<EMI ID=1.1>
xyéthylamino)-l-propanol, leur application en thérapeutique et leur procédé de préparation"
La présente invention a trait à des esters de 1- (p-hydroxy
<EMI ID=2.1>
à la formule :
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
dans laquelle R , R , et R sont identiques ou différents, chacun représentant un groupa alkyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone.
<EMI ID=5.1>
logiques étonnamment supérieures à celles du composé hydroxy cor-
<EMI ID=6.1>
éthylamino)-l-propanol (isoxysuprine) :
<EMI ID=7.1>
En effet, bien que ce dernier possède une valeur thérapeutique éprouvée et soit parmi les meilleurs vasodilatateurs reconnus., il possède l'inconvénient d'avoir une activité de courte vie d'où la nécessité de nombreuses administrations. Ceci entraîne de courtes périodes de dilatation intense suivies de périodes de restriction du débit sanguin; une dilatation vasculaire continue et uniforme assurerait une oxygénation optimale et par là même un traitement plus efficace.
On a trouvé à présent qu'en utilisant les nouveaux esters de formule I, on pouvait obtenir une dilatation vasculaire suffisamment intense et de très longue durée. Selon la présente invention, les esters de formule I sont préparés par estérification de la fonc-
<EMI ID=8.1>
éthylamino)-l-propanol (II) avec les dérivés fonctionnels réactifs des acides aliphatiques de formule III, par exemple les chlorures, bromures, et anhydrides.
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
ci-dessus. L'estérification peut s'effectuer dans un solvant non polaire (tel que benzène, toluène, ou hydrocarbures aromatiques <EMI ID=11.1>
analogues) au reflux et en présence d'une base organique, par exemple la triéthylamine, ou dans la pyridine à température ambiante. Le tableau suivant contient quelques données relatives à l'activité
<EMI ID=12.1>
(LR 693) par rapport à celle du 1-(p-hydroxyphényl)-2-(l'-méthyl-
<EMI ID=13.1>
guine 1 à 2 jours après l'insertion d'un cathéter dans l'artère abdo-; minale, d'après la technique de J.R. Weeks et J.A. Jones (Proc. Soc. Exp. Biol., 104, 646, 1960).
<EMI ID=14.1>
KG = poids de corps.
<EMI ID=15.1>
culte d'évaluer précisément un rétablissement à 75 % d'une pression diminuée seulement de 9mm Hg.
A partir des composés de formule I, on peut préparer des sels pharmaceutiquement acceptables de la manière habituelle avec des acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique sulfurique, ou nitrique, ou avec des acides organiques, par exemple:
<EMI ID=16.1>
lactique.
<EMI ID=17.1>
traiter les troubles vasculaires fonctionnels et organiques de la circulation périphérique ou comme relaxants utérins. Ils peuvent être administrés par voie orale, rectale ou par injection en utilisant une formulation pharmaceutique appropriée sous forme solide. liquide ou de suspension (par exemple : comprimés, capsules, ampoules, sirops ou suppositoires) à des doses journalières allant de 0,030 à 0,090 g.
La présente invention sera illustrée en outre par les exemples suivants .
Exemple 1
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
pivaloyle. Le mélange est ensuite agité pendant 2 heures à tempéra-
<EMI ID=20.1>
cristallin, point de fusion 153-155[deg.]C.
Exemple 2
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
le mélange à reflux pendant 10 heures. Le précipité solide résultant est alors isolé par filtration et la solution de benzène est évaporée
<EMI ID = 1.1>
xyethylamino) -l-propanol, their therapeutic application and their preparation process "
The present invention relates to esters of 1- (p-hydroxy
<EMI ID = 2.1>
to the formula:
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
wherein R, R, and R are the same or different, each representing an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
<EMI ID = 5.1>
surprisingly superior to those of the hydroxy compound
<EMI ID = 6.1>
ethylamino) -l-propanol (isoxysuprine):
<EMI ID = 7.1>
Indeed, although the latter has proven therapeutic value and is among the best recognized vasodilators, it has the disadvantage of having a short-lived activity hence the need for numerous administrations. This results in short periods of intense dilation followed by periods of restriction in blood flow; continuous and uniform vascular dilation would ensure optimal oxygenation and hence more effective treatment.
It has now been found that by using the new esters of formula I, a sufficiently intense and very long lasting vascular dilation can be obtained. According to the present invention, the esters of formula I are prepared by esterification of the function.
<EMI ID = 8.1>
ethylamino) -1-propanol (II) with reactive functional derivatives of aliphatic acids of formula III, for example chlorides, bromides, and anhydrides.
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
above. Esterification can be carried out in a non-polar solvent (such as benzene, toluene, or aromatic hydrocarbons <EMI ID = 11.1>
analogues) under reflux and in the presence of an organic base, for example triethylamine, or in pyridine at room temperature. The following table contains some data relating to the activity
<EMI ID = 12.1>
(LR 693) compared to that of 1- (p-hydroxyphenyl) -2- (l'-methyl-
<EMI ID = 13.1>
guinea 1 to 2 days after insertion of a catheter into the abdominal artery; minale, according to the technique of J.R. Weeks and J.A. Jones (Proc. Soc. Exp. Biol., 104, 646, 1960).
<EMI ID = 14.1>
KG = body weight.
<EMI ID = 15.1>
cult to accurately assess a 75% recovery from a pressure reduced by only 9mm Hg.
From the compounds of formula I, pharmaceutically acceptable salts can be prepared in the usual way with mineral acids, for example hydrochloric, sulfuric hydrobromic or nitric acid, or with organic acids, for example:
<EMI ID = 16.1>
lactic.
<EMI ID = 17.1>
to treat functional and organic vascular disorders of the peripheral circulation or as uterine relaxants. They can be administered orally, rectally or by injection using an appropriate pharmaceutical formulation in solid form. liquid or suspension (for example: tablets, capsules, ampoules, syrups or suppositories) in daily doses ranging from 0.030 to 0.090 g.
The present invention will be further illustrated by the following examples.
Example 1
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
pivaloyl. The mixture is then stirred for 2 hours at temperature.
<EMI ID = 20.1>
crystalline, melting point 153-155 [deg.] C.
Example 2
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
the mixture at reflux for 10 hours. The resulting solid precipitate is then isolated by filtration and the benzene solution is evaporated.