DE1445844C - Salze mit dem Kation N(7-2-Thienylacetamidoceph-Sem-S-ylmethyO-pyridinium-4-carbonsäure und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Salze mit dem Kation N(7-2-Thienylacetamidoceph-Sem-S-ylmethyO-pyridinium-4-carbonsäure und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
CH7CONH
COO"
mit einer Säure einer Konzentration von mindestens 0,8 η und eines pKa-Wertes von 4 oder
weniger umgesetzt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Anion des Salzes anschließend
auf einem Anionenaustauscher ausgetauscht wird.
13. Verfahren nach den Ansprüchen 11 und 12,
dadurch gekennzeichnet, daß als Säure Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salzsäure,
Perchlorsäure, Schwefelsäure, Tetrafluorborsäure, Jodwasserstoffsäure oder Trichloressigsäure
verwendet wird.
Es wurde gefunden, daß Salze mit Kationen der Formel
· COHN
CO7H
dadurch hergestellt werden können, daß eine wäßrige Lösung oder Suspension eines Betains der Formel
0-CH2CONH
coo-
mit einer Säure einer Konzentration von mindestens 0,8 η und eines pKa-Wertes von 4 oder weniger umgesetzt
wird. In diesen Salzen ist die positive Ladung an dem quaternären Stickstoffatom durch das Anion
der Säure abgesättigt. Diese Salze können in kristalliner stabiler Form erhalten werden, die im allgemeinen
weniger empfindlich als die Stammbetaine gegenüber Zersetzung bei der Lagerung sind. Bevorzugt
ist das Hydrochlorid.
Der pKa-Wert der salzbildenden Säure ist bei Zimmertemperatur und in Wasser gemessen. Säuren mit
einem pKa-Wert von 4 oder weniger werden im nachfolgenden als »starke Säuren« bezeichnet.
Die verwendete Lösung oder Suspension des Bateins braucht nicht rein zu sein, da das Verfahren mit
Vorteil zur Reinigung roher Lösungen oder Suspensionen des Betains verwendet werden kann, wobei aus
diesem Salz das Betain durch Umsetzung mit einer Base, beispielsweise in Form eines Ionenaustauschharzes,
regeneriert werden kann. Das gereinigte Betain kann dann in ein anderes Salz übergeführt werden,
wenn es gewünscht wird.
Die Stabilität derartiger Salze hängt von ihrer Neigung zur Dissoziation, z. B. infolge Verdünnung
mit Wasser, und von ihrer Löslichkeit ab. Starke orga-
nische Säuren, wie Trichloressigsäure, und vorzugsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure,
Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, bilden Salze, die bei der Verdampfung
ihrer wäßrigen Lösungen keine Dissoziierung erleiden. Einige dieser Säuren ergeben unlösliche
Salze, einige Salze sind wasserlöslich. Letztere können z. B. durch Eindampfen und Kristallisation,' wie das
Hydrobromid und Hydrochlorid, oder durch Gefriertrocknung, wie das Hydrogenphosphat, isoliert
werden. Das Hydrochlorid stellt eine besonders wertvolle Form des Antibiotikums zur pharmazeutischen
Verabreichung dar, da es eine größere Stabilität bei der Lagerung besitzt als das Stammbetain, während es
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eine ausgezeichnete Wasserlöslichkeit und physiologische Verträglichkeit beibehält, vorausgesetzt, daß
es bei der Verabreichung in geeigneter Weise gepuffert ist. ;
Wenn der pH-Wert der Salzlösungen auf einen Wert unterhalb 2 vermindert wird, fallen das Perchlorat,
Tetrafluorbor,at, Jodid und Nitrat leicht aus. Diese
praktisch unlöslichen Salze sind äußerst geeignet, um
das Antibiotikum zu isolieren oder zu reinigen. Die Ausfällung kann durch übliche Ionentechnik erleichtert
werden. . '
Es ist möglich, die mit dem Salz verbundenen Anionen, beispielsweise durch Behandlung mit einem
Anionenaustauscher, auszutauschen.
Die Betainform des Antibiotikums kann gewünschtenfalls durch Aufschlämmen des Salzes in einem
wäßrigen Medium mit einem. Anionenaustauscher in schwacher Säureform, beispielsweise der Acetatform,
regeneriert werden. Das erhaltene Acetatsalz ist unstabil und verliert das Acetätion beim Weiterverarbeiten,
z. B. Gefriertrocknung, wobei sich das Betain ergibt. Das Betain kann aus dem wäßrigen
Medium durch Gefriertrocknen oder durch direkte Kristallisation gewonnen werden. Andererseits kann
das Betain durch Kontaktieren eines wäßrigen Mediums, das es enthält, mit einer mit Wasser nicht mischbaren
Phase, die einen flüssigen Ionenaustauscher (beispielsweise schwachbasische hochmolekulare, in
Wasser unlösliche Harze sekundärer Amine, die in Form der freien Base flüssig sind) enthält, regeneriert
werden, wobei das Betain in der wäßrigen Phase regeneriert wird und die rückständigen Ionen des
Salzes mit dem Ionenaustauscher sich vereinigen.
Das Betain kann auch durch Umsetzung des; Salzes in einem wäßrigen Medium mit einer organischen Base,
beispielsweise einem Tri(niedrig-alkyl)amin, z. B. durch Gefriertrocknung oder direkte Kristallisation, regeneriert
werden. . .
Diese kristalline Form des Betaine stellt ein nicht hygroskopisches Hydrat dar. Jedoch verliert es beim
anschließenden Trocknen seiri: Kristallwasser und
wird hygroskopisch, obwohl es gegenüber Wärme relativ stabil ist.
Die Säureadditionssalze haben im allgemeinen eine unterschiedliche Löslichkeit in organischen Medien
gegenüber den Betäinen. Dies führt zu einem verbesserten Verfahren zur Rückgewinnung des Betains.
Die Salze, vorzugsweise das Hydronitrat, können auch in einem organischen Lösungsmittel gelöst, mit einer
Base, vorzugsweise einer starken organischen Base, d. h. einer Base mit einem pKb-Wert von weniger als 6,
in das Betain in situ übergeführt und das Betain aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Obwohl
die Ausbeute an Betain im^fllgemeinen nicht höher als bei anderen Reinigungsmethoden liegt, ist die Farbe
und infolgedessen auch die Reinheit des Betains im allgemeinen verbessert. Dieses Reinigungsverfahren
kann bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 600C
ausgeführt werden.
Nach der Umsetzung zwischen der Base und dem Säureadditionssalz kann die Rückgewinnung des Betains
außer durch direkte Kristallisation aus der 'Reaktionsmischung auch durch Zugabe eines AntiLösungsmittels, beispielsweise praktisch wasserfreie
Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, von Äthern, Ketonen, wie Aceton und Estern, wie Äthylacetat,
und anschließende Sammlung des erhaltenen Niederschlages erhalten werden.
Das zur Reinigung des Betains besonders geeignete Lösungsmittel stammt aus einer Gruppe, weiche die
folgende Gruppierung enthält:
N-C = O
Beispiele für derartige Lösungsmittel sind substituierte
Amide der allgemeinen1 Formel
R3-CO-NR4-R5
worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R4 und R5, die
gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder andererseits
zusammen eine zweiwertige aliphatisch^ Gruppe, die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom
einen heterocyclischen Ring darstellt, bedeuten. Beispiele für Amide dieser Art sind Ν,Ν-Dimethylformamid,
N,N-Diäthylformamid, Ν,Ν-Dipropylformamid, N,N-Dibutylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid,
N,N-Diäthylacetamid, Ν,Ν-Dimethylyalerämid,
Ν,Ν-Dimethylpropionamid, N-Formylpiperidin und N-Formylmorpholin. Aus dieser Verbindungsgruppe
wird die Verwendung von N5N-Dimethylacetamid
oder N,N-Dimethylformamid bevorzugt. Diese beiden Lösungsmittel zeichnen sich
durch eine gute Lösungskraft für die Säureadditionssalze und geringe Lösungskraft für die Betaine aus.
Wenn deshalb eine in dem Lösungsmittel lösliche starke organische Base zu einer derartigen Lösung des
Säureadditionssalzes zugegeben wird, kann das Betain direkt ausder Lösung oder nach Zugabe eines Anti-Lösungsmittel,
beispielsweise Methanol, kristallisiert werden. . .
; Die nichthygroskopischen Formen ,der gereinigten
Betaine lassen sich durch kristallographische Daten, die durch Röntgenanalyse ermittelt werden, charakterisieren,
wobei Unterschiede zwischen den z.B. aus N,N-Dimethylformamid (DMF) und N,N-Dimethyl-
; acetamid (DMA) kristallisierten Formen beobachtet
werden, : .
Diese werden im nachfolgenden als α- (aus DMA) und /S-Formen (aus DMF) bezeichnet. Die kristallographischen1
Daten dieser beiden Formen sind in den folgenden Tabellen aufgeführt, wobei dervWert von
20° (zweifacher Bragg-Winkel) und die entsprechenden
interplanaren Zwischenräume in Ängström-Einheiten angegeben werden. Die Ermittlung dieser
Werte erfolgte auf einer Guinier-Pulver-Röntgenkamera unter Verwendung der Kupfer-Ka-Strahlung.
Die relativen Intensitäten der Linie sind im weiteren
gemäß der folgenden Schätzbasis angegeben:
m
w
w
f
ν
b
ν
b
starkf
mittel,
schwach,
fein,
ausgeprägt,
breit.
Tabelle I α-Form
20° | d(A) | I | 20°. | d(A) | I | ms | 20° | d(A) | I |
6,05 | 14,6, | vs (b) | 24,07 | 3,69 | W | 33,50 | 2,67 | j m (vb) | |
11,97 | 7,38 | ms | 24,27 | 3,66 | VW | 33,77 | 2,65 | f | |
12,97 | 6,82 | f | 25,00 | 3,55 | w (b) | 34,70 | 2,58 | w-m | |
13,85 | 6,39 | W | 25,62 | 3,47 | S | 35,12 | 2,55 | W | |
15,57 | 5,68 | VVS | 26,30 | 3,38 | ms | 35,25 | 2,54 | w (b) | |
15,90 | 5,57 | VVS | 26,57 | 3,35 | w-m | 35,72 | 2,51 | VW | |
16,75 | 5,29 | ms (vb) | 27,05 | 3,29 | f | 36,35 | 2,47 | w-m | |
18,02 | 4,92 | W | 27,82 | 3,20 | m (b) | 36,90 | 2,43 | f | |
18,47 | 4,80 | VW | 28,40 | 3,14 | f | 37,27 | 2,41 | f | |
19,77 | 4,49 | ■ ms (b) | 28,97 | 3,08 | w (b) | 37,90 | 2,37 | w (b) | |
21,05 | 4,22 | VS (b) | 29,75 | 3,00 | f | 38,30 | 2,35 | vw (b) | |
21,77 | 4,08 | s (b) | 30,20 | 2,96 | ms (b) | 38,80 | 2,32 | w-m(vb) | |
22,85 | 3,89 . | m (b) | 31,67 | 2,82 | VW | 40,15 | 2,24 | m | |
23,27 | 3,82" | W | 32,30 | 2,77 | w-m | 41,35 | 2,18 | w (vb) | |
23,77 | 3,74 | ms | 32,80 | 2,73 | 42,25 | 2,14 |
Tabelle II /S-Form
20° | d(A) | I | VS | 20° | d(A) | I | 20° | d(A) | v I |
6,10 | 14,48 | f | 23,42 | 3,79 | w-m | 33,10 | 2,70 | } w (vb) ' | |
10,62 | 8,32 | ms | 24,02 | 3,70 | w-m | 33,40 | 2,68 | f | |
11,90 | 7,43 | m | 24,40 | 3,65 | f | 34,20 | 2,62 | w-m | |
13,02 | 6,79 | VW | 24,52 | 3,63 | f | 34,65 | 2,59 | VW | |
13,70 | 6,46 | W | 24,85 | 3,58 | VW | 35,00 | 2,562 | W | |
14,72 | 6,01 | VVS | 25,20 | 3,53 | W | 35,05 | 2,558 | w (b) | |
15,35 | 5,77 | VVS | 25,42 | 3,50 | W | 36,12 | 2,48 | W (b) | |
15,67 | 5,65 | w | 26,00 | 3,42 | W | 36,45 | 2,46 | W | |
15,92 | 5,56 | w-m | 26,15 | 3,41 | W | 36,97 | 2,43 | W | |
16,55 | 5,35 | f | 26,62 | 3,35 | W | 37,62 | 2,39 | W | |
16,75 | 5,29 | vs (b) | 26,90 | 3,31 | W | 37,97 | 2,37 | VW | |
17,92 | 4,94 | w-m | 27,55 | 3,24 | VW | 38,30 | 2,35 | vw (b) | |
18,40 | 4,82 | f | 28,10 | 3,17 | W | 38,82 | 2,32 | f | |
19,20 | 4,62 | W | 29,10 | 3,07 | f | 39,27 | 2,30 | m | |
19,67 | 4,51 | > vs (vb) | 29,67 | 3,01 | ms (b) | 39,92 | 2,26 | } w (b) | |
20,47 | 4,33 | ms | 29,95 | 2,98 | VW | 40,30 | 2,24 | VW | |
20,62 | 4,30 | ms (b) | 31,10 | 2,87 | w-m (b) | 40,42 | 2,23 | f | |
21,02 | 4,22 | vvs (b) | 31,67 | 2,82 | m | 40,77 ·' | 2,21 ■ | w (vb) | |
21,70 | 4,09 | w-m | 32,10 | 2,79 | ms | 41,47 | 2,18 | m | |
22,37 | 3,97 | 32,32 | 2,77 | vw (vb) | 42,00 | 2,15 | |||
23,05 | 3,86 | 42,67 | 2,12 |
Unterschiede liegen auch zwischen den Infrarotspektren der vorstehend aufgeführten α- und /3-Formen
vor, und die F i g. 1 und 2 der Zeichnungen zeigen Infrarotspektren von Nujol-Proben dieser beiden
Formen. Zu Vergleichszwecken zeigen die F i g. 3 und 4 die Infrarotspektren der y-Form, die aus Methanol
kristallisiert wurde, und der <5-Form, die aus Wasser durch Gefriertrocknung isoliert wurde. Es sei
erwähnt, daß die Spektren der γ- und o-Formen einem
Material entsprechen, welches praktisch bis zum lösungsmittelfreien Zustand getrocknet wurde. Die
folgende Tabelle zeigt die iiauptabsorptionsbanden sowohl in μ als auch cm"1 für die α- und /?-Formen
im Vergleich mit denjenigen der y-Form (kristallisiert aus Methanol) und der <5-Form (isoliert aus Wasser).
Die Intensitäten sind auf Grund derselben Schätzbasis angegeben, wie sie vorstehend für die Röntgenmessungen
aufgeführt wurden.
Hauptabsorptionsbanden (μ und cm 1) des Infrarotspektrums von Nujolprobe der α-, β-, γ- und (5-Formen
von N-^^'-Thienylacetamidoceph-S-em^-ylmethyO-pyridinium^-carboxylat
von N-^^'-Thienylacetamidoceph-S-em^-ylmethyO-pyridinium^-carboxylat
»α-Form« | μ | cm ' | »/9-Form« | μ | cm"1 | »y-Form« | μ | cm-1 | »<5-Form« | μ | cm"1 |
(aus DMA) | 3,21m | 3120m | (aus DMF) | 3,21m | 3120m | (aus Methanol) | 3,11m | 3220 m | (aus Wasser) | •3,08 m | 3250 m |
3,32-) | 3010-) | 3,32-) | 3010-) | 3,40-) | 2940-) | . 3,39-) | 2950-) | ||||
3,51s) | 2850 s) | 3,51s) | 2850 s) | 3,52 s) | 2840 s) | 3,52 s) | 2840 s) | ||||
5,64 s | 1774 s | 5,63 s | 1776 s | 5,68 s | 1762 s | 5,68 s | 1762 s | ||||
6,00 s | 1666s | 5,99 s | 1670 s | 5,91m | 1692 m | 5,89 m | 1698 m | ||||
6,24 s | 1602 s | 6,24 s | 1604 s | 6,19s | 1616s | 6,17s | 1622s | ||||
6,34 s | 1578s | 6,34 s | 1578 s | 6,34 w | 1578 w | 6,30 m | 1586m | ||||
6,46 s | 1548 s | 6,45 m. | 1550 m | 6,54 s | 1530 s | 6,52 s | 1538s | ||||
6,69 s | 1495 s | 6,69 s | 1494s | 6,64 m | 1506 m | 6,67 s | 1498 s | ||||
6,72 s | 1488 s | 6,84 m | 1462 m | 6,71s | 1490 s | 6,83 s | 1465 s | ||||
6,84 m | 1462 m | 7,15s | 1398 s | 6,83 s | 1465 s | 7,09 m | 1410m | ||||
6,93 m | 1442 m | 7,35 s | 1360 s | 7,25 s | 1380 s | 7,24 s | 1382s | ||||
7,15s | 1398s | 7,44 m | 1344 m | 7,36 s | 1358s | 7,39 s | 1354s | ||||
7,27 s | ■ 1376s | 7,63 w | 131Ow | ■ 7,46 s | 1340 s | 7,48 m | 1338m | ||||
7,34 s | 1362s | 7,78 m | 1286m | 7,55 w | 1325 w | 7,57 m | 1322m | ||||
7,42 s | 1348 s | 7,86 w | 1272w | 7,76m | 1288m | 7,75 m | 1290 m | ||||
7,51m | 1332m | 8,03 w | 1246 w | 8,13m | 1230 m | 7,82 w | 1278 w | ||||
7,66 w | 1306 w | 8,23 m | 1216m | 8,39m | 1192m | 8,15s | 1228s* | ||||
7,78 m | 1285m | 8,37w | 1194 w | 8,62 m | 1160m | 8,39 m | 1192 m | ||||
7,87m | 1270 m | 8,61m | 1162m | 8,70 m | 1150 m | 8,61s | 1162s | ||||
8,08 w | 1238 w | 8,71m | 1148 m | 9,07 m | 1103 m | 8,89 w | 1125 w | ||||
8,20 m | 1220 m | 8,93 w | 112Ow | 9,36 w | 1068 w | 9,01 w | lllOw | ||||
8,36 w | 1196W | 9,03 w | 1108 w | 9,64 w | 1038 w | 9,23 w | 1083 w | ||||
8,48 m | 1180m | 9,36 w | 1068 w | 9,88 m | 1012m | 9,39 w | 1065 w | ||||
8,62 m | 1160m | 9,80 m | 1020m | 10,18 w | 982 w | 9,64 w | 1038 w | ||||
8,77m | 1148 m | 10,08 w | 992 w | 10,5Ow | 952 w | 9,88 m | 1012m | ||||
8,87 w | 1128 w | 10,55 w | 948 w | 11,76 w | 850w | .10,05 w | 995 w | ||||
8,93 w | 112Ow | ll,17w | 895 w | 12,22 w | 818w | 10,53 w | 950w | ||||
9,26 w | 108Ow | 12,12w | 825 w | 12,58 w | 795 w | ll,17w | 895 w | ||||
9,38 w | 1066 w | 12,38 w | 808 w | 12,99 m | 770 m | 11,74 w | 852 w | ||||
9,80 m | 1020 m | 12,58 w | 795 w | 13,66 m | 732 m | 12,42 w | 805 w | ||||
10,04 w | 996 w | 12,85 m | 778 m | 14,71m | . 680m | 12,69 w | 788 w | ||||
10,62 w | 942 w | 13,23 w | 756 w | 12,90 m | 775 m | ||||||
ll,16w | 896 w | 13,51 w | 74Ow | 13,37 w | 748 w | ||||||
11,66 w | 858 w | 14,33 m | 698 m | 13,66 m | 732 m | ||||||
11,96m | 836m | 14,12 w | 708 w | ||||||||
12,5Ow | 80Ow . | 14,71m | 680 m | ||||||||
12,63 w | 792 w · | ||||||||||
12,85m | 778 m | ||||||||||
13,21 w | 757 w. | ||||||||||
13,4Ow | 746 w | ||||||||||
13,55 w | 738 w | ||||||||||
13,93 s | 718s | ||||||||||
14,45 m | 692m | ||||||||||
.15,38 w | 65Ow |
Die aus Methanol bzw. Wasser isolierten γ- und . verwendet wird, das Produkt hygroskopisch ist. Be-'5-Formen
waren hygroskopisch. Es ist zu erwähnen, 65 vorzugt wird es jedoch, die nicht hygroskopischen
daß, wenn ein Alkohol, wie Methanol, als Anti-Lö- Kristalle zu erhalten, wozu eine teilweise Kristallisungsmittel
zur Steigerung der Kristallisation des sation des Betains aus dem substituierten Amid-Lö-Betains
aus dem substituierten Amid-Lösungsmittel sungsmittel durchgeführt und dann eine weitere
Kristallisation durch Zugabe einer Menge eines niedrigen Ketons, z. B. Aceton, ausgeführt wird, bevor
die gewünschten nicht hygroskopischen Kristalle abgetrennt und gewonnen werden. Die Menge an
angewandtem Keton und die Geschwindigkeit, mit der dieses zugegeben wird, muß sorgfältig geregelt
werden, falls nicht hygroskopische Kristalle des Betains erhalten werden sollen. Die optimale Menge
läßt sich durch vorhergehende Versuche feststellen. Es wurde beobachtet, daß bei Verwendung von Aceton ίο
mit Dimethylacetamid das Betain bisweilen als ein Gemisch der nicht hygroskopischen Formen erhalten
wird. Dadurch wird jedoch die Handhabung und Formulierung des Produktes nicht signifikant beeinflußt.
Eine weitere bequeme Gruppe von Lösungsmitteln stellen die Ν,Ν-Dialkylcyanamide, beispielsweise
Ν,Ν-Dimethylcyanamid, dar.
Eine weitere Gruppe von Lösungsmitteln sind die Tetraalkylharnstoffe der allgemeinen Formel
R4-^R5-N-CONR4-R5
worin R4 und R5 die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen. Beispiele für derartige substituierte Harnstoffe sind Ν,Ν,Ν',N'-Tetramethylharnstoff
und Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetraäthylharnstoff.
Beispiele für eine unterschiedliche Art von Lösungsmitteln, die verwendet werden kann, sind diejenigen
der Formel
R4-R5SO
worin R4 und R5 die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen. Ein Beispiel eines derartigen Lösungsmittels ist Dimethylsulfoxyd.
Falls die angewandte Base selbst eine Flüssigkeit darstellt und das Säureadditionssalz darin löslich ist,
kann auch die Base als Lösungsmittel für die Um-Setzung
dienen. Zum Beispiel kann Pyridin in dieser Weise verwendet werden.
Falls organische Basen verwendet werden, stellen diese vorzugsweise flüssige tertiäre Amine, beispielsweise
Tri-(niedrigalkyl)-amine oder flüssige sekundäre Amine, beispielsweise schwachbasische hochmolekulare,
in Wasser unlösliche Harze sekundärer Amine, die in Form der freien Base flüssig sind, dar.
Die organischen Basen können als solche oder in Form einer Lösung in einem inerten organischen
Lösungsmittel verwendet werden.
Als Alternativmethode zur Verwendung organischer Basen kann man auch anorganische Basen verwenden,
vorausgesetzt, daß diese inert sind. Zu den verwendbaren anorganischen Basen gehören Alkali- und Erdalkalicarbonate
und -bicarbonate. Diese können in wäßriger Lösung oder in fester Form eingesetzt
werden.
Die gemäß der Erfindung erhältlichen Salze sind zur Herstellung von Estern wertvoll, z. B. durch Umsetzung
mit Diazoalkanen.
Es ist überraschend, daß sich die physiologisch verträglichen Salze gemäß der Erfindung nach Tierversuchen
der 3 - Acetoxymethyl - 7 - (2' - thienylacetamido)ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure in der antibiotisehen
Wirksamkeit auf zwei Mikroorganismen als überlegen erwiesen haben, wie aus dem Versuchsbericht
ersichtlich ist:
Versuchsbericht
Vergleich der Schutzwirkung von N-(7-2'-Thienyl-
acetamidoceph-3-em-ylmethyl)-pyridinium-4-carb-
oxylat-Salzen und 3-Acetoxymethyl-7-(2'-thienyl-
acetamido)ceph-3-em-4-carbonsäure an Mäusen
Jedes Tier wurde intraperitoneal mit 0,2 ml (etwa 1,5 χ 109 Org.) einer Salzlösung infiziert. Die Behandlung
erfolgte V2, 4, 8, 24 und 32 Stunden nach der Infektion. Bei jeder Behandlung wurden 0,2 ml subkutan
verabreicht.
Dosierung:
Für Staph. 11127: Beginnend mit 0,78 mg/kg und 6maliger Verdünnung auf das Doppelte.
Für CoIi 086: Beginnend mit 50 mg/kg und 6maliger Verdünnung auf das Doppelte.
Für CoIi 086: Beginnend mit 50 mg/kg und 6maliger Verdünnung auf das Doppelte.
Ergebnisse:
Mittlere effektive Dosis (50% überleben), d.h. ED50 in mg/kg.
Verbindung: ED50.
Staph. ' . | E. coli 086 | - | 9 | |
Vergleichsverbindung | aureus 11127 | 12 | ||
9 | 50 | 12 | ||
Salze der N-(7-2'-Thie- | 6 | |||
nylacetamidoceph- | 6 | |||
3-em-3-ylmethylpyri- | 9 | |||
dinium-4-carbonsäure | 4 | |||
mit den Anionen | 25 | |||
folgender Säuren | 25 | |||
HNO3 | 0,1 | |||
HBr | 0,1 | |||
HClO4 | 0,1 | |||
HBF4 | 0,1 | |||
H2SO4 | 0,2 | |||
HCl | 0,15 | |||
. CCl3CO2 | 0,15 | |||
H3PO4. | 0,15 | |||
HI | - 0,1 |
Die physiologisch verträglichen Salze können zusammen mit einem oder mehrereren pharmazeutischen
Trägerstoffen oder Aufnehmemitteln zu pharmazeutischen Massen verarbeitet werden. Die Salze
sollten vorzugsweise in trockener Form formuliert werden, beispielsweise in oral verabreichbaren oder
rektal verabreichbaren Formen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulvern, überzogenen Tabletten, Suppositorien
oder in für die Injektiönßgeeigneten Formen, beispielsweise Ampullen, die das trockene Salz, fertig
zur Auflösung, enthalten. Diese Ampullen enthalten günstigerweise ein Puffersalz oder -salze, beispielsweise
Natriumeitrat oder -acetat, um den pH-Wert auf einen Wert größer als 4, vorzugsweise auf,etwa 7,
bei der Verdünnung mit sterilem Wasser unter Regenerierung des Betains zu steigern; andernfalls sollte
der als Injektionsträgerstoff verwendete Träger einen Puffer oder eine andere neutralisierende Substanz
zur Lösung des Salzes erhalten, um das Betain wiederherzustellen.
Zu verwendbaren Puffern gehören beispielsweise Alkaliformiate, -acetate, -succinate, -citrate, -phosphate
und -glycinate, insbesondere die Natriumsalze.
Bei s ρ i e I 1
445 844
N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat-hydiOchlond
Zu einer Lösung von 24 gN-(7-2'-Thienylacetamidoceph - 3 - em - 3 - ylmethyl)pyridinium - 4 - carboxylat
(5,78 χ 10~2Mol) in 50 ml Wasser wurden 57,8 ml
n-Salzsäure (5,78 χ 10"2 Mol) zugegeben. Die blaßgelbliche Lösung wurde gefriergetrocknet und das
erhaltene Material mit Methanol verrieben, worauf
es sich loste, jedoch rasch einen feinen weißen Feststoff
abschied, der in Tabelle I beschrieben ist. In dieser Tabelle werden weitere Salze aufgeführt, die im
wesentlichen nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode erhalten werden. Die kernmagnetischen
Resonanzspektren des Produktes nach Beispiel 3 zeigen, daß es Methanol enthält. In den Beispielen 2 und 4
bis 8 erfolgt direkt Kristallisation oder Ausfällung, die Niederschläge wurden mit Wasser verrieben. Im
ίο Beispiel 9 wurde der gefriergetrocknete Feststoff gesammelt
und getrocknet.
Salze, die sich von N-(7,2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-yl-methyl)pyridinium-zl-carboxylat ableiten
Anion | Aus | Ultraviolett | Kmx | Ej* | R*) | /9-Lactam cm"1 |
Infrarot | CO2H cm"1 |
f | |
Beispiel | beute | 255 ταμ | 239 ταμ | 1,07 | 1776 | 1710 | J | |||
Nr. | cr | 311 | 331 | Amid cm"1 |
[«]<> | |||||
1 | 89 | 255 ταμ | 240 ταμ | 1,09 | 1788 | 1690 & 1538 | 1720 | -14° | ||
CCl3CO2 | 254 | 279 | ||||||||
2 | 88 | 255 ταμ | 240 ταμ | 1,08 | 1778 | 1668 & 1552 | 1720 | -11° | ||
HS ο; | 260 | 282 | ||||||||
3 | 73 | 1692 & 1550 | -28° | |||||||
255 ταμ | 240 ταμ | 1,09 | 1770 | HSO; | 1720 | |||||
Br" | 273 | 303 | 1180 & 1160 | |||||||
4 | 74 | 255 ταμ | 240 ταμ | 1,07 | 1780 | 1690 & 1520 | 1710 | + 27°a) | ||
NO3 | 289 | 318 | NOI | |||||||
5 | 85 | 255 ταμ | 240 Πΐμ | 1,09 | 1770 | 1690 & 1525 | 1720 | - 16°d) | ||
cio; | 281 | 307 | cio; | 1330 | ||||||
6 | 83 | 250 ην* | 240 ταμ | 1,08 | 1762 | 1698 & 1548 | 1720 | -24° | ||
bf; | 274 | 295''" | 1100 | |||||||
7 | 63 | 255 ταμ | 228 ταμ | 1,78 | 1775 | 1693 & 1540 | 1633 | -5° | ||
r | 267 * | 475 | ||||||||
8 | 70 | 255 ταμ | 240 ταμ | 1,10 | 1775 | 1696 & 1515 | 1705 | 13°b) | ||
H2Po; | 273 | 300 | ||||||||
9 | 93 | Verhältnis der EjI-Werte bei 240 und 255 ΐημ. Bestimm | bei 1,0- | bis l,5%igen | 1662 & 1540 | Me2CO 1:1 | + 16° | |||
*)R = | Lösungen in H2O zu | |||||||||
°) Bestimmt bei l%iger Lösung in H2O.
*) Bestimmt bei 0,7%iger Lösung in H2O zu Me2CO 2:1.
c) Hypsochromischer Effekt der Jodidionchromophorese.
■*) +39° in wäßrigem Phosphatpuffer bei pH 6.
*) Bestimmt bei 0,7%iger Lösung in H2O zu Me2CO 2:1.
c) Hypsochromischer Effekt der Jodidionchromophorese.
■*) +39° in wäßrigem Phosphatpuffer bei pH 6.
C | Gefunden % | N | S | Analyse | C | Berechnet % | N | S | |
Beispiel, Nr. |
46,8 | H | δ Q jBf>- 0,0 |
15,9 | 46,0 | H | 8,8 ί.!?!; | 13,1 | |
4,8 , | 13,6 | 4,5 | |||||||
i | 42,7 | Cl 7,35 | 6,9 | 11,4 | C19H18ClN3O4S2 | 42,9 | Cl 7,3 | 7,15 | 23,0 |
3,6 | 2H2O | 3,3 | |||||||
2 | 43,8 . | Cl 18,2 | 7,7 | 18,3; | C21H10Cl3N3O6S2 | 43,7 | Cl 19,1 | 8,0 | 20,4 |
5,65 | 1/2H2O | 3,9 | |||||||
■3 | 44,68 | 8,2 | 12,9 | C19H19N3O8S3 | 45,1 | 0,3 | 18,7 | ||
4,38 | 1/2H2O | 3,9 | |||||||
4 | :' 47,4 | Br 15,8 | 11,6 | 12,9 | C19H18BrN3O4S2 | . = 47,5 | Br 15,8 | 11,6 | 13,3 |
3,96 | 1/2H2O | 3,9 | |||||||
5 * | 41,7 | 7,8 | 11,9 | C19H18N4O7S2 | 41,4 | 7,6 | 11,6 | ||
4,0 | 1/2H2O | 4,0 | |||||||
6 | 43,6 | Cl 6,9 | 7,7 | 12,5 | C19H18ClN3O8S2 | 43,9 | Cl 6,4 | 8,0 | 12,3 |
4,0 | 2H2O | 3,9 | |||||||
7 | C19H18BF4N3O4S2 | ||||||||
IH2O | |||||||||
Fortsetzung
C | Gefunden % | 4,1 | N | S | Analyse | C | Berechnet % | N | S | |
Beispiel Nr. |
41,8 | H | 122,2 | 7,6 | 11,8 | 41,7 | H | 7,7 | 11,7 | |
3,7 | 3,4 | |||||||||
8 | 43,3 | P5 | 7,8 | 12,2 | C19H18IO4N3S2 | 43,2 | 123,2 | 8,0 | 12,1 | |
1/2H2O | 4,1 | |||||||||
9 | C19H20N3O8PS2 | P 5,9 | ||||||||
1/2H2O | ||||||||||
In gleicher Weise wurden die folgenden Säuren eingesetzt: Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure,
Pikrinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Platinchlorwasserstoffsäure, Phosphormolybdänsäure
und Silicowolframsäure.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen
Claims (11)
- I 445Patentansprüche: 1. Salze, die Kationen der FormelCH2 COHN-,IOenthalten.
- 2. N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-S-ylmethylJ-pyridinium^-carboxylat-hydronitrat.
- 3. N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat - hydrobromid.
- 4. N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat - hydrogenphosphat.
- 5. N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat - hydrochlorid.
- 6. N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat - hydrogenperchlorat.
- 7. N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat - hydrogensulfat.
- 8. N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat - hydrogentetrafluorborat.
- 9. N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat - hydrojodid.
- 10. N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat - hydrogentrichloracetat.
- 11. Verfahren zur Herstellung von Salzen mit Kationen der im Anspruch 1 angegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige Lösung oder Suspension eines Betains der Formel
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4344163 | 1963-11-04 | ||
GB43441/63A GB1101561A (en) | 1963-11-04 | 1963-11-04 | Cephalosporin betaines |
GB4731663 | 1963-12-02 | ||
GB2885764 | 1964-07-13 | ||
GB2885764 | 1964-07-13 | ||
GB4344164 | 1964-09-29 | ||
DEG0041945 | 1964-11-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1445844A1 DE1445844A1 (de) | 1969-01-16 |
DE1445844C true DE1445844C (de) | 1973-03-22 |
Family
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