DE2022656A1 - Aminoaethansulfonylderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Aminoaethansulfonylderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
PATENTANWALT DIPL.-ING. R. MDUER-BDRN ER PATENTANWALT DIPL-ING. HANS-H.
1 BER LI N-DAHLEM 33 · PODBIELSKIALLEE Ä8 . 8 M Ö N C H EN 22 · Wl D E N M AYE R STR AS S E 49
TEL. 0311-762907 .TELEGR-PROPINDUs -TELEX 0184057 TEL. 0811 -225585 · TELEGR. PROPINDUS ■ TELEX 0524244
22 252
Dr, Shun-ichi Naito
Kita-ku, Kyoto (Japan)
Die Erfindung betrifft neue Aainoäthansulfonylderivate
der allgemeinen Foreel
X-SO2CH2CH2-T, (I)
wobei X eine
2-Pyridylaatinogruppe
N Piperidinogruppe
oder Pyrrolidinogruppe
CD-)
7/1958
2Ü2265I
und Y eine
oder Nicotinoylaminogruppe /-NHCO-
ist, und deren pharmazeutisch wirksame, nichttoxische
Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung·
Sämtliche Verbindungen mit der vorstehenden Formel (i)
sind neu und nützlich« Insbesondere ist keine von ihnen in der neueren Literatur offenbart, und alle zeigen bemerkenswerte
und nützliche Wirkungen, Sie sind als Pharma* zeutika anwendbar, insbesondere als Analgetika· Einige
von ihnen, bei denen X ein Piperidin«· öder Pyrrolidinrest
ist, haben eine antilip©misehe oder den Cholesterinspiegel
senkende Wirkungen und sind als Heilmittel für die Äther©gen®se anwendbar« Die Verbindungen nach der Erfindung
enthalten Taurin als Grundskelett· Das Taurin ist eine der essentiellen Aminosäuren mit oberflächenaktiver
Wirkung, und die dieses Molekülskelett enthaltenden Verbindungen nach der Erfindung erfahren selbst dann keine
Verminderung ihrer Wirksamkeit, wenn sie durch orale Verabreichung in vivo einer Entgiftung, z. B. durch Acetylierung,
unterworfen werden· Dies ist eine der wesentlichsten Eigenschaften der neuen Verbindungen, die zudem
nur eine geringe Toxizität aufweisen.
Eine weitere charakteristische Eigenschaft dieser Verbindungen ist ihre sehr hohe Stabilität gegenüber Feuchtigkeit,
obwohl alle in Wasser vergleichsweise leicht
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2022856
oder sehr leicht löslich sind. Außerdem sind auch ihre
wässrigen Lösungen stabil» Beispieleweise verdtn auch
dann nur 2 bis10 $ der Bestandteile zersetzt, wenn
eine (iQ$-±ge) wässrige Lösung bei Raumtemperatur ein
Jahr lang gelagert wird· Dies ist für die Praxis von
großem Vorteil,,insbesondere dann, wenn ihre Verwendung al»
Injektionslösung beabsichtigt ist« : : ■■■:'.'■ : : >■:■.: i
Die Verbindungen nach der Erfindung können nach verschiedenen Methoden dargestellt werden* Beispielsweise können
die Verbindungen, in denen Y * NH„ ist, durch Umsetzung
von X-SO2CH2CH2-Z (ix) (wobei X die vorstehend angegebene
Bedeutung hat und Z Halogen ist) mit Aaraonlak erzeugt werden.
. ■■" - '..'.-. " ''.. "
In (Xl) kann Z (Halogen) z» B. Chlor, Brom oder Jod sein,
wobei die Verwendung von Chlor zu bevorzugen ist· Das
Ammoniak kann fels solches, d· ha gasförmig oder flüssig,
oder als Lösung, Suspension od« dgl· in Vaster und/oder
organischem Lösungsmittel verwendet werden} gewünschten— Λ
falls kann auch das Ammoniak in Form seiner Säureadditionssalze
vorliegen· Die vorstehende Ammonolysereaktion kann
bei Normaldruck durchgeführt werden, jedoch ist ein höherer Druck zu bevorzugen· Die Verwendung von Katalysatoren
wie z. B. NaJ, Cu Ci oder NHkJ ist zweckmäßig.
Die bei diesem Verfahren als 'Ausgangsstoffe, --.verwendeten. . . ". ■-Halogenide
sind ebenfalls neue ¥erbin<ltiiigen« Sie .kSnB.©sa. - .-beisplelsweiee
durch; Umsetzung
Cyclohexylamin oder Pyrrolidin
Cyclohexylamin oder Pyrrolidin
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halogenid erhalten werden·
Das vorstehend erläuterte Verfahren ist nachstehend anhand von Beispielen im einzelnen beschrieben· Diese Beispiele
dienen lediglich der näheren Veranschaulichung und bedeuten keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches·
(X β Piperidino, Y » NH2)
10 g der Verbindung der Formel (il) (Z = Cl) werden mit
wasserfreiem Ammoniak oder mit wässrigem Ammoniak und Ammoniumcarbonat unter Erhitzen in einem Autoklaven in
Gegenwart eines Katalysators umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Gemisch mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag
wird abgesaugt, das FiItrat wird mit Natriumcarbonat schwach
alkalisch gemacht, und der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt (i) erhalten
wird. Fp. 205 bis 206° C. Einkelheiten der Umsetzung
sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengestelltt
Ammoniak Reaktions- Tempera- Ausbeute Verwendeter zeit (h) tür (0C) (j) Katalysator
| Wasserfreies Ammoniak |
5 | 100 | 28 | NaJ (O, | 45 | ff) |
| Wasserfreies Ammoniak |
5 | 100 | 33 | Cu2Cl2 | (1. | Og) |
| Na2CO3 (10 g) und 28 Jt-ige α NHi1OH (20 8Hl) |
8 U-SVi-OST ' ■ ι - · TiIi- miWIWIIII |
30 | Cu2Cl2 | (0, |
009847/1989
Die gleichen Umsetzungen wurden nit der Verbindung (il)
durchgeführt, wobei Z Brom oder Jod war; hierbei waren die Ausbeuten etwas kleiner» Ebenfalls wurde festgestellt,
daß die Abwesenheit von Katalysatoren zu geringeren Ausbeuten führt.
Eine abgeänderte Ausführungsform besteht darin, daß 10 g
der Verbindung der Formel (il) mit Z « Cl mit wasserfreiem Ammoniak
oder mit wässrigem Ammoniak und Ammoniumcarbonat unter Erhitzen in einem Autoklaven in Gegenwart eines Katalysators
umgesetzt werden, das Gemisch im Autoklaven mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abgesaugt, das FiI-trat
bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert wird, wobei das Hydrochlorid des
gewünschten Produkts erhalten wird· Fp. 173 bis 185° C
(Zersetzung unter Aufschäumen). Wenn dieses Produkt weiter mit Alkali behandelt wird, erhält man in hoher Ausbeute
die freie Verbindung.
(X « 2-Pyridylamino, Y - NH2) t
10 g der Verbindung der Formel (il) (X ■ 2-Pyridylamino)
werden mit wasserfreiem Ammoniak oder mit wässrigem Ammoniak und Ammoniumcarbonat unter Erhitzen in einem
Autoklaven in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt. Das Gemisch wird dann mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag
wird abgesaugt, das FiItrat wird mit Natriumcarbonat
alkalisch gemacht, im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus ÄthylendiChlorid um-
0098A7/1958
kristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten
wird* Fp. 137 bis 14O° C. Farblose Kristalle.
wird* Fp. 137 bis 14O° C. Farblose Kristalle.
Ber. j C β 41,79 #* H » 5^7 f>, N ■ 20,90 $>
Gef. χ C = 41,88 £, H » 5,38 £, N « 21,03 £
Gef. χ C = 41,88 £, H » 5,38 £, N « 21,03 £
Einzelheiten der Umsetzung sind in der folgenden Tabelle
zueanmengeatellt1
Ammoniak Reaktions- Tempera- Ausbeuten Katalyzeit (h) tür (°C) Z « Cl. Z ■ Br sator
Wasserfreies K ino QJ>
R Cu_Cl
Na2CO3 (10g)
und 8 140 83 Cu2C12
2β %-iges NHkOH (0,4 g)
(20 ml)
120 Raumtemp. 80 75 ohne
Beispiel 2b
(X β 2-Pyridylaeino, Y = 2
(X β 2-Pyridylaeino, Y = 2
10 g der Verbindung der Formel (il) (Xs 2-Pyridylamino,
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20226m
liitzen in Gegenwart eines Katalysators umgesetzt. Das
Gemisch wird dann mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag wird abgesaugt* das FiItrat im Vakuum bis zur
Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert,
wobei das Hydrochlorid des gewünschten Produkts erhalten wird. Fp. 221 bis 223° C. Das so erhaltene
Reaktionsprodukt wird weiter mit Alkali behandelt, wobei in hoher Ausbeute die freie Verbindung er- |[
halten wird. Wenn diese Umsetzung mit der Verbindung der Formel (il) durchgeführt wird, wobei Z Brom oder Jod ist»
oder wenn bei Abwesenheit eines Katalysators umgesetzt
wird, werden die entsprechenden Produkte, jedoch mit etwas geringerer Ausbeute, erhalten.
(Χ β Cyclohexylamino und Pyrrolidino, Y « NH„)
10 g der Verbindung der Formel (il) (Z = Gl) werden mit
wasserfreiem Ammoniak oder mit wässrigem Ammoniak und
Ammoniumcarbonat in einen Autoklaven unter Erhitzen in -
Gegenwart eines Katalysators umgesetzt. Das Gemisch wird mit Salzsäure alkalisch gemacht, der Niederschlag abgesaugt, das FiItrat im Vakuum bis zur Trockne eingedampft
und der Rückstand aua Äthanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid des Produkte erhalten wird. Wenn dagegen
das FiItrat mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht
wird (pH-Wert etwa 9), mit Äthylacetat extrahiert, der
Extrakt eingedampft und der Rückstand aus Chloroform umkrietalliaiert
wird, erhält «an die freie Verbindung. Man kann auch so vorgehen, daß man das Filtrat mit Natrium-
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carbonat alkalisch nacht, im Vakuum bis zur Trockne eindampft
und den Rückstand aus Wasser umkristallisiert, wobei ebenfalls die freie Verbindung erhalten wird. Die
Schmelzpunkte der erhaltenen Produkte sind in Tabelle 3, Einzelheiten der Umsetzung in Tabelle 4 zusammengestellt*
Fp· der freien Verbindung
Fp. des Hydrochloride
Cyclohexylamino (Ia)
226 C (Verfärbung 177 bis 184 C und Zersetzung)
320 bis 322° C (Verfärbung und Zersetzung)
Ammoniak
Reaktionszeit (h)
Tempera- Ausbeuten Katalysator tür (0C) Tläl
Wasserfreies Ammoniak (20 g)
Wasserfreies Ammoniak (20 g)
(10 g)
28 $-ig<
(20 ml)
(20 ml)
.0H
1OO
100
100
55 40 NaJ (0,45 g)
56
46
Cu2Cl2 (1,Og)
2 *2 (0,4 g)
7/19-58'
Bromid (Ζ « Br) oder Jodid (Z » j) als Ausgangsstoffen
durchgeführt werden, sind die Ausbeuten etwas niedriger. Die Abwesenheit von Katalysatoren führt ebenfalls zu
einer Senkung der Ausbeuten.
Die Darstellung der Aminoverbindungen durch Ammonolyse
der entsprechenden Halogenide wurde vorstehend beschrieben. Das gewünschte Produkt (l), in dem Y * NH0 ist, kann
auch durch Deacylierung der entsprechenden Acylamino— ™
oder Acyliminoverbindungen dargestellt werden. So kann
die Verbindung (I), wobei Y = NH2 ist, durch Hydrolyse
oder Hydrazinzersetzung einer Verbindung der allgemeinen-Formel
dargestellt werden, wobei X die vorstehend angegebene
Bedeutung hat und R eine Acylamino— oder Acyliminogruppe
ist. '■.■■■ " : : - ' ■ -.- '■ :■■■■
pen, wie z. B. die Acetylamino- oder Propionylaminogruppe,
und aromatische Acylaminogruppen, wie z. B. die Benzoylamino- oder Nicotinoylaminogruppe, vorteilhaft
eingesetzt werden. Bei den Acyliminogruppen ist die Phthaliminogruppe brauchbar. Selbstverständlich dienen
diese Angaben nur der näheren Xrläuterung und bedeuten
keine Einschränkung des Srfindungsbereiches.
Bei der Hydrolysereaktion können an sich bekannte Hydrolysetechniken,
z. B. unter Verwendung von Säure, Natrium,
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Natriuaalkoholaten, Alkalihydroxiden oder Alkalicarbonaten
erfolgreich angewendet werden· Die Verwendung von Alkalihydroxiden, insbesondere die Verwendung von konzentrierten
NaOH- oder KOH-Lösungen, ist zu bevorzugen.
Bei der Deacylierung durch Hydrazinzersetzung wird Hydrazinhydrat der Verbindung (ill) in Äthanol oder in
Methanol zugesetzt und das Gemisch mit Salzsäure behandelt, was zu dem gewünschten Produkt führt· Selbstverständlich
können auch andere und modifizierte Verfahren mit Vorteil angewendet werden.
Die bei dieser Methode verwendeten Ausgangsstoffe (ill)
sind ebenfalls neue Verbindungen und können beispielsweise durch Umsetzung von 2-Aminopyridin, Piperazin,
Cyclohexylamin oder Pyrrolidin mit dem entsprechenden Acylaminoäthansulfonylhalogenid synthetisiert werden.
Diese Deacylierungsmethode wird nachstehend anhand von
Beispielen erläutertj
(X * Piperidino, Y * NH2)
Zu 42 g der Verbindung der Formel (ill) (X * Piperidino,
R - Phthaliaino) werden 200 al NaOH-Lösung (30 g NaOH/100 al
Lösungsmittel) zugesetzt, das Gemisch wird drei bis fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen, dann
unter Siekühlung mit konz· HCl angesäuert und mit Natriumcarbonat
schwach alkalisch gemacht. Die sich dabei ab-
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scheidenden Kristalle werden einer weiteren Reinigung
unterzogen. Das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt eingedampft, der erhaltene Rückstand mit den
zuvor erhaltenen Kristallen vereinigt und die vereinigte
Ausbeute wiederholt aus Chloroform umkristallisiert, wobei 10 g des Titelprodukts erhalten werden (farblose
Nadeln, Fp. 205 bis 207° C).
Berechnet: C « ^3,75 #, H « 8,33 #» N » 1^,58 #
Gefunden : C = 43,80 #, H ■ 8,28 #, N = Ik,kl <f>
Die gleichen Umsetzungen werden unter Verwendung der Verbindung
der Formel (ill) durchgeführt, wobei Y Benzoylamino-
bzw. Acety!aminogruppen sind. Hierbei werden k g
bzw. 2 g der gewünschten Titelprodukte erhalten· Entsprechende Produkte können auch nit Verbindungen der
Formel (ill) erhalten werden, wenn Y die Propionylamino-
bzw. Nicotinoylgruppe ist*
Die so erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls durch Behandeln mit verschiedenen anorganischen und organischen
Säuren in Säureadditionssalze umgewandelt werden« Dieses Überführen in die Salze kann auch zur Reinigung
der Produkte ausgenutzt werden. Beispielsweise wird das Rohprodukt in das Salz umgewandelt und das Salz in das
freie Aain zurückgeführt, welches dann als reine Verbindung erhalten wird. Eine selche Ausführungsfera besteht
darin, daß das auf vorstehende Veise erhaltene Reaktions-
Q09847/195&
produkt unter Eiskühlung mit konz. HCl behandelt wird,
worauf mit Natriumcarbonat schwach alkalisch gemacht und das Gemisch im Vakuum eingeengt wird, wobei das
Hydrochlorid (Fp. 173 bis 185° C) der Verbindung erhalten
wird, das dann weiter mit Alkali behandelt zum reinen Produkt (Fp. 205 bis 207° C) führt.
Beispiele für die Hydrazinzersetzung sind nachstehend angegebent
(X - Piperidino, Y = NH2)
Zu 10 g der Verbindung der Formel (Hl) (wobei X = Piperidin
und R β Phthalimino ist) werden 100 ml Äthanol zugesetzt, und das Gemisch wird mit 1,6 g Hydrazinhydrat (ca. 100 $)
zwei bis drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann mit HCl auf einen pH-Wert von etwa 1 eingestellt,
weitere 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und filtriert, wenn es zur Entfernung des ausgefallenen Phthalhydrazids
heiß genug ist. Das Filtrat wird dann abgekühlt, wobei das Hydrochlorid des Produkts erhalten wird· Das Filtrat
kann auch mit Na-CO., alkalisch gemacht und zur Trockne eingedampft
werden, worauf der Rückstand mit warmem Methanol extrahiert und der Extrakt stark gekühlt und zur Abtrennung
der abgeschiedenen Masse filtriert wird. Das Methanol wird
aus dem Filtrat abgezogen, und der Rückstand wird wiederholt aus Chloroform umkristallisiert, wobei das gewünschte
Produkt erhalten wird (farblose Nadeln, Fp. 205 bis 207° C, Ausbeute 1,8 g). Dieses Produkt ist identisch mit dem nach
Beispiel km. erhaltenen Produkt.
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Beispiel 5a (Y - NH2)
Zu der Verbindung der Formel (ill) (R « Phthalimino)
wird NaOH-Lösung (30 g NaOH/100 ml Lösungsmittel) zugesetzt
und das Gemisch drei bis fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird unter Eiskühlung
mit konz.HCl angesäuert, mit Na_C0_ auf einen pH-Wert
von etwa 9 eingestellt und filtriert. Das Filtrat wird mit JLthylacetat oder mit Chloroform extrahiert, der
Extrakt wird eingedampft, der Rückstand mit den abfiltrierten Kristallen vereinigt und das Gemisch wiederholt
aus Wasser umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Einzelheiten dieser Umsetzung
sind in Tabelle 5 zusammengestellt.
Die gleichen Umsetzungen werden unter Verwendung der Verbindung der Formel (ill) (mit R « Benzoylamino und
Acetylamino) durchgeführt, wobei ebenfalls die gewünschten Produkte erhalten werden. Einzelheiten sind Tabelle
zu entnehmen.
Die Ergebnisse der Elementaranalysen der so bereiteten Produkte sind in Tabelle 7 angegeben«
X (von (III))
Fp. der Produkte
Ausbeuten
Umkristall!-
sation aus
2-Pyridylamino
226°C* über 33O°C
3,0 g XthylendiChlorid 2,8 g Wasser
a,5 K Wasser
♦) Verfärbung und Zersetzung
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2U22656
Es wurden 80 ml NaOH-Lösung verwendet. Sämtliche Pro·
dukte bilden farblose Kristalle.
Menge an verwendeter Ausbeuten Verbindung (Hl)
2-Pyridylamino Benzoyl-
amino
w Acetylamino
anino
Acetylamino
Benzoylamino
Acetylamino
10 g 1O g 10 g 10 g 10 g 10 g
5,3 g **,7 g ^,9 g
5,8 s
3,5 g 3,0 g
Gefunden
| C7H | 11N3°? | S | 41 | C | H | 47 | N | ,90 | C | H | 5, | 38 | N | ,03 | |
| 2-Pyridylamino | C8H | 18N2°2 | S | 46 | .79 | 5, | 74 | 20 | .59 | 41 | ,88 | 8, | 71 | 21 | |
| Cyclohexylamino | C6H | 14N2°2 | S | 40 | ,60 | 8, | 87 | 13 | .73 | 46 | .77 | 7, | 91 | 13 | ,88 |
| Pyrrolidino | .*5 | 7, | 15 | 40 | .32 | 15 | |||||||||
Beispiel 5b
(Y - NH2)
(Y - NH2)
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8 Volumenteile Äthanol zugesetzt, dann wird die, bezogen
auf Verbindung (ill), 1,1-fache molare Menge an
Hydrazinhydrat (ca. 1OO #) zugeführt und das Gemisch
unter Rühren auf einem Dampfbad etwa drei Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Dann wird mit HCl auf einen pH-Wert
von etwa 1 eingestellt und weitere 30 Minuten auf einem
Dampfbad erhitzt. Das Phthalhydrazid wird durch Filtration
abgetrennt, wenn das Gemisch noch heiß ist, und das Filtrat anschließend gekühlt, wobei sich das Hydrochlorid
des Produkts abscheidet. Dieses wird durch wiederholtes Umkristallisieren gereinigt,. Einzelheiten enthält Tabelle 8. Die Ergebnisse der Elementaranalyse sind
in Tabelle 9 angegeben.
Solche Hydrochloride können auch durch das in Beispiel
5a angegebene Verfahren erhalten werden, vorausgesetzt, daß die für das Alkalischmachen verwendete Menge an
Natriumcarbonat so klein ist, daß das Gemisch noch schwach
sauer bleibt.
Menge an Menge an Fp. des Aus- Umkriverwendeter
zugesetztem Hydro- beute stallisa-Verbindung
Hydrazin- Chlorids (g) tions-(III) (g) hydrat (g) (°C) lösungs
mittel
45,0 Äthpuiol
38,0 Äthanol
| 2-Pyridyl- amino |
116, | 0 | 20,0 | 221-223 |
| Cyclohexyl- anino |
130, | 0 | 22,0 | 177-184 |
| Pyrrolidino | 120 | 22,0 | 320-321 (Verfärb, u. Zera.) |
009847/19B8
| X | Summenformel Berechnet | ,66 | H | 82 | N | 33 | Gefunden | ,70 | i | 81 | 'f) | 55 |
| C | ,51 | *. | 98 | 15, | 52 | C | ι ,38 |
l· | 93 | N | 60 | |
| 2-Pyridyl- amino |
C7H13N3O2SCl2 30 | Λ9 | 7, | 11, | 02 | 30 | .52 | Γ, | »81 | 15, | 23 | |
| Cyclohexyl- amino |
C8H19N2O2SCl 39 | 6, | 13, | 39 | 6j | 11, | ||||||
| Pyrrolidin | C6H15N2O2SCl 33 | 33 | 13, | |||||||||
Diese Hydrochloride können durch die folgende Methode in
die freien Aminoäthansulfonylderivate, wie sie in Tabelle 5 angegeben sind, umgewandelt werden: Sie werden in
Wasser gelöst, die Lösung wird mit Na2CO- auf einen pH-Wert
von etwa 9 eingestellt,es wird bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert· Wenn X die
2-Pyridylaminogruppe ist, wird das Produkt statt aus Wasser vorzugsweise aus ÄthylendiChlorid umkristallisiert·
Die Gewinnung des Produkts durch Ammonolyse des entsprechenden
Halogenide oder durch Deacylierung der entsprechenden Acylamino- oder Acyliminoverbindung wurde vorstehend
im Detail beschrieben· Dagegen kann die Verbindung (i),
wenn Y die Nicotinoylaminogruppe ist, durch Nicotinojrlierung
der entsprechenden Verbindung (l) mit Y « NH2 dargestellt
werden. Die Umsetzung kann durch die folgende Formel veranschaulicht werden!
X-SO2CH2CH2NH2
(IV)
X-SO2CH2CH2NHCO-(V)
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Auf das vorstehend erwähnte Verfahren können zahlreiche
an sich bekannte Nicotinoylierungsmethoden angewendet werden. Beispielsweise ist die Verwendung einer die
Nicotinoylgruppe aufweisenden Säure und ihrer funktionellen
Derivate, wie beispielsweise der Säureanhydride,
-ester, -halogenide, und von Gea!sehen daraus zu bevorzugen.
Diese Säuren und ihre funktioneilen Derivate können in Form eines Salzes vorliegen« Die Umsetzung kann
bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen oder Erhitzen bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werdev was von
Art und Menge der Reaktionsteilnehmer abhängt« Der Ausgangsstoff
(IV) kann ebenfalls als Salz vorliegen«
Diese Methode wird nachstehend anhand von Beispielen erläutert.
/
Zu 0.1 Mol der Verbindung (IV) oder ihres Hydrochloride
werden 100 bis 200 ml Pyridin zugesetzt, das Gemisch wird
mit 0,1 Mol Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid eine Stunde
lang erwärmt (oder bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen
und eine weitere Stunde erwärmt), das Pyridin wird im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wird wiederholt aus Methanol oder Äthanol umkristallisiert, wobei
das Hydrochiorid der gewünschten Verbindung (v) erhalten
wird. Der Rückstand wird nachdem Abziehen des Pyridine
mit Wasser aufgenommen, das Gemisch wird mit Na2CO1, alkalisch
gemacht (auf etwa pH 9), dann wird im Vakuum bis zur Tr·ckne eingedampft, und der Rückstand wird aus Wasser um-
009847/1958
2Ü22Ö56
kristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung; (v) erhalten
wird· Schmelzpunkte und Ausbeuten der so erhaltenen Produkte sind in Tabelle 10 angegeben·
Wenn das Rohprodukt (v) beispielsweise in Methanol oder in Äthanol gelöst und Chlorwasserstoffgas hindurchgeleitet
oder diese alkoholische Lösung mit Salzsäure behandelt wird, wird leicht das entsprechende Hydrochlorid gebildet.
So kann das Rohprodukt (v) über das Hydrochlorid gereinigt werden·.
Ausbeute an Fp. von Produkt (V) K) Produkt
Fp. des
(V»HCl)
2-Pyridylanino
Cyclohexylamine
Piperidino
Pyrrolidino
Pyrrolidino
75
80
60 55
332-349
380»
220-225 über
31^-325
335-338**
269-270 316-325**
*) Verfärbung und Blasenbildung **) Verfärbung
Q09847/1958
Summenforme1
Analyse (v)
Analyse (V·HCl)
| G13H14N4O3S | Ber. l Gef. ] |
C | H | N | C | H | N | |
| 2-Pyridyl- amino |
ei4H21N303S | Ber, ! Ge f.i |
50,98 t 50,91 |
4,58 4,60 |
18,30 11,23 |
41,16 41,30 |
4,22 4,18 |
14,78* 14,95 |
| Cyclohexyl— amino |
C13H19N3°3S | Ber. Gef* j |
t 54,02 [ 53,95 |
6,75 6,82 |
13,50 13,66 |
48,28 48,40 |
6,32 6,22 |
12,07 12,15 |
| Piperidino | C12H17N3°3S | Ber. Gef. |
t 52,53 ! 52,76 |
6,40 6,35 |
14,14 14,21 |
46,71 46,68 |
5,99 6,05 |
12,57 12,68 |
| Pyrrolidino | ί 50,88 ι 50,68 |
6,01 5,98 |
14,84 14,95 |
45,00 45,11 |
5,63 5,50 |
13,13 13,32 |
||
*) Dihydrochlorid
Die Verwendung von Nicotinsäurechlorid anstelle von
Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid hat keinen Einfluß auf
die Ausbeute. Die Kondensationsreaktion von Ausgangsstoff (XV) oder seines Säureadditionssalzes mit Nicotinsäurehalogenid
verläuft in Wasser oder in verschiedenen organischen Lösungsmitteln ebenso wie in Pyridin. Außerdem
wurde festgestellt, daß die Reaktion sehr gut abläuft, wenn dem Wasser oder den organischen Lösungsmitteln eine
kleine Menge an Alkali oder Pyridin zugesetzt wird.
Beispielsweise werden 500 al Äthylacetat zu 0,1 Mol des
Ausgangsstoffes (IV) oder seines Hydrochloride zugesetzt,
0,1 Mol Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid wird hinzugefügt, das Gemisch wird auf einem Dampfbad drei Stunden
lang unter Rückfluß erhitzt, das Äthylacetat wird aus dem Reaktionsgemisch abgezogen, und der erhaltene gelblich-weiße
Feststoff wird aus Äthanol oder Methanol um-
009847/1958
2U226S6
kristallisiert, wobei das Hydrochlorid der gewünschten
Verbindung (ν) erhalten wird· Man kann auch den vorstehend erhaltenen Feststoff in einer kleinen Menge Wasser
lösen, die Lösung mit Na?C0_ alkalisch machen (pH
etwa 9)» das Wasser im Vakuum abziehen und den Rückstand
aus Wasser Umkristallisieren, wobei das reine Produkt
(v) erhalten wird· Die Ausbeuten bei den vorstehenden Reaktionen sind praktisch die gleichen wie die in Tabel-QT
Ie 10 angegebenen.
Die Verwendung von Nicotinsäureanhydrid und Nicotinsäure anstelle von Nicotinsäurechlorid-Hydrochlorid ist ebenfalls
möglich. Diese Ausfuhrungsformen sind in den folgenden
Beispielen 6b und 6c erläutert.
Ein Gemisch aus 0,1 Mol des Ausgangsstoffes (iv)t 0,1 Mol
Nicotinsäureanhydrid und 100 ml Pyridin (wasserfrei) wird in einen Dreihalskolben gegeben und sieben Stunden lang
m auf einem siedenden Wasserbad gerührt. Das Pyridin wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit gesättigter
wässriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht, wobei
eine gelbliche Massei erhalten wird. Das Gemisch wird zur Entfernung des Wassers im Vakuum eingedampft und der Rückstand
wiederholt aus Wasser umkristallisiert, wobei das reine Produkt (v) erhalten wird. Diese Produkte sind mit
bereit· durch andere Verfahren hergestellten authentischen Proben identisch. Einzelheiten dieser Reaktionen sind in
Tabelle 12 angegeben.
0 0 9 8 A 7/1958
2U226B6
Ein Gemisch aus 0,1 Mol des Ausgangsstoffes (iV), 0,1 Mol
Nicotinsäure und 400 ml p-Cymol wird in einen mit einem
Wasserabscheider versehenen Dreihalskolben gegeben und unter Rühren bei 180 bis 190° C etwa sechs Stunden lang
erhitzt· Das gebildete Wasser wird durch azeotrope Destillation entfernt· Nach Abkühlen wird das p-Cymol im Vakuum
abgezogen· Der Rückstand wird in möglichst wenig Wasser gelöst, die Lösung mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht
(pH etwa 9), das Wasser im Vakuum abgezogen und der Rückstand wiederholt aus Wasser umkristallisiert, wobei das
reine Produkt (v) erhalten wird, von dem festgestellt wurde, daß es. mit einer authentischen Probe identisch ist.
Einzelheiten sind in Tabelle 12 angegeben·
("C) Ausbeute ($) Fp. ("C) Ausbeute {?>)
335-348 70 336-3^9
Cyclohexylamino
Piperidino 222-225 Pyrrolidino Über 330**
| 63 | 380* | 60 |
| 65 | 221-225 | 63 |
| 50 | über 330** | 71. |
*) Verfärbung und Blasenbildung
**) Srmittelt durch Umwandlung in das Hydrochlorid
(Pp. 316-325°C (Verfärbung))
009847/ 1958
Diese Umsetzung kann natürlich auch bei Anwesenheit eines
Katalysators durchgeführt werden·
Die Nicotinoylaminoäthansulfonylderivate (v) weisen in
ihrem Skelett den Nicotinpyridinring auf, und das Stickstoffatom
in diesem Ring ist basisch. Deshalb kann die erhaltene Verbindung (v) gewünschtenfalls zur Umwandlung
in die entsprechenden Säureadditxonssalze mit verschiedenen
anorganischen und organischen Säuren umgesetzt werden· So können nicht nur anorganische Salze, wie die Hydrochloride,
gebildet werden, sondern auch organische Salze, wie Fumarate, Flavanate, Tartrate usw. Auch für die Reinigung
der Produkte (v) kann die Bildung solcher Salze vorteilhaft ausgenutzt werden. Beispielsweise wird die
Verbindung ("V) mit konz. HCl versetzt, und das Gemisch wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft, oder HCl-Gas
wird in eine methanolische oder äthanolische Lösung der Verbindung (v) eingeleitet, wodurch leicht das Hydrochlorid
erhalten wird. Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Methanol oder Äthanol umkristallisiert, so daß die
Reaktionsprodukte auf diese Weise leicht gereinigt werden können.
009847/1958
Claims (7)
- Patent a η s ρ r ü c h eβ/ Aminoäthansulfonylderivate der allgemeinen Formel X - SO2CH2CH2 - Y,wobei X eine 2-Pyridylamino-, Piperidino-, Cyclohexyl-, amino- oder Pyrrolidinogruppe und Y eine Amino— oder Nicotinoylaminogruppe ist, und deren pharmazeutisch wirksame nichttoxische Säureadditionssalze«
- 2. Verfahren zum Herstellen von Aiinoäthansulfonylderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Halo— genäthansulfonylderivate der Formel X - SOgCHgCHg - Hai in reinem Ammoniak oder in wässrigen und/oder organischen Lösungen oder Suspensionen, zweckmäßigerweise in Gegenwart von Katalysatoren wie z. B. NaJ, Cu2Cl2 oder NH. J amtnonolysiert wird»
- 3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenethansulfonylderivate durch Umsetzen von HalQgenäthansulfonylhalogenid mit z. B, 2-Pyridylamin, Piperidin, Cyclohexylamin oder Pyrrolidin hergestellt werden.
- 4. Verfahren zum Herstellen von Aminotthansulfonylderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die entsprechenden Acylamino- oder Acyliminoverbindungen deacyliert werden.009847/ 1958-24-
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylamino- bzw« Acyliminoverbindungen durch Umsetzen von z. B. 2-Aminopyridin, Piperazin, Cyclohexyl amin oder Pyrrolidin mit dem entsprechenden Acylamino- bzw· Acyliminoäthansulfonylhalogenid hergestellt werden.
- 6. Verfahren mvaa Herstellen von Aminoäthansulfonylderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Amine der allgemeinen Formel X - SO2CH2CH2NH2 in an sich bekannter Weise nicotinoyliert werden.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird.RH/Jae/Ba009847/1958
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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