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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von
Pyrimidinonverbindungen und deren pharmazeutisch unbedenklichen
Salzen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein bequemes und
sehr produktives Verfahren zum Herstellen von einer Pyrimidinonverbindung
der folgenden Formel 1 und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen,
wobei diese Verbindungen für
die Behandlung von kardiovaskulären
Erkrankungen, die durch Binden von Angiotensin II an dessen Rezeptoren
verursacht werden, durch die antagonistische Wirkung gegenüber Angiotensin
II-Rezeptoren nützlich sind. Formel
1
wobei:
R
1 eine geradkettige
oder eine Seitenkette aufweisende C
1-C
4-Alkyl-, Cycloalkyl-, C
1-C
4-Alkylalkoxy oder C
1-C
4-Alkylmercaptogruppe ist;
R
2 gleich H, ein Halogen, eine geradkettige
oder eine Seitenkette aufweisende C
1-C
4-Alkyl- oder Arylalkylgruppe ist;
R
3, R
4, die gleich
oder verschieden voneinander sind und für H, eine geradkettige oder
eine Seitenkette aufweisende C
1-C
4-Alkyl-, Cycloalkyl-, carbocyclische Aryl-,
Arylalkyl-, Arylcarbonyl-, C
1-C
4-Alkoxycarbonyl-
oder Aminocarbonylgruppe stehen, die gegebenenfalls mit H, einem
Halogen, Hydroxyl, C
1-C
4-Alkoxy,
Amino, Alkylamino oder Dialkylamino (wobei jeder Alkylrest C
1-C
5 aufweist), C
1-C
4-Alkoxy-carbonyl
oder Carboxy substituiert sind;
R
3 und
R
4 zusammen mit dem N-Atom einen 4- bis
8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ferner mit einem
oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus Cycloalkyl,
carbocyclischem Aryl oder Arylalkyl, einem Halogen, Hydroxyl, C
1-C
4-Alkoxy, Amino,
Alkylamino oder Dialkylamino (wobei jeder Alkylrest C
1-C
5 aufweist), C
1-C
4-Alkoxycarbonyl, Carboxy oder Aminocarbonyl
und einem geradkettigen oder eine Seitenkette aufweisenden C
1-C
4-Alkyl ausgewählt sind,
wobei
dieser heterocylische Ring ferner -O-, -S-, -SO-, -SO
2-
oder > N-R
5 aufweisen kann;
R
5 gleich
H, eine C
1-C
4-Alkyl-,
carbocyclische Aryl-, Arylalkyl-, substituierte Alkenyl-, Pyridyl-,
Pyrimidyl-, C
1-C
4-Alkyl-
oder Arylcarbonyl-, C
1-C
4-Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonylgruppe, CN oder SO
2NR
3R
4 ist;
n eine
ganze Zahl aus 1, 2, 3, 4, 5 und 6 ist.
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Stand der Technik
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Kürzlich sind
zahlreiche Untersuchungen zu einem von einem Peptid verschiedenen
Angiotensin II-Antagonisten durchgeführt worden (
US-Patente Nr. 4 207 324 ,
4 340 598 ,
4 576 958 ,
4 582 847 und
4 880 804 , offengelegte
Europäische
Patentveröffentlichungen
Nr. 028 834 ,
245 637 ,
253 310 ,
291 969 ,
323
841 und
324 377 usw.).
Von den vorstehend genannten offenbaren die offengelegten
EP-Patentveröffentlichungen Nr. 028 834 und
253 310 Imidazol-Derivate,
die mit einer Biphenylgruppe substituiert sind (z. B. Losartan),
und die offengelegte
EP-Patentveröffentlichung
Nr. 245 637 offenbart Imidazolpyridin-Derivate (z. B. L158
809).
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Von
diesen Verbindungen wird behauptet, daß sie eine starke Wirkung als
Angiotensin II-Antagonisten aufweisen. Außerdem offenbaren die offengelegten
EP-Patentveröffentlichungen Nr. 407 342 ,
419 048 und
445 811 eine Pyrimidinonverbindung,
die im Vergleich mit dem vorstehend genannten 5-gliedrigen Imidazol-Derivat
eine 6-gliedrige heterocyclische Verbindung ist, die ein zusätzliches
Stickstoffatom enthält.
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Diese
Pyrimidinonverbindungen haben jedoch eine geringere Wirkung als
Imidazol-Derivate.
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Als
Ergebnis einer intensiven Untersuchung von Pyrimidinonverbindungen
haben die hier genannten Erfinder eine neue Pyrimidinonverbindung
entwickelt, die im Vergleich mit den vorstehend genannten Pyrimidinonverbindungen
eine grundsätzlich
andere Struktur aufweist, wobei sie eine ganz hervorragende Wirkung hat,
d. h. 50 mal stärker
als die vorstehend genannten Imidazol-Derivate [Hemmungsrate in
vitro (Aorta vom Kaninchen) 60–70%
bei einer Konzentration von 10
–8 ~ 10
–9 Mol],
und haben dafür
Patentanmeldungen eingereicht (veröffentlicht als
WO-A-96/08746 und
WO-A-99/55681 ).
Die entwickelten Pyrimidinonverbindungen der Formel 1 wurden gemäß dem folgenden
Reaktionsschema 1 hergestellt, wie es in beiden vorstehend genannten
Anmeldungen offenbart ist. Reaktionsschema
1
wobei R
1, R
2,
R
3, R
4, R
5 und n wie vorstehend angegeben sind.
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Das
vorstehend genannte Verfahren, das mehrere Schritte aufweist, ist
jedoch recht kompliziert, und es ist aufgrund der nichtselektiven
Reaktionen von N, O-alkylierten Verbindungen, die zwangsläufig ein
mit der Reinigung mit einer Säule
in Zusammenhang stehendes Problem und den Nachteil einer sehr geringen
Ausbeute (1,28) zur Folge haben, auch sehr problematisch, die Verbindung
der Formel 5 abzutrennen.
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Kurze Beschreibung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung löst
die vorstehend genannten Probleme gemäß dem Stand der Technik, indem
ein neues Verfahren zum Herstellen einer Pyrimidinonverbindung der
Formel 1 angegeben wird, wobei das Verfahren die folgenden Schritte
aufweist: Einleiten einer selektiven N-Alkylierungsreaktion durch
Zugeben einer Base zu den Verbindungen der Formel 3 und der Formel
4 in einem Gemisch organischer Lösungsmittel,
so daß die
vorstehend genannte Verbindung der Formel 5 erhalten wird; gleichzeitiges
Hydrolysieren und Amidieren der Verbindung der Formel 5, so daß die Verbindung
der Formel 7 erhalten wird; Durchführen einer Thioamidierungsreaktion
der Verbindung der Formel 7 unter Verwendung eines Lawesson-Reagenz ohne
Säurebehandlung;
und Behandeln des erhaltenen Produktes mit einem alkoholischen Reagenz.
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Zudem
ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren anzugeben,
um eine Pyrimidinonverbindung und Salze davon in einer relativ einfachen
und sehr produktiven Art und Weise herzustellen.
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Ferner
ist es eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Hydrate
der nach dem vorstehend genannten Verfahren hergestellten Pyrimidinonverbindung
und pharmazeutisch akzeptable bzw. unbedenkliche Salze davon anzugeben.
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Weitere
Aufgaben der vorliegenden Erfindung werden anhand der folgenden
ausführlichen
Beschreibung klar verständlich.
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Offenbarung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen der
Verbindungen der Formel 1 und ihrer Salze, wie es im folgenden Reaktionsschema
2 angegeben wird, das die folgenden Schritte aufweist: Thioamidieren
der Verbindung der Formel 7 unter Verwendung eines Lawesson-Reagenz
und anschließendes Behandeln
des Produktes mit einem alkoholischen Reagenz. Reaktionsschema
2
wobei:
R
1 eine geradkettige
oder eine Seitenkette aufweisende C
1-C
4-Alkyl-, Cycloalkyl-, C
1-C
4-Alkylalkoxy oder C
1-C
4-Alkylmercaptogruppe ist;
R
2 gleich H, ein Halogen, eine geradkettige
oder eine Seitenkette aufweisende C
1-C
4-Alkyl- oder Arylalkylgruppe ist;
R
3, R
4, die gleich
oder verschieden voneinander sind und für H, eine geradkettige oder
eine Seitenkette aufweisende C
1-C
4-Alkyl-, Cycloalkyl-, carbocyclische Aryl-,
Arylalkyl-, Arylcarbonyl-, C
1-C
4-Alkoxycarbonyl-
oder Aminocarbonylgruppe stehen, die gegebenenfalls mit H, einem
Halogen, Hydroxyl, C
1-C
4-Alkoxy,
Amino, Alkylamino oder Dialkylamino (wobei jeder Alkylrest C
1-C
5 aufweist), C
1-C
4- Alkoxycarbonyl
oder Carboxy substituiert sind;
R
3 und
R
4 zusammen mit dem N-Atom einen 4- bis
8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der ferner mit einem
oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus Cycloalkyl,
carbocyclischem Aryl oder Arylalkyl, einem Halogen, Hydroxyl, C
1-C
4-Alkoxy, Amino,
Alkylamino oder Dialkylamino (wobei jeder Alkylrest C
1-C
5 aufweist), C
1-C
4-Alkoxycarbonyl, Carboxy oder Aminocarbonyl
und einem geradkettigen oder eine Seitenkette aufweisenden C
1-C
4-Alkyl ausgewählt sind,
wobei
dieser heterocylische Ring ferner -O-, -S-, -SO-, -SO
2-
oder > N-R
5 aufweisen kann;
R
5 gleich
H, eine C
1-C
4-Alkyl-,
carbocyclische Aryl-, Arylalkyl-, substituierte Alkenyl-, Pyridyl-,
Pyrimidyl-, C
1-C
4-Alkyl-
oder Arylcarbonyl-, C
1-C
4-Alkoxycarbonyl-,
Aminocarbonylgruppe, CN oder SO
2NR
3R
4 ist;
n eine
ganze Zahl aus 1, 2, 3, 4, 5 und 6 ist.
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Das
erfindungsgemäße Herstellungsverfahren
wird nachfolgend ausführlicher
erläutert.
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Die
vorliegende Erfindung gibt ein Verfahren zum Herstellen von einer
Pyrimidinonverbindung der Formel 1 und Salzen davon an, das die
folgenden Schritte aufweist: Thioamidieren der Verbindung der Formel
7 unter Verwendung eines Lawesson-Reagenz und anschließendes Behandeln
des Produktes mit einem alkoholischen Reagenz. Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren
kann eine Pyrimidinonverbindung der Formel 1 in einem einzigen Schritt
bequem mit einer hohen Ausbeute erhalten werden, wenn eine Thioamidierungsreaktion
vorgenommen wird. Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon
werden hergestellt, indem der erhaltenen Pyrimidinonverbindung gemäß herkömmlicher
Verfahren ein Salz zugesetzt wird.
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Das
Lawesson-Reagenz wird während
der Thioamidierung in einer Menge von 0,5 Äqu bis 2,0 Äqu., vorzugsweise in einer
Menge von 1,0 Äqu.
verwendet. Dann werden die Schutzgruppen mit einem alkoholischen
Reagenz behandelt, das vorzugsweise aus Methanol, Ethanol, Propanol
und Gemischen davon ausgewählt
ist. Als Salz wird vorzugsweise ein Kaliumsalz oder Natriumsalz
verwendet.
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Die
Verbindung der Formel 7 wird hergestellt, indem gleichzeitig die
Hydrolyse und Amidierung der Verbindung der Formel 5 durchgeführt wird,
wie es im folgenden Reaktionsschema 3 angegeben ist, wobei die Hydrolyse
unter Verwendung von Natriumhydroxid und die Amidierung unter Verwendung
von Amin und N-Hydroxybenzotriazol, N-Methylmorpholin und Dicyclohexylcarbodiimid
in einer Menge von 1 Äqu.
in Chloroform durchgeführt
werden.
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Die
Verbindung der Formel 5 kann leicht erhalten werden, wenn selektiv
eine N-alkylierte Verbindung erzeugt wird, indem eine Base zu den
Verbindungen der Formeln 3 und 4 in einem gemischten organischen Lösungsmittel
gegeben wird.
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Als
gemischtes organisches Lösungsmittel
wird ein Gemisch von Dimethylformamid und Ethylacetat, vorzugsweise
in einem Mischungsverhältnis
von 1–50:50–1 und stärker bevorzugt
von 1–10:10–1 verwendet. Als
Base können
ferner Alkalimetallhydride oder organische Salze eines Alkalimetalls
genannt werden, und es ist besonders bevorzugt, von den Alkalimetallhydriden
Lithiumhydrid zu verwenden.
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Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren
ist es folglich möglich,
eine N-alkylierte Verbindung der Formel 5 mit hoher Selektivität herzustellen,
das ferner eine bequeme Durchführung
der Trennungs- und Reinigungsschritte ermöglicht. Außerdem ist es möglich, eine
Pyrimidinonverbindung der Formel 1 mit einer bemerkenswert hohen
Ausbeute (28,2%) herzustellen.
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Die
vorliegende Erfindung gibt auch Hydrate der Pyrimidinonverbindung,
die nach dem vorstehend genannten Verfahren hergestellt worden ist,
und pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon an. Wie vorstehend angegeben,
ist die Pyrimidinonverbindung der Formel 1 in den Internationalen
Anmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern
WO-A-96/08476 und
WO-A-99/55681 offenbart.
Wenn die vorstehend genannte Verbindung jedoch als Anhydrid vorliegt,
neigt sie dazu, Feuchtigkeit aus der Luft zu absorbieren. Wenn ein
Medikament mit Anhydriden der vorstehend genannten Pyrimidinonverbindung
hergestellt wird, wird es somit aufgrund der Luftfeuchtigkeit instabil.
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Die
Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Dem
Fachmann auf diesem Gebiet ist klar, daß diese Beispiele nur aufgeführt sind,
um die vorliegende Erfindung besser zu erklären, die Erfindung ist jedoch
nicht auf die aufgeführten
Beispiele beschränkt.
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Methoden zur Durchführung dieser
Erfindung
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Herstellungsbeispiel 1:
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Herstellung
von 2-n-Butyl-5-ethoxycarbonylmethyl-4-hydroxy-6-methylpyrimidin
1,41 kg Valeroamidin und 1,41 kg Diethylacetylsuccinat wurden in
4,5 l Methanol gelöst,
und es wurden 1,16 kg Kaliumhydroxid zugegeben. Das Gemisch wurde
15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurden unter
Rühren
14 l Wasser zugesetzt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert,
getrocknet und in 6 l Ethanol gelöst. Dann wurden innerhalb von
2 Stunden tropfenweise 840 g Thionylchlorid zugegeben, und es wurde
12 Stunden bei 60°C gerührt. Diesem
Gemisch wurde eine Lösung
von 1,22 kg Natriumbicarbonat in 15 l Wasser zugesetzt, und der erzeugte
Feststoff wurde filtriert und getrocknet, so daß 1,35 kg der Titelverbindung
erhalten wurden (Ausbeute 47,8%).
IR (KBr) cm–1:
1740, 1665, 1620.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,89
(t, 3H), 1,1,2 (t, 3H), 1,20–1,40
(m, 2H), 1,52–1,70
(m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 3,45 (s, 2H), 4,08 (q, 2H),
12,38 (brs, 1H).
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Beispiel 1:
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Herstellung von 2-n-Butyl-5-ethoxycarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(N-triphenulmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
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1,35
kg der Verbindung vom Herstellungsbeispiel 1 wurden in 18 l einer
gemischten Lösung
von Dimethylformamid und Ethylacetat (Mischungsverhältnis 1:8)
gelöst
und auf 0°C
abgekühlt.
47 g Lithiumhydrid wurden zugesetzt, und es wurde 30 Minuten gerührt. Dann
wurden der erhaltenen gemischten Lösung 4,26 kg 4-[2'-(N-Triphenylmethyltetrazol-5-yl)-phenyl]benzylbromid
zugegeben, und es wurde 90 Stunden bei 55°C gerührt. Das Produkt wurde filtriert
und getrocknet, so daß 3,54
kg der selektiv N-alkylierten Titelverbindung erhalten wurden (Ausbeute
90%).
IR (rein) cm–1: 1740, 1665, 1600.
1H NMR (CDCl3): δ 0,86 (t,
3H), 1,25 (t, 3H), 1,52–1,70
(m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,18 (q, 2H),
5,19 (s, 2H), 6,85–6,98
(m, 7H), 7,05–7,12
(m, 3H), 7,20–7,40
(m, 9H), 7,40–7,50
(m, 3H), 7,90–7,95
(dd, 1H).
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Beispiel 2:
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Herstellung von 2-n-Butyl-5-dimethylaminocarbonylmethyl-6-methyl-3- [[2'-(N-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
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2,75
kg der Verbindung von Beispiel 1 wurden in 8 l einer gemischten
Lösung
von Ethanol und Tetrahydrofuran (Mischungsverhältnis 1:3) gelöst und auf
0°C abgekühlt. Innerhalb
von 2 Stunden wurden 2 l einer 10%igen Natriumhydroxidlösung zugesetzt,
und danach wurde 4 Stunden gerührt.
Es wurden 1,2 l 4 n Salzsaure zugegeben, um die Lösung zu
neutralisieren, und danach wurde unter einem Vakuum eingeengt, um
mit 10 l Chloroform zu extrahieren.
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Das
Chloroform wurde auf 6 l eingeengt, und danach wurden bei 0°C nacheinander
330 g Dimethylaminhydrochlorid, 550 g N-Hydroxybenzotriazol, 900
ml N-Methylmorpholin und 920 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben,
und es wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Feststoff
wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit 2 l Wasser und 2 l gesättigtem
Natriumbicarbonat gewaschen und unter einem Vakuum eingeengt.
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Der
Rückstand
wurde in 5 l Ethylacetat gelöst,
und 10 l Hexan wurden tropfenweise zugegeben, so daß ein festes
Produkt erzeugt wurde, das ferner filtriert und getrocknet wurde,
so daß 1,97
kg der Titelverbindung erhalten wurden (82%).
IR (KBr) cm–1:
1660, 1620, 1555.
1H NMR (CDCl3): δ 0,87
(t, 3H), 1,25–1,40
(m, 2H), 1,55–1,75
(m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,58 (t, 2H), 2,87 (s, 3H), 3,11 (s, 3H),
3,56 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,85–6,98 (m, 8H), 7,11 (dd, 2H),
7,22–7,38
(m, 10H), 7,48 (m, 2H), 7,98 (dd, 1H).
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Beispiel 3:
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Herstellung von 2-n-Butyl-5-dimethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
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1,97
kg der Verbindung von Beispiel 2 wurden in 8 l Toluol gelöst, und
bei Raumtemperatur wurde das Lawesson-Reagenz (1,1 kg) zugesetzt.
Die erhaltene trübe
Lösung
wurde 6 Stunden bei 80°C
umgesetzt und auf Raumtemperatur abgekühlt, um unnötiges Feststoffmaterial herauszufiltrieren.
Es folgte das Einengen unter einem Vakuum, und dem Rückstand
wurden 6 l Methanol zugegeben, und er wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und eingeengt.
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Das
erhaltene Konzentrat wurde in 4,5 l Ethylacetat gelöst. Es wurden
4,5 l Wasser zugegeben, so daß ein
festes Produkt erhalten wurde. Das erhaltene feste Produkt wurde
filtriert und getrennt mit 11 Wasser, 11 Ethylacetat und 3 L Isopropylether
gewaschen und 24 Stunden bei 60°C
getrocknet, so daß 1,1
kg der Titelverbindung erzeugt wurden (80%).
Schmelzpunkt:
96,8–101,8°C.
TLC
Rf: 0,28 (5% MeOH in CHCl3).
1H NMR (CDCL3): δ 0,89 (t,
3H), 1,28–1,45
(m, 2H), 1,58–1,74
(m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,46 (s, 3H),
3,77 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,07 (s, 5H), 7,33–7,60 (m, 3H), 7,94 (dd, 1H).
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Beispiel 4:
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Stabilität von 2-n-Butyl-5-dimethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]-pyrimidin-4(3H)-on
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Tabelle 1
| Zeit (h) | Bedingungen |
| Raumtemperatur
u. Raumfeuchte | 60%
RH | 75%
RH |
| 1 | 3,4% | 6,2% | 9,05% |
| 2 | 5,6% | 9,1% | 9,1% |
| 3 | 9,1% | 9,15% | 9,1% |
| 4 | 9,2% | 9,1% | 9,15% |
| 5 | 9,1% | 9,2% | 9,2% |
| 6 | 9,1% | 9,1% | 9,1% |
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Wie
aus der Tabelle 1 ersichtlich ist, wurde der Feuchtigkeitsgehalt
der Verbindung von Beispiel 3 stündlich
gemessen. Als Ergebnis nahm der Feuchtigkeitsgehalt im Verlauf der
Zeit zu. Nachdem eine festgelegte Zeit vergangen war, nahm der Gehalt
jedoch nicht mehr zu. Anhand dieses Ergebnisses haben wir festgestellt,
daß das
Hydrat der Pyrimidinonverbindung in Luft stabiler als das Anhydrid
ist. Die Werte der Elementaranalyse der vorstehend genannten Hydrate
sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2
| | Theoretischer
Gehalt (%) (Molekülformel:
C27H36N7OSK) | Gehalt
in der Praxis (%) |
| C | 54,61 | 54,82 ± 0,70 |
| H | 6,11 | 5,96 ± 0,20 |
| N | 16,51 | 17,47 ± 0,26 |
| O | 10,78 | 8,44 ± 0,14 |
| S | 5,40 | 5,46 ± 0,39 |
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Wie
es anhand der vorstehenden Tabelle nachprüfbar ist, absorbiert die Pyrimidinonverbindung
die Feuchtigkeit, dadurch verändert
sie sich zum Trihydrat-Typ und wird als stabil angesehen.
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Industrielle Verwendbarkeit
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Wie
vorstehend beschrieben gibt die vorliegende Erfindung ein Verfahren
zum Herstellen einer Pyrimidinonverbindung der Formel 1 und von
Salzen davon an, das die folgenden Schritte aufweist: Thioamidieren einer
Verbindung der Formel 7 unter Verwendung eines Lawesson-Reagenz
und anschließendes
Behandeln des Produktes mit einem alkoholischen Reagenz. Wie im
vorstehend aufgeführten
Beispiel 1 veranschaulicht, kann die Verbindung der Formel 5 hergestellt
werden, indem nur selektiv eine N-Alkylierungsreation durchgeführt wird,
womit wiederum im gesamten Prozeß kein Reinigungsverfahren
unter Verwendung einer Säule
erforderlich ist. Somit werden gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren
ein Pyrimidinonverbindung und deren Salz im Vergleich mit dem herkömmlichen
Verfahren mit viel höherer
Ausbeute erhalten.
