DE1795610C3 - Verfahren zur Herstellung von kristallinem, nicht hygroskopischen Cephaloridin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von kristallinem, nicht hygroskopischen CephaloridinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung von kristallinem,
nicht hygroskopischem Cephaloridin und ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung
des Cephaloridins mit einer Säure mit einem pKa-Wert von 4 oder weniger umsetzt und das erhaltene
Salz mit einer Base mit einem pKb-Wert von weniger als 6 in einem organischen Lösungsmittel
der allgemeinen Formel RCO — NR1R2, worin R ein
Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis S Kohlenstoffatomen und PM und R2, die gleich oder
verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten oder— NR1R2
einen Piperidin- oder Morpholinring darstellt, umsetzt. Es ist zu erwähnen, daß die wäßrige Lösung des
Cephaloridins nicht rein zu sein braucht, da das Verfahren mit Vorteil zur Reinigung roher Lösungen
des Betains verwendet werden kann. Säuren mit einem pKa-Wert von 4 oder weniger werden im nachfolgenden
als »starke Säuren« bezeichnet.
Es wurde gefunden, daß es bequem ist, starke Säuren mit einer Konzentration von 0,8 η oder darüber
zu einer Lösung des Betains zuzugeben, es ist jedoch selbstverständlich, daß die Konzentration der Säure
als solche relativ unbedeutsam ist, soweit das gewünschte Salz gebildet wird. Mit starken Säuren erfolgt
dies normalerweise bei einem pH-Wert von 2 oder weniger in dem Reaktionsgemisch, wie bereits
vorstehend ausgeführt.
Eine Anzahl der Salze ist wasserlöslich, und diese können z. B. durch Eindampfen und Kristallisation
oder Gefriertrocknung und ähnliche Maßnahmen isoliert werden. So bildet z. B. das Cephaloridin ein
Hydrobromid, welches durch Verdampfung kristallisiert, während deren Hydrogenphosphat durch Gefriertrocknen
isoliert wurde. Auch das Hydrochlorid kann durch Verdampfung und Umkristallisation isoliert
werden, und dieses stellt eine besonders wertvolle Form des Antibiotikums zur pharmazeutischen
Verabreichung dar, da es eine größere Stabilität bei der Lagerung besitzt als das Stammbetain, wahrend
es eme ausgezeichnete Wasserlöslichkeit und physiologische
Verträglichkeit beibehält, vorausgesetzt, daß es bei der Verabreichung in geeigneter Weise gepuffert
'^Andere Salze sind in Wasser unlöslich und fallen
aus dem wäßrigen Medium aus, wenn der pH-Wert auf einen Wert unterhalb 2 vermindert wird. Das
Perchlorat Tetrafluorborat, Jodid und Nitrat fallen sämtliche leicht aus, und diese praktisch unlöslichen
Salze sind äußerst geeignet, um das Antibiotikum zu isolieren oder zu reinigen. Die Ausfällung kann durch
übliche Ioiientechnik erleichtert werden
Es ist möglich, die mit dem Salz verbundenen Anionen, beispielsweise durch Behandlung mit einem
Anionenaustauscher, auszutauschen.
Bei der Reaktion mit der Base bildet sich ein lösliches
Säuieadditionssalz der Base, und das Cephaloridin kann aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden
Im allgemeinen wird die Verwendung des Hydronitratsalzes bevorzugt, jedoch ist dies nicht absolut
wesentlich. .
Die Reaktion mit der Base kann bei einer Temperatur
im Bereich von 5 bis 6O0C ausgeführt werden.
Nach der Umsetzung zwischen der Base und dem Säureadditionssalz kann die Rückgewinnung des
Betains durch Zugabe eines Anti-Lösungsmittels, beispielsweise von Athern, Ketonen, beispielsweise
Aceton und Estern, beispielsweise Äthylacetat, und anschließende Sammlung des erhaltenen Niederschlages
erleichtert werden. Andererseits kann das Betain durch direkte Kristallisation aus der Reaktionsmischung
erhalten werden.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren angewandten Lösungsmittel der allgemeinen Formel
RCO-NR1R2 sind substituierte Amide. Beispiele
für Amide dieser Art sind
Ν,Ν-EHmethylformamid,
N.N-Diäthylformamid,
N,N-D:ipropylformamid,
N.N-Dibutylformamid,
Ν,Ν-Dimethylacetamid,
N,N-D:iäthylacetamid,
N,N-Dimethylvaleramid,
Ν,Ν-Dimethylpropionamid,
N-Forrnylpiperidin und
N-Formylmorpholin.
Aus dieser Verbindungsgruppe wird die Verwendung von Ν,Ν-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid
bevorzugt. Diese beiden Lösungsmittel zeichnen sich durch eine gute Lösungskraft für die
Siiureadditionssalze und geringe Lösungskraft für das Cephaloridin aus. Wenn deshalb eine in dem
Lösungsmittel lösliche starke organische Base zu einer derartigen Lösung des Säureadditionssalzes zugegeben
wird, kann das Cephaloridin direkt aus der Lösung oder nach Zugabe eines Anti-Lösungsmittels,
beispielsweise Aceton, kristallisiert werden.
Die Ν,Ν-disubstituierten Amidlösungsmittel ergeben
das Cephaloridin in kristalliner Form, welche nicht hygroskopisch ist und infolgedessen erhebliche
Vorteile bei der Handhabung und Formulierung gegenüber den bisher hergestellten hygroskopischen
Formen aufweisen.
Die nichthygroskopischen Formen des Cephaloridine lassen sich durch kristallographische Daten, die
durch Röntgenanalyse ermittelt werden, und durch andere nachfolgend aufgeführte Einzelheiten unterscheiden.
Es wurden unterschiedliche Formen aus N,N-Dimethylformamid (DMF) und NJMOimethylaceta.nid
(DMA) isoliert, und diese werden der Einfachheit halber im nachfolgenden als «- und /J- Formen bezeichnet.
Die kristallographischen Daten (Röntgenanalyse) dieser beiden Formen sind in den folgenden
Tabellen aufgeführt, die den Wert von 20° (zweifacher Bragg-WinkeH anführen und die entsprechenden inTabelle
I — u-Form terplanaren Zwischeniäume in Angströrn-Einhei
angegeben. Die Ermittlung dieser Werte erfolgte einer Guinier-Pulver-Rönigenkamera unter Verw
dung der Kupfer-Ka-Strahlung. Die relativen
tensitäien der Linien sind im weiteren gemäß folgenden Schätzbasis angegeben:
s = stark,
m = mittel,
w = schwach,
m = mittel,
w = schwach,
f = fein,
ν = ausgeprägt,
b = breit.
b = breit.
| 26>° | d(A) | I | 2«" | d(Ä) | 1 | 33,50 | d(Ä) | I |
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| Tabelle Il | — /J-Form | Ih | ||||||
| 2<-r | d(Ä) | 1 | 2Θ | d(Äl | 1 | d(Ä) | I | |
11,90 13,02 13,70
15,92
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7,43
6,79
6,46
6,01
5,77
5,65
5,56
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5,29
4,94
4,82
4,62
4,51
4,331
4,30 J
4,22
4,09
3,97
3,86
vs
ms
vw
WS WS
w-m
vs (b)
w-m
vs (vb)
ms
ms (b) vvs (b) w-m
23,42 24,02 24,40 24,52 24,85 25,20 25,42 26,00 26,15
26,62 26,90 27,55 28,10 29,10 29,67 29,95 31,10 31,67 32,10 32,32
3,79 3,70 3,65 3,63 3,58 3,53 3,50 3,42 3,41 3,35 3,31 3,24 3,17 3,07
3,01 2,98 2,87 2,82 2,79 2,77 w-m
w-m
f
f
w-m
f
f
VW
VW
ms (b)
vw
vw
w-m (b)
m
ms
vw (vb)
m
ms
vw (vb)
33,10 33,40 34,20 34,65 35,00 35,05 36,12 36,45 36,97 37,62 37,97 38,30
38,82 39,27 39,92 40,30 40,42 40,77 41,47 42,00 42,67
2,701 2,68 J
2,62
2,59
2,562
2,558
2,48
2,46
2,43
2,39
2,37
2,35
2,32
2,30
2,26
2,241
2,23/
2,21
2,18
2,15
2,12
w (vb)
w-m
vw
w(b)
w(b)
W W W VW
vw (b)
w(b)
vw
w (vb
Unterschiede liegen auch zwischen den Infrarot- 65 Formen. Zu Vergleichszwecken zeigen die F
Spektren der vorstehend aufgeführten α- und /^-Formen und 4 die Infrarotspektren der y-Form, die
vor, und die F i g. 1 und 2 der Zeichnungen zeigen Methanol kristallisiert wurde, und der <5-Form,
Infrarotspektren von Nujol-Proben dieser beiden aus Wasser durch Gefriertrocknung isoliert wi
Es sei erwähnt, daß die Spektren der γ- und Λ-Formen
einem Material entsprechen, welches praktisch bis zum lösungsmittelfreien Zustand getrocknet wurde.
Die folgende Tabelle zeigt die Hauptabsorptionsbanden sowohl in μ als auch cm"1 für die n- und
/f-Formen im Vergleich mit denjenigen der y-Fi
(kristallisiert aus Methanol) und der Λ-Form (isol
aus Wasser). Die Intensitäten sind auf Grund ι selben Schätzbasis angegeben, wie sie vorsteh
für die Röntgenmessungen aufgeführt wurden.
Hauptabsorptionsbanden (μ und cm"1) des Infrarotspektrums von Nujolproben der «-, /<-, γ- und Λ-Former
von N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat
| »«-Form« | (cm ') | »/(-Form« | (cm ') | »j-Form« | (cm ') | » A-Form« | (cm ') |
| (aus DMA) | 3120 m | (aus DMF) | 312Om | (aus Methanol) | 3220 m | (aus Wasser) | 3250 m |
| (μ) | 3010-1 | (μ) | 3010 Ί | (μ) | 2940 - "I 2840 s J |
(μ) | 2950-1 |
| 3,21 m | 2850 s) | 3,21 m | 2850 si | 3,11 m | 1762 s | 3,08 m | 2840 s I |
| 3.32-) 3,51s) |
1774 s | 3,32-1 | 1776 s | 3,40- \ | 1692 m | 3,39 -1 | 1762 s |
| 5,64 s | 1666 s | 3,51 si | 1670 s | 3,52 s) | 1616s | 3,52 s) | 1698 m |
| 6.00 s | 1602s | 5,63 s | 1604s | 5,68 s | 1578 w | 5,68 s | 1622 s |
| 6,24 s | 1578 s | 5,99 s | 1578 s | 5,91 m | 153Os | 5,89 m | 1586 m |
| 6,34 s | 1548 s | 6,24 s | 1550 m | 6,19 s | 1506 m | 6,17s | 1535 s |
| 6.46 s | 1495 s | 6,34 s | 1494 s | 6,34 w | 1490 s | 6,30 m | 1498 s |
| 6,69 s | 1488 s | 6,45 m | 1462 m | 6,54 s | 1465 s | 6,52 s | 1465 s |
| 6,72 s | 1462 m | 6,69 s | 1398 s | 6.64 m | 1380 s | 6,67 s | 1410m |
| 6,84 m | 1442 m | 6,84 m | 1360s | 6,71 s | 1358 s | 6,83 s | 1382 s |
| 6.93 m | 1398 s | 7,15 s | 1344 m | 6,83 s | 1340 s | 7,09 m | 1354 s |
| 7.15s | 1376 s | 7,35 s | 1310 w | 7,25 s | 1325 w | 7,24 s | 1338 m |
| 7,27 s | 1362 s | 7,44 m | 1286 m | 7.36 s | 1288 m | 7,39 s | 1322 m |
| 7,34 s | 1348 s | 7,63 w | 1272 w | 7.46 s | 1230 m | 7,48 m | 1290 m |
| 7,42 s | 1332 m | 7,78 m | 1246 w | 7.55 w | 1192 m | 7,57 m | 1278 w |
| 7.51 m | 1306 w | 7,86 w | 1216m | 7.76 m | 1160m | 7,75 m | 1228 s |
| 7.66 w | 1285 m | 8.03 w | 1194 w | 8.13 m | 1150 m | 7,82 w | 1192 m |
| 7.78 m | 1270 m | 8,23 m | 1162 m | 8.39 m | 1103 m | 8,15s | 1162 s |
| 7,87 m | 1238 w | 8,37 w | 1148 m | 8.62 m | 1068 w | 8,39 m | 1125 vv |
| 8.08 w | 1220 m | 8,61m | 112Ow | 8,70 m | 1038 w | 8,61s | 111Ow |
| 8,20 m | 1196 w | 8.71m | 1108w | 9,07 m | 1012m | 8,89 w | 1083 w |
| 8.36 w | 1180 m | 8,93 w | 1068 w | 9.36 w | 982 w | 9,01 w | 1065 w |
| 8.48 m | 1160m | 9,03 w | 1020 m | 9.64 w | 952 w | 9,23 w | 1038 w |
| 8.62 m | 1148 m | 9,36 w | 992 w | 9,88 m | 85Ow | 9,39 w | 1012m |
| 8.77 m | 1128 w | 9,80 m | 948 w | 10,18 w | 818w | 9,64 w | 995 w |
| 8.87 w | 112Ow | 10.08 w | 895 w | 10.50 w | 795 w | 9,88 m | 950 w |
| 8.93 w | 1080w | 10,55 w | 825 w | 11.76 w | 770 m | 10,05 w | 895 w |
| 9,26 w | 1066 w | 11.17W | 808 w | 12.22 w | 732 m | 10,53 w | 852 w |
| 9,38 w | 1020 m | 12.12W | 795 w | 12,58 w | 680 m | ll,17w | 805 w |
| 9,80 m | 996 w | 12,38 w | 778 m | 12,99 m | 11,74 w | 788 w | |
| 10,04 w | 942 w | 12,58 w | 756 w | 13,66 m | 12,42 w | 775 m | |
| 10,62 w | 896 w | 12,85 m | 74Ow | 14,71 m | 12,69 w | 748 w | |
| 11,16w | 858 w | 13,23 w | 698 m | 12,90 m | 732 m | ||
| 11,66 w | 836 m | 13,51 w | 13,37 w | 708 w | |||
| 11,96 m | 80Ow | 14,33 m | 13,66 m | 680 m | |||
| 12,50w | 792 w | 14,12w | |||||
| 12,63 w | 778 m | 14,71 m | |||||
| 12,85 m | 757 w | ||||||
| 13,21 w | 746 w | ||||||
| 13,4Ow | 738 w | ||||||
| 13,55 w | 718 s | ||||||
| 13,93 s | 692 m | ||||||
| 14,45 m | 65Ow | ||||||
| 15,38 w | |||||||
Um die nichthygi oskopischen Kristalle zu erhalten,
wird eine teilweise Kristallisation des Cephaloridins aus dem substituierten Amid-Lösungsmittel durchgeführt
und dann eine weitere Kristallisation durch Zugabe einer Menge eines niedrigen Ketons, z. B.
Aceton, ausgeführt, bevor die gewünschten nichthygroskopischen Kristalle abgetrennt und gewonnen
werden. Die Menge an angewandtem Keton und die Geschwindigkeit, mit der dieses zugegeben wird,
muß sorgfältig geregelt werden, falls nichthygroskopische Kristalle des Betains erhalten werden sollen.
Die optimale Menge läßt sich durch vorhergehende Versuche feststellen. Es wurde beobachtet, daß bei
Verwendung von Aceton mit Dimethylacetamid das Cephaloridin bisweilen als ein Gemisch der nichthygroskopischen Formen erhalten wird. Dadurch
wird jedoch die Handhabung und Formulierung des Produktes nicht signifikant beeinflußt.
Die organischen Basen stellen vorzugsweise flüssige tertiäre Amine, beispielsweise Tri-(niedriga!kyl)-amine,
oder flüssige sekundäre Amine dar.
Die organischen Basen können als solche oder in Form einer Lösung in einem inerten organischen
Lösungsmittel verwendet werden.
Als Alternativmethode zur Verwendung organischer Basen kann man auch anorganische Basen verwenden,
vorausgesetzt, daß diese ansonsten gegenüber Cephaloridin inert sind. Zu den verwendbaren anorganischen
Basen gehören Alkali- und Erdalkalicarbonate und -bicarbonate. Diese können in wäßriger Lösung oder
in fester Form eingesetzt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung:
A. Herstellung von Salzen des Cephaloridins
N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyD-, 0 py ridinium^-carboxylat-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 24 g N-(7-2'-Thienylacetamidoceph
- 3 - em - 3 - ylmethyl) - pyridinium - 41- carboxylat
(5,78-1(T2MoI) in 5OmI Wasser wurden 57,8 ml
n-Salzsäure (5,78 · 10~2 Mol) zugegeben. Die blaßgelbliche
Lösung wurde gefriergetrocknet und das erhaltene Material mit Methanol verrieben, worauf
es sich löste, jedoch rasch einen feinen weißen Feststoff abschied, der in Tabelle IV beschrieben ist. Zur
leichteren Darstellung wurden die übrigen Beispiele in tabellarischer Form gegeben, jedoch entsprach die
allgemein angewandte Methode im wesentlichen derjenigen für Beispiel 1 beschriebenen. Das kernmagnetische
Resonanzspektrum des Produktes nach Beispiel 3 zeigt, daß es Methanol enthält. In den Beispielen
2 und 4 bis 8 erfolgte Kristallisation oder Ausfällung, und die Niederschläge wurden mit Wasser
verrieben.
In Beispiel 9 wurde der gefriergetrocknete Feststoff gesammelt und getrocknet.
Salze, die sich von N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat ableiten
| Beispiel | Anion | Ausbeute | Ultraviolett | ει:·. | R-I | Infrarot | Amid | CO2H | -14° |
| Nr. | 239 mu | (cm"1) | (cm1) | ||||||
| '•max | 331 | 1,07 | /i-Lactam | 1690 & 1538 | 1710 | -11° | |||
| (%) | 240 ΙΉμ | (cm1) | |||||||
| 1 | er | 89 | 255 ηΐμ | 279 | 1,09 | 1776 | 1668 & 1552 | 1720 | -28° |
| 311 | 240 mu | ||||||||
| 2 | CCl3COl | 88 | 255 Πΐμ | 282 | 1.08 | 1788 | 1692& 1530 | 1720 | |
| 254 | HSO; | + 27ra | |||||||
| 3 | hso; | 73 | 255 ΓΠμ | 240 ηΐμ | 1778 | 1180&1160 | |||
| 260 | 303 | 1,09 | 1690 & 1520 | 1720 | -16°d | ||||
| 240 ΙΏμ | |||||||||
| 4 | Br | 74 | 255 ΙΏμ | 318 | 1.07 | 1770 | 1690 & 1525 | 1710 | -24° |
| 278 | 240 ηΐμ | 1330 | |||||||
| 5 | NOJ | 85 | 255 ηΐμ | 307 | 1.09 | 1780 | 1698 & 1548 | 1720 | -5r |
| 289 | 240 ΓΠμ | NO, | 1100 | ||||||
| 6 | Cl Ol | 83 | 255 ΓΠμ | 295 | 1.08 | 1770 | 1693 & 1540 | 1720 | 13°b |
| 281 | 228 Πΐμ | CiOi | |||||||
| 7 | bf; | 63 | 250 ΙΏμ | 475 | 1,78 | 1762 | 1696 & 1515 | 1633 | + 16° |
| 274 | 240 ηΐμ | ||||||||
| 8 | r | 70 | 255 Πΐμ | 300 | 1,10 | 1775 | 1662&1540 | 1705 (?) | |
| 267 | |||||||||
| 9 | H2PO; | 93 | 255 ΓΠμ | 1775 | |||||
| 273 | |||||||||
•) R = Verhältnis der EJ ^-Werte bei 240 πΐμ und 255 ηΐμ.
f = Bestimmt bei 1,0- bis 1,5%igen Lösungen in H2O: (CHj)2CO 1:1.
a = Bestimmt bei 1 %iger Lösung in H2O.
b = Bestimmt bei 0,7%iger Lösung in H2O:(CH3J2CO 2:1.
c = Hypsochromer Effekt der Jodidionchromophorese.
d = +39° in wäßrigem Phosphatpuffer bei pH 6.
609 615/91
| 9 | IV (Fortsetzung) | %) | H | N | 17 | S | 95 610 | Ί | 10 | H | N | S | |
| Analyse | 4,8 | 8,8 | 13,9 | 4,5 | 8,8 | 13,1 | |||||||
| Tabelle | gefunden ( | Cl 7,35 | 13,6 | Cl 7,3 | |||||||||
| Beispiel Nr |
C | 3,6 | 6,9 | 11,4 | berechnet (%) | 3,3 | 7,15 | 11,0 | |||||
| 46,8 | Cl 18,2 · | C | Cl 18,1 | ||||||||||
| 3,65 | 7,7 | 18,3 | 46,8 | 3,9 | 8,0 | 18,4 | |||||||
| 1 | 42,7 | C19H18ClN3O4S2 | |||||||||||
| 4,38 | 8,2 | 12,9 | 2H2O | 42,9 | 3,9 | 8,3 | 12,7 | ||||||
| 2 | 43,8 | Br 15,8 | C21H18CI3N3O6S2 | Br 15,8 | |||||||||
| 3,96 | 11,6 | 12,9 | V2H2O | 43,7 | 3,9 | 11,6 | 13,3 | ||||||
| 3 | 44,68 | C19H19N3O8S3 | |||||||||||
| 4,0 | 7,8 | 11,9 | V2H2O | 45,1 | 4,0 | 7,6 | 11,6 | ||||||
| 4 | 47,4 | Cl 6,9 | C19H18BrN3O4S2 | Cl 6,4 | |||||||||
| 4,0 | 7,7 | 12,5 | V2H2O | 47,5 | 3,9 | 8,0 | 12,3 | ||||||
| 5 | 41,7 | C19H18N4O7S2 | |||||||||||
| 4,1 | 7,6 | 11,8 | V4H2O | 41,4 | 3,4 | 7,7 | 11,7 | ||||||
| 6 | 43,6 | 122,2 | C19H18ClN3O8S2 | I 23,2 | |||||||||
| 3,7 | 7,8 | 12,2 | 2H2O | 43,9 | 4,1 | 8,0 | 12,1 | ||||||
| 7 | 41,8 | P5 | C19H18BF4N3O4S2 | P 5,9 | |||||||||
| IH2O | 41,7 | ||||||||||||
| 8 | 43,3 | C19H18K)4N3S2 | |||||||||||
| V2H2O | 43,2 | ||||||||||||
| 9 | C19H20N3O8PS2 | ||||||||||||
| 3ΛΗ, Ο | |||||||||||||
In gleicher Weise wurden die folgenden Säuren während 2 Stunden und anschließend 16 Stunden bei
eingesetzt: Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, 30 300C getrocknet, wobei sich 3,16 g N-(7-2'-Thienyl-
Weinsäure, Pikrinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Jod- acetamidoceph - 3 - em - 3 - ylmethyl) - pyridinium-
wasserstoffsäure, Salpetersäure, Chlorplatinsäu re, 4-carboxylat (75,6% der Theorie) ergaben, [α] f + 47,4°
Phosphormolybdänsäure und Silicowolframsäure. pH 4,5 (c = 1 in Wasser). Das Produkt ergab klare
Lösungen bei Konzentrationen von 1 bis 20% in
B. Regenerierung von Cephaloridin aus den Salzen 35 Wasser.
Beispiel 10 Beispiel 11
2,1 ml Triäthylamin (1,52 g, 15 mMol) wurden unter 9,6 g N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-
Rühren zu einer Lösung von 4,8 g N-(7-2'-Thienyl- 3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat - hydronitrat
acetamidoceph - 3 - em - 3 - ylmethyl) - pyridinium- 4° wurden in 50 ml Ν,Ν'-Dimethylacetamid gelöst. 3,1ml
4 - carboxylat - hydronitrat (9,96 mMol) in 48 ml Triäthylamin wurden unter fortgesetztem Rühren
Ν,Ν-Dimethylacetamid zugegeben und mit N-(7- zugegeben. Das N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-
2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridi- 3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat wurde ab-
[ nium-4-carboxylat beimpft. Die Reaktionslösung wur- filtriert, mit 25 ml eines Gemisches im Verhältnis
de bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, wobei 45 1:1 von Aceton/Dimethylacetamid und anschließend
während dieser Zeit das Produkt auskristallisierte. mit 100 ml Aceton gewaschen und schließlich bei 30° C
; Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 6 ml im Vakuum 16 Stunden getrocknet. Ausbeute 7,54 g
j i Ν,Ν-Dimethylacetamid und dann mit 20 ml Aceton 90,6% der Theorie, [a]D + 46,7° (c = 1,0 in Wasser)
s I gewaschm und anschließend im Vakuum bei 40cC pH 4,75.
\ j Hierzu 4 Blatt Zeichnungen
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem, nicht hygroskopischem Cephaloridin, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung des Cephaloridins mit einer Säure
mit einem pKa-Wert von 4 oder weniger umsetzt und das erhaltene Salz mit einer Base mit einem
pKb-Wert von weniger als 6 in einem organischen Lösungsmittel der allgemeinen Formel
RCO-NR1R2,
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können,
jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten oder —NR1R2 einen Piperidin-
oder Morpholinring darstellt, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Umsetzung mit der
Base Aceton zusetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel
Ν,Ν-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid
verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure Salpetersäure verwendet.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4344163 | 1963-11-04 | ||
| GB43441/63A GB1101561A (en) | 1963-11-04 | 1963-11-04 | Cephalosporin betaines |
| GB4731663 | 1963-12-02 | ||
| GB2885764 | 1964-07-13 | ||
| GB2885764 | 1964-07-13 |
Publications (3)
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|---|---|
| DE1795610A1 DE1795610A1 (de) | 1972-04-27 |
| DE1795610B2 DE1795610B2 (de) | 1975-08-28 |
| DE1795610C3 true DE1795610C3 (de) | 1976-04-08 |
Family
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