DE1445844C - Salze mit dem Kation N(7-2-Thienylacetamidoceph-Sem-S-ylmethyO-pyridinium-4-carbonsäure und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Salze mit dem Kation N(7-2-Thienylacetamidoceph-Sem-S-ylmethyO-pyridinium-4-carbonsäure und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1445844C
DE1445844C DE19641445844 DE1445844A DE1445844C DE 1445844 C DE1445844 C DE 1445844C DE 19641445844 DE19641445844 DE 19641445844 DE 1445844 A DE1445844 A DE 1445844A DE 1445844 C DE1445844 C DE 1445844C
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pyridinium
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Description

CH7CONH
COO"
mit einer Säure einer Konzentration von mindestens 0,8 η und eines pKa-Wertes von 4 oder weniger umgesetzt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Anion des Salzes anschließend auf einem Anionenaustauscher ausgetauscht wird.
13. Verfahren nach den Ansprüchen 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Säure Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, Tetrafluorborsäure, Jodwasserstoffsäure oder Trichloressigsäure verwendet wird.
Es wurde gefunden, daß Salze mit Kationen der Formel
· COHN
CO7H
dadurch hergestellt werden können, daß eine wäßrige Lösung oder Suspension eines Betains der Formel
0-CH2CONH
coo-
mit einer Säure einer Konzentration von mindestens 0,8 η und eines pKa-Wertes von 4 oder weniger umgesetzt wird. In diesen Salzen ist die positive Ladung an dem quaternären Stickstoffatom durch das Anion der Säure abgesättigt. Diese Salze können in kristalliner stabiler Form erhalten werden, die im allgemeinen weniger empfindlich als die Stammbetaine gegenüber Zersetzung bei der Lagerung sind. Bevorzugt ist das Hydrochlorid.
Der pKa-Wert der salzbildenden Säure ist bei Zimmertemperatur und in Wasser gemessen. Säuren mit einem pKa-Wert von 4 oder weniger werden im nachfolgenden als »starke Säuren« bezeichnet.
Die verwendete Lösung oder Suspension des Bateins braucht nicht rein zu sein, da das Verfahren mit Vorteil zur Reinigung roher Lösungen oder Suspensionen des Betains verwendet werden kann, wobei aus diesem Salz das Betain durch Umsetzung mit einer Base, beispielsweise in Form eines Ionenaustauschharzes, regeneriert werden kann. Das gereinigte Betain kann dann in ein anderes Salz übergeführt werden, wenn es gewünscht wird.
Die Stabilität derartiger Salze hängt von ihrer Neigung zur Dissoziation, z. B. infolge Verdünnung mit Wasser, und von ihrer Löslichkeit ab. Starke orga-
nische Säuren, wie Trichloressigsäure, und vorzugsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, bilden Salze, die bei der Verdampfung ihrer wäßrigen Lösungen keine Dissoziierung erleiden. Einige dieser Säuren ergeben unlösliche Salze, einige Salze sind wasserlöslich. Letztere können z. B. durch Eindampfen und Kristallisation,' wie das Hydrobromid und Hydrochlorid, oder durch Gefriertrocknung, wie das Hydrogenphosphat, isoliert werden. Das Hydrochlorid stellt eine besonders wertvolle Form des Antibiotikums zur pharmazeutischen Verabreichung dar, da es eine größere Stabilität bei der Lagerung besitzt als das Stammbetain, während es
I 445844
eine ausgezeichnete Wasserlöslichkeit und physiologische Verträglichkeit beibehält, vorausgesetzt, daß es bei der Verabreichung in geeigneter Weise gepuffert ist. ;
Wenn der pH-Wert der Salzlösungen auf einen Wert unterhalb 2 vermindert wird, fallen das Perchlorat, Tetrafluorbor,at, Jodid und Nitrat leicht aus. Diese praktisch unlöslichen Salze sind äußerst geeignet, um das Antibiotikum zu isolieren oder zu reinigen. Die Ausfällung kann durch übliche Ionentechnik erleichtert werden. . '
Es ist möglich, die mit dem Salz verbundenen Anionen, beispielsweise durch Behandlung mit einem Anionenaustauscher, auszutauschen.
Die Betainform des Antibiotikums kann gewünschtenfalls durch Aufschlämmen des Salzes in einem wäßrigen Medium mit einem. Anionenaustauscher in schwacher Säureform, beispielsweise der Acetatform, regeneriert werden. Das erhaltene Acetatsalz ist unstabil und verliert das Acetätion beim Weiterverarbeiten, z. B. Gefriertrocknung, wobei sich das Betain ergibt. Das Betain kann aus dem wäßrigen Medium durch Gefriertrocknen oder durch direkte Kristallisation gewonnen werden. Andererseits kann das Betain durch Kontaktieren eines wäßrigen Mediums, das es enthält, mit einer mit Wasser nicht mischbaren Phase, die einen flüssigen Ionenaustauscher (beispielsweise schwachbasische hochmolekulare, in Wasser unlösliche Harze sekundärer Amine, die in Form der freien Base flüssig sind) enthält, regeneriert werden, wobei das Betain in der wäßrigen Phase regeneriert wird und die rückständigen Ionen des Salzes mit dem Ionenaustauscher sich vereinigen. Das Betain kann auch durch Umsetzung des; Salzes in einem wäßrigen Medium mit einer organischen Base, beispielsweise einem Tri(niedrig-alkyl)amin, z. B. durch Gefriertrocknung oder direkte Kristallisation, regeneriert werden. . .
Diese kristalline Form des Betaine stellt ein nicht hygroskopisches Hydrat dar. Jedoch verliert es beim anschließenden Trocknen seiri: Kristallwasser und wird hygroskopisch, obwohl es gegenüber Wärme relativ stabil ist.
Die Säureadditionssalze haben im allgemeinen eine unterschiedliche Löslichkeit in organischen Medien gegenüber den Betäinen. Dies führt zu einem verbesserten Verfahren zur Rückgewinnung des Betains. Die Salze, vorzugsweise das Hydronitrat, können auch in einem organischen Lösungsmittel gelöst, mit einer Base, vorzugsweise einer starken organischen Base, d. h. einer Base mit einem pKb-Wert von weniger als 6, in das Betain in situ übergeführt und das Betain aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Obwohl die Ausbeute an Betain im^fllgemeinen nicht höher als bei anderen Reinigungsmethoden liegt, ist die Farbe und infolgedessen auch die Reinheit des Betains im allgemeinen verbessert. Dieses Reinigungsverfahren kann bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 600C ausgeführt werden.
Nach der Umsetzung zwischen der Base und dem Säureadditionssalz kann die Rückgewinnung des Betains außer durch direkte Kristallisation aus der 'Reaktionsmischung auch durch Zugabe eines AntiLösungsmittels, beispielsweise praktisch wasserfreie Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, von Äthern, Ketonen, wie Aceton und Estern, wie Äthylacetat, und anschließende Sammlung des erhaltenen Niederschlages erhalten werden.
Das zur Reinigung des Betains besonders geeignete Lösungsmittel stammt aus einer Gruppe, weiche die folgende Gruppierung enthält:
N-C = O
Beispiele für derartige Lösungsmittel sind substituierte Amide der allgemeinen1 Formel
R3-CO-NR4-R5
worin R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder andererseits zusammen eine zweiwertige aliphatisch^ Gruppe, die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring darstellt, bedeuten. Beispiele für Amide dieser Art sind Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Diäthylformamid, Ν,Ν-Dipropylformamid, N,N-Dibutylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N,N-Diäthylacetamid, Ν,Ν-Dimethylyalerämid, Ν,Ν-Dimethylpropionamid, N-Formylpiperidin und N-Formylmorpholin. Aus dieser Verbindungsgruppe wird die Verwendung von N5N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid bevorzugt. Diese beiden Lösungsmittel zeichnen sich durch eine gute Lösungskraft für die Säureadditionssalze und geringe Lösungskraft für die Betaine aus. Wenn deshalb eine in dem Lösungsmittel lösliche starke organische Base zu einer derartigen Lösung des Säureadditionssalzes zugegeben wird, kann das Betain direkt ausder Lösung oder nach Zugabe eines Anti-Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, kristallisiert werden. . .
; Die nichthygroskopischen Formen ,der gereinigten Betaine lassen sich durch kristallographische Daten, die durch Röntgenanalyse ermittelt werden, charakterisieren, wobei Unterschiede zwischen den z.B. aus N,N-Dimethylformamid (DMF) und N,N-Dimethyl- ; acetamid (DMA) kristallisierten Formen beobachtet
werden, : .
Diese werden im nachfolgenden als α- (aus DMA) und /S-Formen (aus DMF) bezeichnet. Die kristallographischen1 Daten dieser beiden Formen sind in den folgenden Tabellen aufgeführt, wobei dervWert von 20° (zweifacher Bragg-Winkel) und die entsprechenden interplanaren Zwischenräume in Ängström-Einheiten angegeben werden. Die Ermittlung dieser Werte erfolgte auf einer Guinier-Pulver-Röntgenkamera unter Verwendung der Kupfer-Ka-Strahlung. Die relativen Intensitäten der Linie sind im weiteren
gemäß der folgenden Schätzbasis angegeben:
m
w
f
ν
b
starkf
mittel,
schwach,
fein,
ausgeprägt,
breit.
Tabelle I α-Form
20° d(A) I 20°. d(A) I ms 20° d(A) I
6,05 14,6, vs (b) 24,07 3,69 W 33,50 2,67 j m (vb)
11,97 7,38 ms 24,27 3,66 VW 33,77 2,65 f
12,97 6,82 f 25,00 3,55 w (b) 34,70 2,58 w-m
13,85 6,39 W 25,62 3,47 S 35,12 2,55 W
15,57 5,68 VVS 26,30 3,38 ms 35,25 2,54 w (b)
15,90 5,57 VVS 26,57 3,35 w-m 35,72 2,51 VW
16,75 5,29 ms (vb) 27,05 3,29 f 36,35 2,47 w-m
18,02 4,92 W 27,82 3,20 m (b) 36,90 2,43 f
18,47 4,80 VW 28,40 3,14 f 37,27 2,41 f
19,77 4,49 ■ ms (b) 28,97 3,08 w (b) 37,90 2,37 w (b)
21,05 4,22 VS (b) 29,75 3,00 f 38,30 2,35 vw (b)
21,77 4,08 s (b) 30,20 2,96 ms (b) 38,80 2,32 w-m(vb)
22,85 3,89 . m (b) 31,67 2,82 VW 40,15 2,24 m
23,27 3,82" W 32,30 2,77 w-m 41,35 2,18 w (vb)
23,77 3,74 ms 32,80 2,73 42,25 2,14
Tabelle II /S-Form
20° d(A) I VS 20° d(A) I 20° d(A) v I
6,10 14,48 f 23,42 3,79 w-m 33,10 2,70 } w (vb) '
10,62 8,32 ms 24,02 3,70 w-m 33,40 2,68 f
11,90 7,43 m 24,40 3,65 f 34,20 2,62 w-m
13,02 6,79 VW 24,52 3,63 f 34,65 2,59 VW
13,70 6,46 W 24,85 3,58 VW 35,00 2,562 W
14,72 6,01 VVS 25,20 3,53 W 35,05 2,558 w (b)
15,35 5,77 VVS 25,42 3,50 W 36,12 2,48 W (b)
15,67 5,65 w 26,00 3,42 W 36,45 2,46 W
15,92 5,56 w-m 26,15 3,41 W 36,97 2,43 W
16,55 5,35 f 26,62 3,35 W 37,62 2,39 W
16,75 5,29 vs (b) 26,90 3,31 W 37,97 2,37 VW
17,92 4,94 w-m 27,55 3,24 VW 38,30 2,35 vw (b)
18,40 4,82 f 28,10 3,17 W 38,82 2,32 f
19,20 4,62 W 29,10 3,07 f 39,27 2,30 m
19,67 4,51 > vs (vb) 29,67 3,01 ms (b) 39,92 2,26 } w (b)
20,47 4,33 ms 29,95 2,98 VW 40,30 2,24 VW
20,62 4,30 ms (b) 31,10 2,87 w-m (b) 40,42 2,23 f
21,02 4,22 vvs (b) 31,67 2,82 m 40,77 ·' 2,21 ■ w (vb)
21,70 4,09 w-m 32,10 2,79 ms 41,47 2,18 m
22,37 3,97 32,32 2,77 vw (vb) 42,00 2,15
23,05 3,86 42,67 2,12
Unterschiede liegen auch zwischen den Infrarotspektren der vorstehend aufgeführten α- und /3-Formen vor, und die F i g. 1 und 2 der Zeichnungen zeigen Infrarotspektren von Nujol-Proben dieser beiden Formen. Zu Vergleichszwecken zeigen die F i g. 3 und 4 die Infrarotspektren der y-Form, die aus Methanol kristallisiert wurde, und der <5-Form, die aus Wasser durch Gefriertrocknung isoliert wurde. Es sei erwähnt, daß die Spektren der γ- und o-Formen einem
Material entsprechen, welches praktisch bis zum lösungsmittelfreien Zustand getrocknet wurde. Die folgende Tabelle zeigt die iiauptabsorptionsbanden sowohl in μ als auch cm"1 für die α- und /?-Formen im Vergleich mit denjenigen der y-Form (kristallisiert aus Methanol) und der <5-Form (isoliert aus Wasser). Die Intensitäten sind auf Grund derselben Schätzbasis angegeben, wie sie vorstehend für die Röntgenmessungen aufgeführt wurden.
Tabelle III
Hauptabsorptionsbanden (μ und cm 1) des Infrarotspektrums von Nujolprobe der α-, β-, γ- und (5-Formen
von N-^^'-Thienylacetamidoceph-S-em^-ylmethyO-pyridinium^-carboxylat
»α-Form« μ cm ' »/9-Form« μ cm"1 »y-Form« μ cm-1 »<5-Form« μ cm"1
(aus DMA) 3,21m 3120m (aus DMF) 3,21m 3120m (aus Methanol) 3,11m 3220 m (aus Wasser) •3,08 m 3250 m
3,32-) 3010-) 3,32-) 3010-) 3,40-) 2940-) . 3,39-) 2950-)
3,51s) 2850 s) 3,51s) 2850 s) 3,52 s) 2840 s) 3,52 s) 2840 s)
5,64 s 1774 s 5,63 s 1776 s 5,68 s 1762 s 5,68 s 1762 s
6,00 s 1666s 5,99 s 1670 s 5,91m 1692 m 5,89 m 1698 m
6,24 s 1602 s 6,24 s 1604 s 6,19s 1616s 6,17s 1622s
6,34 s 1578s 6,34 s 1578 s 6,34 w 1578 w 6,30 m 1586m
6,46 s 1548 s 6,45 m. 1550 m 6,54 s 1530 s 6,52 s 1538s
6,69 s 1495 s 6,69 s 1494s 6,64 m 1506 m 6,67 s 1498 s
6,72 s 1488 s 6,84 m 1462 m 6,71s 1490 s 6,83 s 1465 s
6,84 m 1462 m 7,15s 1398 s 6,83 s 1465 s 7,09 m 1410m
6,93 m 1442 m 7,35 s 1360 s 7,25 s 1380 s 7,24 s 1382s
7,15s 1398s 7,44 m 1344 m 7,36 s 1358s 7,39 s 1354s
7,27 s ■ 1376s 7,63 w 131Ow ■ 7,46 s 1340 s 7,48 m 1338m
7,34 s 1362s 7,78 m 1286m 7,55 w 1325 w 7,57 m 1322m
7,42 s 1348 s 7,86 w 1272w 7,76m 1288m 7,75 m 1290 m
7,51m 1332m 8,03 w 1246 w 8,13m 1230 m 7,82 w 1278 w
7,66 w 1306 w 8,23 m 1216m 8,39m 1192m 8,15s 1228s*
7,78 m 1285m 8,37w 1194 w 8,62 m 1160m 8,39 m 1192 m
7,87m 1270 m 8,61m 1162m 8,70 m 1150 m 8,61s 1162s
8,08 w 1238 w 8,71m 1148 m 9,07 m 1103 m 8,89 w 1125 w
8,20 m 1220 m 8,93 w 112Ow 9,36 w 1068 w 9,01 w lllOw
8,36 w 1196W 9,03 w 1108 w 9,64 w 1038 w 9,23 w 1083 w
8,48 m 1180m 9,36 w 1068 w 9,88 m 1012m 9,39 w 1065 w
8,62 m 1160m 9,80 m 1020m 10,18 w 982 w 9,64 w 1038 w
8,77m 1148 m 10,08 w 992 w 10,5Ow 952 w 9,88 m 1012m
8,87 w 1128 w 10,55 w 948 w 11,76 w 850w .10,05 w 995 w
8,93 w 112Ow ll,17w 895 w 12,22 w 818w 10,53 w 950w
9,26 w 108Ow 12,12w 825 w 12,58 w 795 w ll,17w 895 w
9,38 w 1066 w 12,38 w 808 w 12,99 m 770 m 11,74 w 852 w
9,80 m 1020 m 12,58 w 795 w 13,66 m 732 m 12,42 w 805 w
10,04 w 996 w 12,85 m 778 m 14,71m . 680m 12,69 w 788 w
10,62 w 942 w 13,23 w 756 w 12,90 m 775 m
ll,16w 896 w 13,51 w 74Ow 13,37 w 748 w
11,66 w 858 w 14,33 m 698 m 13,66 m 732 m
11,96m 836m 14,12 w 708 w
12,5Ow 80Ow . 14,71m 680 m
12,63 w 792 w ·
12,85m 778 m
13,21 w 757 w.
13,4Ow 746 w
13,55 w 738 w
13,93 s 718s
14,45 m 692m
.15,38 w 65Ow
Die aus Methanol bzw. Wasser isolierten γ- und . verwendet wird, das Produkt hygroskopisch ist. Be-'5-Formen waren hygroskopisch. Es ist zu erwähnen, 65 vorzugt wird es jedoch, die nicht hygroskopischen daß, wenn ein Alkohol, wie Methanol, als Anti-Lö- Kristalle zu erhalten, wozu eine teilweise Kristallisungsmittel zur Steigerung der Kristallisation des sation des Betains aus dem substituierten Amid-Lö-Betains aus dem substituierten Amid-Lösungsmittel sungsmittel durchgeführt und dann eine weitere
Kristallisation durch Zugabe einer Menge eines niedrigen Ketons, z. B. Aceton, ausgeführt wird, bevor die gewünschten nicht hygroskopischen Kristalle abgetrennt und gewonnen werden. Die Menge an angewandtem Keton und die Geschwindigkeit, mit der dieses zugegeben wird, muß sorgfältig geregelt werden, falls nicht hygroskopische Kristalle des Betains erhalten werden sollen. Die optimale Menge läßt sich durch vorhergehende Versuche feststellen. Es wurde beobachtet, daß bei Verwendung von Aceton ίο mit Dimethylacetamid das Betain bisweilen als ein Gemisch der nicht hygroskopischen Formen erhalten wird. Dadurch wird jedoch die Handhabung und Formulierung des Produktes nicht signifikant beeinflußt.
Eine weitere bequeme Gruppe von Lösungsmitteln stellen die Ν,Ν-Dialkylcyanamide, beispielsweise Ν,Ν-Dimethylcyanamid, dar.
Eine weitere Gruppe von Lösungsmitteln sind die Tetraalkylharnstoffe der allgemeinen Formel
R4-^R5-N-CONR4-R5
worin R4 und R5 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Beispiele für derartige substituierte Harnstoffe sind Ν,Ν,Ν',N'-Tetramethylharnstoff und Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetraäthylharnstoff.
Beispiele für eine unterschiedliche Art von Lösungsmitteln, die verwendet werden kann, sind diejenigen der Formel
R4-R5SO
worin R4 und R5 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Ein Beispiel eines derartigen Lösungsmittels ist Dimethylsulfoxyd.
Falls die angewandte Base selbst eine Flüssigkeit darstellt und das Säureadditionssalz darin löslich ist, kann auch die Base als Lösungsmittel für die Um-Setzung dienen. Zum Beispiel kann Pyridin in dieser Weise verwendet werden.
Falls organische Basen verwendet werden, stellen diese vorzugsweise flüssige tertiäre Amine, beispielsweise Tri-(niedrigalkyl)-amine oder flüssige sekundäre Amine, beispielsweise schwachbasische hochmolekulare, in Wasser unlösliche Harze sekundärer Amine, die in Form der freien Base flüssig sind, dar.
Die organischen Basen können als solche oder in Form einer Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden.
Als Alternativmethode zur Verwendung organischer Basen kann man auch anorganische Basen verwenden, vorausgesetzt, daß diese inert sind. Zu den verwendbaren anorganischen Basen gehören Alkali- und Erdalkalicarbonate und -bicarbonate. Diese können in wäßriger Lösung oder in fester Form eingesetzt werden.
Die gemäß der Erfindung erhältlichen Salze sind zur Herstellung von Estern wertvoll, z. B. durch Umsetzung mit Diazoalkanen.
Es ist überraschend, daß sich die physiologisch verträglichen Salze gemäß der Erfindung nach Tierversuchen der 3 - Acetoxymethyl - 7 - (2' - thienylacetamido)ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure in der antibiotisehen Wirksamkeit auf zwei Mikroorganismen als überlegen erwiesen haben, wie aus dem Versuchsbericht ersichtlich ist:
Versuchsbericht
Vergleich der Schutzwirkung von N-(7-2'-Thienyl-
acetamidoceph-3-em-ylmethyl)-pyridinium-4-carb-
oxylat-Salzen und 3-Acetoxymethyl-7-(2'-thienyl-
acetamido)ceph-3-em-4-carbonsäure an Mäusen
Jedes Tier wurde intraperitoneal mit 0,2 ml (etwa 1,5 χ 109 Org.) einer Salzlösung infiziert. Die Behandlung erfolgte V2, 4, 8, 24 und 32 Stunden nach der Infektion. Bei jeder Behandlung wurden 0,2 ml subkutan verabreicht.
Dosierung:
Für Staph. 11127: Beginnend mit 0,78 mg/kg und 6maliger Verdünnung auf das Doppelte.
Für CoIi 086: Beginnend mit 50 mg/kg und 6maliger Verdünnung auf das Doppelte.
Ergebnisse:
Mittlere effektive Dosis (50% überleben), d.h. ED50 in mg/kg.
Verbindung: ED50.
Staph. ' . E. coli 086 - 9
Vergleichsverbindung aureus 11127 12
9 50 12
Salze der N-(7-2'-Thie- 6
nylacetamidoceph- 6
3-em-3-ylmethylpyri- 9
dinium-4-carbonsäure 4
mit den Anionen 25
folgender Säuren 25
HNO3 0,1
HBr 0,1
HClO4 0,1
HBF4 0,1
H2SO4 0,2
HCl 0,15
. CCl3CO2 0,15
H3PO4. 0,15
HI - 0,1
Die physiologisch verträglichen Salze können zusammen mit einem oder mehrereren pharmazeutischen Trägerstoffen oder Aufnehmemitteln zu pharmazeutischen Massen verarbeitet werden. Die Salze sollten vorzugsweise in trockener Form formuliert werden, beispielsweise in oral verabreichbaren oder rektal verabreichbaren Formen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulvern, überzogenen Tabletten, Suppositorien oder in für die Injektiönßgeeigneten Formen, beispielsweise Ampullen, die das trockene Salz, fertig zur Auflösung, enthalten. Diese Ampullen enthalten günstigerweise ein Puffersalz oder -salze, beispielsweise Natriumeitrat oder -acetat, um den pH-Wert auf einen Wert größer als 4, vorzugsweise auf,etwa 7, bei der Verdünnung mit sterilem Wasser unter Regenerierung des Betains zu steigern; andernfalls sollte der als Injektionsträgerstoff verwendete Träger einen Puffer oder eine andere neutralisierende Substanz zur Lösung des Salzes erhalten, um das Betain wiederherzustellen.
Zu verwendbaren Puffern gehören beispielsweise Alkaliformiate, -acetate, -succinate, -citrate, -phosphate und -glycinate, insbesondere die Natriumsalze.
Bei s ρ i e I 1
445 844
N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat-hydiOchlond
Zu einer Lösung von 24 gN-(7-2'-Thienylacetamidoceph - 3 - em - 3 - ylmethyl)pyridinium - 4 - carboxylat (5,78 χ 10~2Mol) in 50 ml Wasser wurden 57,8 ml n-Salzsäure (5,78 χ 10"2 Mol) zugegeben. Die blaßgelbliche Lösung wurde gefriergetrocknet und das erhaltene Material mit Methanol verrieben, worauf
es sich loste, jedoch rasch einen feinen weißen Feststoff abschied, der in Tabelle I beschrieben ist. In dieser Tabelle werden weitere Salze aufgeführt, die im wesentlichen nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode erhalten werden. Die kernmagnetischen Resonanzspektren des Produktes nach Beispiel 3 zeigen, daß es Methanol enthält. In den Beispielen 2 und 4 bis 8 erfolgt direkt Kristallisation oder Ausfällung, die Niederschläge wurden mit Wasser verrieben. Im
ίο Beispiel 9 wurde der gefriergetrocknete Feststoff gesammelt und getrocknet.
Salze, die sich von N-(7,2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-yl-methyl)pyridinium-zl-carboxylat ableiten
Anion Aus Ultraviolett Kmx Ej* R*) /9-Lactam
cm"1 		Infrarot CO2H
cm"1 		f
Beispiel beute 255 ταμ 239 ταμ 1,07 1776 1710 J
Nr. cr 311 331 Amid
cm"1 		[«]<>
1 89 255 ταμ 240 ταμ 1,09 1788 1690 & 1538 1720 -14°
CCl3CO2 254 279
2 88 255 ταμ 240 ταμ 1,08 1778 1668 & 1552 1720 -11°
HS ο; 260 282
3 73 1692 & 1550 -28°
255 ταμ 240 ταμ 1,09 1770 HSO; 1720
Br" 273 303 1180 & 1160
4 74 255 ταμ 240 ταμ 1,07 1780 1690 & 1520 1710 + 27°a)
NO3 289 318 NOI
5 85 255 ταμ 240 Πΐμ 1,09 1770 1690 & 1525 1720 - 16°d)
cio; 281 307 cio; 1330
6 83 250 ην* 240 ταμ 1,08 1762 1698 & 1548 1720 -24°
bf; 274 295''" 1100
7 63 255 ταμ 228 ταμ 1,78 1775 1693 & 1540 1633 -5°
r 267 * 475
8 70 255 ταμ 240 ταμ 1,10 1775 1696 & 1515 1705 13°b)
H2Po; 273 300
9 93 Verhältnis der EjI-Werte bei 240 und 255 ΐημ. Bestimm bei 1,0- bis l,5%igen 1662 & 1540 Me2CO 1:1 + 16°
*)R = Lösungen in H2O zu
°) Bestimmt bei l%iger Lösung in H2O.
*) Bestimmt bei 0,7%iger Lösung in H2O zu Me2CO 2:1.
c) Hypsochromischer Effekt der Jodidionchromophorese.
■*) +39° in wäßrigem Phosphatpuffer bei pH 6.
C Gefunden % N S Analyse C Berechnet % N S
Beispiel,
Nr.		 46,8 H δ Q
jBf>- 0,0		 15,9 46,0 H 8,8 ί.!?!; 13,1
4,8 , 13,6 4,5
i 42,7 Cl 7,35 6,9 11,4 C19H18ClN3O4S2 42,9 Cl 7,3 7,15 23,0
3,6 2H2O 3,3
2 43,8 . Cl 18,2 7,7 18,3; C21H10Cl3N3O6S2 43,7 Cl 19,1 8,0 20,4
5,65 1/2H2O 3,9
■3 44,68 8,2 12,9 C19H19N3O8S3 45,1 0,3 18,7
4,38 1/2H2O 3,9
4 :' 47,4 Br 15,8 11,6 12,9 C19H18BrN3O4S2 . = 47,5 Br 15,8 11,6 13,3
3,96 1/2H2O 3,9
5 * 41,7 7,8 11,9 C19H18N4O7S2 41,4 7,6 11,6
4,0 1/2H2O 4,0
6 43,6 Cl 6,9 7,7 12,5 C19H18ClN3O8S2 43,9 Cl 6,4 8,0 12,3
4,0 2H2O 3,9
7 C19H18BF4N3O4S2
IH2O
Fortsetzung
C Gefunden % 4,1 N S Analyse C Berechnet % N S
Beispiel
Nr.		 41,8 H 122,2 7,6 11,8 41,7 H 7,7 11,7
3,7 3,4
8 43,3 P5 7,8 12,2 C19H18IO4N3S2 43,2 123,2 8,0 12,1
1/2H2O 4,1
9 C19H20N3O8PS2 P 5,9
1/2H2O
In gleicher Weise wurden die folgenden Säuren eingesetzt: Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Pikrinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Platinchlorwasserstoffsäure, Phosphormolybdänsäure und Silicowolframsäure.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (11)

  1. I 445
    Patentansprüche: 1. Salze, die Kationen der Formel
    CH2 COHN-,
    IO
    enthalten.
  2. 2. N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-S-ylmethylJ-pyridinium^-carboxylat-hydronitrat.
  3. 3. N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat - hydrobromid.
  4. 4. N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat - hydrogenphosphat.
  5. 5. N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat - hydrochlorid.
  6. 6. N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat - hydrogenperchlorat.
  7. 7. N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-
    3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat - hydrogensulfat.
  8. 8. N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-
    3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat - hydrogentetrafluorborat.
  9. 9. N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat - hydrojodid.
  10. 10. N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat - hydrogentrichloracetat.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von Salzen mit Kationen der im Anspruch 1 angegebenen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß eine wäßrige Lösung oder Suspension eines Betains der Formel
DE19641445844 1963-11-04 1964-11-04 Salze mit dem Kation N(7-2-Thienylacetamidoceph-Sem-S-ylmethyO-pyridinium-4-carbonsäure und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE1445844C (de)

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