking care to maintain the temperature around 00 C.
Chloro-acetamido-2,6-xylidine precipitates; the crystals are collected by filtration, dried and redissolved in the heat in a solution of equal parts of water and ethanol.
The product crystallizes on cooling. Crystals are obtained whose melting point, determined at the block
Koefler, is 147.10 C.
20 - Synthesis of N- (2,6-dimethylphe) hydrochloride
nyl-acetamido) phenyl-2 methyl-1 ethylamine.
197.5 g of the body obtained in lo are added
135 g of d 1-a-phenethylamine. The mixture is heated at 100-1050 C for one hour, then added hot benzene.
The derivative formed goes into solution and precipitates by
cooling. The crystals are isolated by filtration, then redissolved in 1'methanol. By adding ether to the ethanolic solution, the derivative is precipitated.
N- (dimethyl-2,6-phenyl-acetate hydrochloride
amido) phenyl-2 methyl-1 ethylamine occurs as
as a bluish crystalline powder, insoluble
in ether, chloroform and octanol, soluble in water and methanol. The melting point determined at the block
Koefler is 2060 C.
The derivative prepared by the process according to the invention enjoys pharmacological properties, in particular antiarrhythmic, local anesthetic, anorectic, anti-inflammatory and analgesic which make it valuable in therapy.
It can be used in human and veterinary medicine in the form of a therapeutic composition containing, as active ingredient, N- (2,6-dimethyl-phenyl-acetamido) phenyl-2-methyl-1 ethylamine or a salt of addition of this compound with a therapeutically administrable acid, and a pharmaceutically acceptable carrier.
The advantageous properties of the derivative prepared by the process according to the invention have been demonstrated during toxicological, pharmacological and clinical studies, the results of which are reported below.
lo - Toxicological study
It demonstrated the low toxicity of the new derivative. As an indication, with regard to acute toxicity, the LD10 / 24 h calculated according to the Miller and Tainter method are 920 mg / kg in rats after oral administration, 200 mg / kg in mice for the intraperitoneal route, of 120 mg / kg in rats for the venous route.
During the chronic and subchronic intoxication tests, it was found that the product did not cause any local or general reaction and never caused psychomotor disorders; the biological controls carried out regularly did not show any hematological damage, no disturbance of renal or hepatic functions.
Teratogenic effects, studied in the offspring up to the third generation, could not be detected.
20 - Pharmacological study
It focused on the anti-arrhythmic, local anesthetic, anorectic, anti-inflammatory and analgesic effects.
A - Anti-arrhythmic effect.
Tests carried out on rabbits and dogs showed that the new derivative, at an oral dose of 10 mg / kg, completely protected the experimental animal against arrhythmias caused by the administration of barium chloride. The extrasystoles in bursts, regular or dispersed do not appear in the protected animal.
This same inhibition is found with respect to other arrhythmic agents such as calcium chloride,
K-strophantine, aconitine, isoprenaline and adrenaline.
B - Local anesthetic effect.
It was found that a 10 / o solution of the new derivative caused complete conduction anesthesia in rabbits, four times more durable than that observed with lignocaine in 2 O / o solution. The result was confirmed in the same animal for surface anesthesia, and in the guinea pig for infiltration anesthesia.
C - Anorectic effect.
The anorectic action is evident in rats, at oral or subcutaneous doses of 10 mg / kg, administered twice a day, thirty minutes before the meal. From the second meal, the amount of standard food ingested decreases by 60 / o. This decrease persists at the same value to stabilize on the eighth day at 350 / o.
The tests continued for nine weeks have shown that the weight evolution curve of the treated animals bends during the first week, stabilizes for a few days to resume a regular ascent but with a very slight slope.
At the end of the treatment, the average weight of the treated animals was 45% lower than that of the control animals. Interestingly, no addiction has occurred.
D - Anti-inflammatory effect.
The tests carried out according to the methods of localized intradermal edema with dextran sulfate, cotton pellet and generalized edema with ovalbumin, showed that the new derivative produced an average percentage inhibition of 35%.
E - Analgesic effect.
fl has been demonstrated by the experiment carried out according to the acetic acid method of Koster and the heat test method of Ben Bassat.
The results of this study show that the new derivative benefits from a high therapeutic margin, since the toxicity occurs only at doses very far from the effective doses, and from good tolerance.
Its properties make it valuable in therapy where it can be used successfully, in particular for its anti-arrhythmic effect, in the treatment of arrhythmia and conduction disorders, which often accompany coronary insufficiency. It has been shown to be very effective in atrial fibrillation, sinus tachycardias and extrasystoles.
For these indications, the new derivative is advantageously formulated in unit doses, for oral administration such as tablets, sugar-coated tablets, capsules and oral solution, for rectal administration as suppositories and for parenteral administration in injectable ampoules. Each unit dose can contain from 10 to 100 mg of the active derivative associated with the usual vehicles and excipients suitable for the chosen pharmaceutical form.
The results of clinical studies show that the new derivative prepared according to the invention enjoys excellent clinical and biological tolerance. Through its anti-arrhythmic activity, it regulates the heart muscle and moderates myocardial hyperexcitability. It is indicated in the treatment of extrasystolic arrhythmia, tachycardial neuroses, atrial fibrillation and flutter, and tachycardia.