DE2326880C2 - 7-(D- α-Amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäuredihydrat - Google Patents
7-(D- α-Amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäuredihydratInfo
- Publication number
- DE2326880C2 DE2326880C2 DE2326880A DE2326880A DE2326880C2 DE 2326880 C2 DE2326880 C2 DE 2326880C2 DE 2326880 A DE2326880 A DE 2326880A DE 2326880 A DE2326880 A DE 2326880A DE 2326880 C2 DE2326880 C2 DE 2326880C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- amino
- dihydrate
- cefradine
- weak
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 17
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 title claims description 13
- -1 D-α-amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacetamido Chemical group 0.000 title description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 15
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 12
- HBKDHIDYMXXJLI-OEDJVVDHSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-cyclohexa-1,4-dien-1-ylacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;dihydrate Chemical compound O.O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 HBKDHIDYMXXJLI-OEDJVVDHSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical class [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical class [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Es hat sich gezeigt, daß ein als Cefradin bezeichnetes
Cephalosporinderivat der folgenden Struktur
v1
COOH
einheitsformen übergeführt werden soll, muß der Feuchtigkeitsgehalt der Atmosphäre sorgfältig überwacht
werden. Selbst wenn jedoch die Berührung mit Feuchtigkeit vermieden werden kann, unterliegt das
endgültige in Form einer festen Zubereitung vorliegende Produkt, speziell Tabletten, den Wirkungen der
Wasserabsorption, welche die Qualität der Dosierungsform verschlechtert.
Das erfindungsgemäße Dihydrat ist dagegen ein
ίο kristallines Material mit einem Röntgenstrahlenbeugungsmuster,
das völlig verschieden ist von dem des üblichen Cefradins. Die Kristalle des neuen Cefradin-dihydrats
zeigen bei Verwendung einer Strahlungsquelle für die Kupfer-Ka-Strahlung folgende neuartige Röntgenbeugung:
30
35
bemerkenswerte antimikrobielle Aktivität aufweist (US-Patentschrift 34 85 819).
Bei der Lagerung unter extremen Bedingungen tritt jedoch in gewissem Umfang Zersetzung ein. Außerdem
ist die Formulierung dieser Verbindung mit gewissen schwerwiegenden Problemen verbunden. Die Verbindung
absorbiert Wasser, wodurch das Auswiegen und die Herstellung von Dosiseinheiten ziemlich erschwert
werden. Die Absorption von Wasser nach der Verarbeitung zu Arzneimittelzubereitungen kann das
Aussehen und die Qualität des Endprodukts beeinträchtigen. Um die Stabilität möglichst weitgehend zu
verbessern, wäre es erwünscht, eine stabilere Form der 7-(D-«-Amino-1,4-cyclohexadien-1 -ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure
aufzufinden, die weniger zersetzlich ist, aber doch antimikrobielle Eigenschaften
besitzt.
Gegenstand der Erfindung ist daher 7-(D-oc-Amino-1,4-cyclohexadien-1
-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure-dihydnt.
Diese Verbindung, die auch Cefradin-dihydrat genannt wird, ist eine stabilere Form von 7-(D-ec-Amino-1,4-cyclohexadien-1
-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure, die beim Stehenlassen kein Wasser absorbiert und daher die leichtere Herstellung pharmazeutischer
Zubereitungen ermöglicht.
Die Erfindung bezieht sich außerdem auf Verfahren zur Herstellung dieses Dihydrats und pharmazeutische
Zubereitungen, welche dieses Dihydrat enthalten.
Cefradin wird nach dem allgemeinen Verfahren gemäß US-Patentschrift 34 85 819 in Form eines
Materials erhalten, das beim Stehenlassen Wasser absorbiert. Um die Menge des Wirkstoffes sicher
feststellen zu können, der in verschiedene Dosierungs-
| Bestrahlen | mit Kupfer-Ktf-Röntgen- |
| strahlung | |
| 2Θ | Inlensität |
| 2,29 | schwach |
| 2,46 | schwach |
| 2,49 | sehr schwach |
| 2,56 | sehr schwach |
| 2,62 | schwach |
| 2,64 | sehr schwach |
| 2,67 | schwach |
| 2,79 | sehr schwach |
| 2,92 | stark |
| 2,95 | sehr schwach |
| 3,07 | schwach |
| 3,19 | mittel |
| 3,41 | mittel |
| 3,47 | mittel |
| 3.57 | sehr stark |
| 3,65 | schwach |
| 3,74 | schwach |
| 3,78 | schwach |
| 3,85 | sehr schwach |
| 3,93 | sehr schwach |
| 4,23 | schwach |
| 4,43 | schwach |
| 4,57 | sehr schwach |
| 5,07 | mittel |
| 5,20 | mittel |
| 5,60 | stark |
| 5,8 | mittel |
| 6,0 | sehr schwach |
| 6,2 | mittel |
| 7,0 | schwach |
| 8,6 | schwach |
| 10,4 | schwach |
| 11,5 | stark |
Die Cefradin-dihydrat-Kristalle treten außerdem gewöhnlich in Form gedrungener Prismen mit Schüttdichten
bis zu 0,7 g/ml auf. Im Gegensatz dazu liegt gewöhnliches Cefradin als staubförmige Kristalle mit
Schüttdichten von im allgemeinen weniger als 0,4 g/m! vor.
Ferner unterscheidet sich Cefradin-dihydrat von gewöhnlichem Cefradin durch sein Verhalten beim
Entfernen von Wasser durch Vakuumtrocknen bei erhöhten Temperaturen.
Das Röntgenbeugungsmuster von gewöhnlichem Cefradin verändert sich während des Trocknungsvor-
gangs nicht, und das getrocknete Material nimmt bei Berührung mit der Atmosphäre wieder Wasser auf,
wodurch das ursprüngliche Produkt wiederhergestellt wird. Im Gegensatz dazu verändert sich das Röntgenbeugungsmuster
des Cefradin-dihydrats ganz wesentlich und irreversibel während des Trocknungsvorgangs.
Überraschenderweise unterscheidet sich die Löslichkeit des Dihydrats in Wasser wesentlich von der der
üblichen 7-(D-λ-Amino-1 ^-cyclohexadien-1 -ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure,
wohingegen die antimikrobielle Aktivität beibehalten wird.
Das Dihydrat wird nicht einfach direkt aus festem gewöhnlichem Cefradin gebildet Die allgemeine Methode
zur Herstellung des Dihydrats besteht in der sorgfältigen Neutralisation einer Lösung eines Salzes
der üblichen 7-(D-oc-Amino-l,4-cyclohexadien-l-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure
bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 25° C, vorzugsweise 15 bis
25°C. Das Salz der 7-(D-«-Amino-l,4-cycIohexadien-lylacetamidoj-desacetoxycephalosporansäure
kann entweder ein Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Citrat, Tartrat oder Acetat, oder ein
Basensalz der Carbonsäure, wie das Natrium-, Kalium-, Ammonium- oder Triäthylaminsalz, sein, wobei gegebenenfalls
ein lösliches Carbonat, wie Natriumcarbonat oder Ammoniumbicarbonat, vorliegen kann. Die Säuresalze
können durch sorgfältige Zugabe einer Base neutralisiert werden, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid,
und die Neutralisation der Alkalisalze kann durch Zugabe einer Säure erfolgen, wie Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Bei der Wahl des zu verwendenden Salzes und der zuzugebenden
Säure oder Base wird eine solche Kombination angewendet, daß ein in Wasser hochlösliches Salz
erhalten wird.
Um maximale Ausbeuten zu erzielen, wird bevorzugt, das vorstehend beschriebene Verfahren in Gegenwart
von Impfkristallen des Dihydrats durchzuführen.
Das Dihydrat findet Verwendung als Antibiotikum, welches die zusätzliche Eigenschaft einer höheren
Stabilität als die üblichen Formen zeigt. Der Dosierungsbereich des Dihydrats entspricht dem der anderen
Cefalosporine, wenn auch geringfügige Angleichungen gemacht werden können, um den Wassergehalt
auszugleichen. So können im allgemeinen Dosiseinheiten von 0,05 g bis 2,0 g, vorzugsweise 0,1 g bis 1 g,
angewendet werden.
Das Dihydrat wird am wünschenswertesten oral verabreicht, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel
oder mit einem resorbierbaren, eßbaren Träger; es kann aber auch in harte oder weiche
Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpreßt werden, oder es kann direkt dem als Diät
verabreichten Nahrungsmittel einverleibt werden. Bei der oralen therapeutischen Verabreichung können die
erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Excipienten verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen,
Kapseln, Suspensionen, Waffeln, Kaugummi und dergleichen angewendet werden. Diese Präparate und
Zubereitungen sollten mindestens 0,1% des Wirkstoffes enthalten. Der prozentuale Anteil in den Zubereitungen
und Präparaten kann natürlich variiert werden und kann vorteilhaft zwischen etwa 5 und 75 Gew.-°/o oder mehr
der Einheit betragen. Die Menge des Wirkstoffes in diesen therapeutisch geeigneten Zubereitungen oder
Präparaten wird so eingestellt, daß eine geeignete Dosierung erzielt wird. Erfindungsgemäß bevorzugte
Zubereitungen oder Präparate werden so ausgebildet, daß eine Dosierungseinheitsform für die orale Verabreichung
zwischen etwa 0,1 g und 1 g der aktiven Verbindung bzw. des Wirkstoffes enthält
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Küpsein und derglei-
> chen können außerdem folgende Bestandteile enthalten: ein Bindemittel, wie Tragacanthgummi, Akaziengummi,
Maisstärke oder Gelatine; einen Excipienten, wie Dicalciumphosphat; ein Mittel zum Erleichtern des
Zerfallens, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure;
ίο ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat Außerdem kann
ein Süßungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, oder ein Aromastoff zugesetzt werden, wie
Pfefferminz, Immergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie
zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Materialien einen flüssigen Träger, wie ein Fettöl, enthalten.
Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder, um in anderer Weise die physikalische Form der
Dosierungseinheit zu modifizieren, vorliegen. So können beispielsweise Tabletten, Pillen oder Kapseln mit
Schellack, Zucker oder beiden Materialien überzogen werden. Natürlich sollte jedes zur Herstellung irgendeiner
Dosierungseinheitsform verwendete Material pharmazeutisch «-ein und in den angewendeten Mengen im
wesentlichen nicht toxisch sein. Außerdem können auch injizierbare Formen und Suppositorien angewendet
werden.
Die Erfindung wird nachstehend anhand spezifischer Beispiele beschrieben.
(a) 3,00 Kilogramm Cefradin (US-Patentschrift
34 85 819) werden in 20 Liter Wasser bei 20° C aufgeschlämmt. 1,0 Kilogramm festes wasserfreies
Natriumcarbonat wird unter wirksamem Rühren in einem Anteil zugesetzt. Innerhalb einiger Minuten
bildet sich eine Lösung. Diese Lösung wird durch ein Klärfilterkissen feinfiltriert, und das Filtrat wird auf 15
bis 20°C abgekühlt. Etwa 0,6 Liter konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wird während einer Dauer von
etwa zwei Stunden unter ständigem Rühren und regelmäßiger Zugabe geringer Mengen von Cefradindihydrat-Impfkristallen
zugesetzt. Die Säurezugabe wird unterbrochen, sobald in dem Gemisch Kristallwachstum
auftritt, und das Rühren wird während einer Stunde fortgesetzt. Die Säurezugabe wird nach dieser
Zeit fortgeführt und in langsamer Rate fortgesetzt, bis der pH-Wert des Gemisches einen relativ plötzlichen
Abfall bei etwa pH 6,0 — 5,5 zeigt. Der Gesamtsäurever-
5u brauch beträgt etwa 1,4 Liter. Die Kristallaufschlämmung
wird eine weitere Stunde bei 15 bis 250C gerührt.
Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, und der Filterkuchen wird mit kaltem Wasser (3 Liter) und
anschließend mit 80%igem wäßrigem Aceton (etwa 10 Liter) gewaschen. Der Filterkuchen wird bei Raumtemperatur
in einem Fluidbett-Trockner getrocknet, bis die Temperaturdifferenz innerhalb der Schicht verschwunden
ist. Es werden 2,18 Kilogramm (70 Molprozent) reines Cefradin-dihydrat erhalten, das in jeder Hinsicht
mit einer Standardprobe identisch ist.
(b) 23 Gramm Cefradin werden in 80 ml Wasser durch Zugabe von 4,4 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
gelöst. Diese Lösung wird in einen Beschickungstank einer Kristallisiervorrichtung gegeben. Ein weiterer
Beschickungstank wird mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung (20% Gewicht/Volumen) beschickt. Das
Kristallisationsgefäß wird mit 50 ml Wasser beschickt, und für die Zugabe von Natriumhydroxid wird eine
automatische Regelung vorgesehen, um während des gesamten Vorgangs einen pH-Wert von 5,5 aufrechtzuerhalten.
Das Wasser in dem ICristallisator wird auf etwa 5° C gekühlt und die Säurelösung des Cefradins
wird in einer Rate von etwa 0,b ml pro Minute
zugeführL Impfkristalle von Cefradin-dihydrat werden in kurzen Intervallen zugesetzt, bis Kristallwachstvim
festzustellen ist. Ein Teil des kristallisierenden Gemisches kann durch eine Hochgeschwindigkeits-Getriebepurnpe
in einer Kreislaufleitung intermittiersnd geschicki
werden, wobei eine gewisse Mahlwirkung auf die Kristalle ausgeübt wird, um neue aktive Kristallisationszentren
freizulegen. Die Temperatur wird während der gesamten Kristallisation bei etwa 5°C gehalten. Die
Kristallaufschlämmung wird etwa 30 Minuten nach Beendigung der Zugaben gerührt, und die Kristalle
werden durch Filtration gewonnen. Der Filterkuchen wird mit 20 ml Wasser und 100 ml 80%igem Aceton
gewaschen, und das Produkt wird im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet Es weiden 18,8 Gramm
(78 Molprozent) reines Cefradin-dihydrat erhalten, das
in jeder Hinsicht mit einer Standardprobe identisch ist. (c) 25 Gramm Cefradin werden mit 100 ml Wasser
aufgeschlämmt, und 7,8 ml Triäthylamin werden langsam zugegeben, bis eine klare Lösung erhalten wird.
Diese Lösung wird filtriert und in einen Beschickungstank einer Kristallisiervorrichtung eingeführt. Ein
zweiter Beschickungstank wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure beschickt und wird mit Hilfe
eines pH-geregelten Ventils mit dem Kristallisiergefäß verbunden. Das Kristallisiergefäß wird mit gesättigter
wäßriger Cefradinlösung von pH 5 beschickt, wobei die Mutterlaugen eines vorhergehenden Kristallisationsvorgangs verwendet werden können (100 ml). Die
Temperatur in dem Kristallisator wird auf etwa 1O0C eingestellt, und die pH-Regelung wird auf 5,0 eingestellt.
Die Cefradin-Triäthylaminlösung wird nun dem Kristallisator in einer Rate von etwa 0,5 bis 1,0 ml pro Minute
zugeführL Fein gemahlene Impfkristalle von Cefradindihydrat werden zugesetzt und das Gemisch wird
während der Kristallisation wirksam gerührt. Das ί Rühren wird 30 Minuten nach der Beendigung der
Zugaben fortgesetzL Die Kristalle werden auf einem Filter abgetrennt und mit 25 ml Wasser und 100 ml
80°/o!gem Aceton gewaschen. Durch Trocknen werden 20,8 Gramm (81 Molprozent) reines Cefradin-dihydrat
ίο erhalten, das in jeder Hinsicht mit einer Standardprobe
identisch ist
(d) 25 Gramm rohes Cefradin werden durch rasche Zugabe von 4,7 ml Chlorwasserstoffsäure in 100 ml
Wasser gelöst Die Lösung mit einem pH-Wert von 2,0 wurde feinfiltriert und das Filtrat wurde in ein
Kristallisiergefäß übergeführt Die Temperatur wurde auf 5° C erniedrigt und die Lösung rasch gerührt Eine
wäßrige Natriumhydroxidlösung (20%, Gewicht/Volumen) wurde tropfenweise zugegeben, und gleichzeitig
wurden kleine Mengen fein gemahlener Cefradin-dihydrat-ImpfkristalJe
zugesetzL Die Natriumhydroxidzugabe wurde verlangsamt nachdem der pH-Wert 2,5
erreicht hatte und die Impfkristalle sichtlich wuchsen. Die Temperatur des Gemisches wurde langsam auf
20° C ansteigen gelassen. Die Zugabe von Natriumhydroxid wurde fortgesetzt, bis nach etwa dreistündiger
Kristallisationdauer ein pH-Wert von 5,6 erreicht war, wobei der Gesamtverbrauch 11,0 ml betrug. Die
Aufschlämmung wurde eine weitere Stunde gerührt, und die Kristalle wurden auf einem Filter gesammelt.
Der Filterkuchen wurde mit 10 ml Wasser und 100 ml 80%igem wäßrigen Aceton gewaschen und 15 Minuten
bei Raumtemperatur in einem fluidisierten Bett getrocknet Es wurden 23,2 Gramm (88 Molprozent)
reines Cefradin-dihydrat erhalten, das in jeder Hinsicht mit einer authentischen Probe identisch war.
Claims (3)
1. 7-(D-<x-Amino-l,4-cyclohexadien-l-ylacetamidoj-desacetoxycephalosporansäure-dihydrat
2. Verfahren zur herstellung von 7-(D-a-Amino-1,4-cyclohexadien-1
-y lacetamido)-desacetoxycephalosporansäure-dihydrat,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Säureadditionssalz oder ein Salz einer Base von 7-(D-a-Amino-l,4-cyciohexadien-l-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure
in Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur von 0°C bis 250C
neutralisiert wird.
3. Arzneimittelzubereitung mit antimikrobieller Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie
7-(I)- \- Amino- l.-t-cu-loliex.ulicn-1 \ lacol amido)-des;ii:eu>
\\eephalosponinsaiire diludrai ιπκΙ emeu
pharmazeutisch geeigneten Träger enthält.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00258767A US3819620A (en) | 1972-06-01 | 1972-06-01 | 7-(d-alpha-amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacet-amido)desacetoxycephalosporanic acid dihydrate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2326880A1 DE2326880A1 (de) | 1973-12-20 |
| DE2326880C2 true DE2326880C2 (de) | 1982-04-15 |
Family
ID=22982041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2326880A Expired DE2326880C2 (de) | 1972-06-01 | 1973-05-25 | 7-(D- α-Amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäuredihydrat |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3819620A (de) |
| JP (1) | JPS5544754B2 (de) |
| KR (1) | KR820001606B1 (de) |
| AR (1) | AR196669A1 (de) |
| AT (1) | AT322740B (de) |
| AU (1) | AU475833B2 (de) |
| BE (1) | BE800373A (de) |
| BR (1) | BR7303959D0 (de) |
| CA (1) | CA1004220A (de) |
| CH (1) | CH582185A5 (de) |
| CS (1) | CS178428B2 (de) |
| DD (1) | DD106181A5 (de) |
| DE (1) | DE2326880C2 (de) |
| EG (1) | EG11139A (de) |
| ES (1) | ES415420A1 (de) |
| FI (1) | FI57952C (de) |
| FR (1) | FR2186234B1 (de) |
| GB (1) | GB1426266A (de) |
| HU (1) | HU167052B (de) |
| IE (1) | IE38750B1 (de) |
| IL (1) | IL42243A (de) |
| IN (1) | IN138787B (de) |
| IT (1) | IT1068202B (de) |
| NL (1) | NL176267C (de) |
| NO (1) | NO144849C (de) |
| PL (1) | PL87262B1 (de) |
| RO (2) | RO68286A (de) |
| SE (1) | SE409714B (de) |
| SU (1) | SU465793A3 (de) |
| ZA (1) | ZA732889B (de) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5725557B2 (de) * | 1972-11-17 | 1982-05-29 | ||
| CH619233A5 (de) * | 1975-07-31 | 1980-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
| US4054738A (en) * | 1975-12-22 | 1977-10-18 | Eli Lilly And Company | Sodium cefamandole crystalline forms |
| US4946838A (en) * | 1981-07-13 | 1990-08-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Crystalline anhydrous aztreonam |
| NZ220764A (en) * | 1986-07-02 | 1989-09-27 | Shionogi & Co | Crystalline form of 7beta((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4- carboxybut-2-enoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid and pharmaceutical compositions |
| US4977257A (en) * | 1988-11-14 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | DMF solvates of a β-lactam antibiotic |
| WO1991000865A1 (en) * | 1989-07-10 | 1991-01-24 | Gema S.A. | A novel stable form of cephradine, process for its production and intermediates used therein |
| US5278157A (en) * | 1989-07-10 | 1994-01-11 | Gema, S.A. | Stable cephradine hydrate |
| IT1289955B1 (it) * | 1997-02-21 | 1998-10-19 | Solchem Italiana Spa | Acyclovir sale sodico biidrato e sua preparazione |
| CN1326860C (zh) * | 2002-08-06 | 2007-07-18 | 北京化工大学 | 头孢拉定晶体以及制备头孢拉定的方法 |
| SI1641933T1 (en) * | 2003-07-03 | 2018-04-30 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | A process for the preparation of cefradine |
| CN104688713A (zh) * | 2015-03-20 | 2015-06-10 | 江苏亚邦强生药业有限公司 | 一种头孢拉定胶囊剂及其制备方法 |
| CN112206217A (zh) * | 2020-10-21 | 2021-01-12 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种头孢拉定药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3485819A (en) * | 1968-07-02 | 1969-12-23 | Squibb & Sons Inc | Alpha-amino-cyclohexadienylalkylene-penicillins and cephalosporins |
-
1972
- 1972-06-01 US US00258767A patent/US3819620A/en not_active Expired - Lifetime
-
1973
- 1973-04-27 ZA ZA732889A patent/ZA732889B/xx unknown
- 1973-04-27 CA CA169,770A patent/CA1004220A/en not_active Expired
- 1973-05-01 AU AU55074/73A patent/AU475833B2/en not_active Expired
- 1973-05-01 IE IE685/73A patent/IE38750B1/xx unknown
- 1973-05-04 GB GB2136873A patent/GB1426266A/en not_active Expired
- 1973-05-11 IL IL42243A patent/IL42243A/xx unknown
- 1973-05-15 AT AT425673A patent/AT322740B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-16 CH CH698773A patent/CH582185A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-18 FI FI1619/73A patent/FI57952C/fi active
- 1973-05-21 IN IN1185/CAL/73A patent/IN138787B/en unknown
- 1973-05-22 IT IT50132/73A patent/IT1068202B/it active
- 1973-05-24 JP JP5818273A patent/JPS5544754B2/ja not_active Expired
- 1973-05-25 DE DE2326880A patent/DE2326880C2/de not_active Expired
- 1973-05-25 KR KR7300849A patent/KR820001606B1/ko active
- 1973-05-25 NL NLAANVRAGE7307321,A patent/NL176267C/xx active Search and Examination
- 1973-05-28 PL PL1973162890A patent/PL87262B1/pl unknown
- 1973-05-29 CS CS3874A patent/CS178428B2/cs unknown
- 1973-05-29 BR BR3959/73A patent/BR7303959D0/pt unknown
- 1973-05-29 AR AR248270A patent/AR196669A1/es active
- 1973-05-29 SU SU1926947A patent/SU465793A3/ru active
- 1973-05-30 ES ES415420A patent/ES415420A1/es not_active Expired
- 1973-05-30 DD DD171185A patent/DD106181A5/xx unknown
- 1973-05-30 HU HUSU817A patent/HU167052B/hu unknown
- 1973-05-30 NO NO2277/73A patent/NO144849C/no unknown
- 1973-05-30 EG EG203/73A patent/EG11139A/xx active
- 1973-05-30 SE SE7307739A patent/SE409714B/xx unknown
- 1973-06-01 FR FR7320002A patent/FR2186234B1/fr not_active Expired
- 1973-06-01 RO RO7385108A patent/RO68286A/ro unknown
- 1973-06-01 BE BE131807A patent/BE800373A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-06-01 RO RO7300075001A patent/RO63443A/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0212537B1 (de) | Verfahren zur Herstellung einer stabilen Modifikation von Torasemid sowie Arzneimittel enthaltend Torasemid | |
| DE3143219C2 (de) | ||
| DE60100750T2 (de) | NEUE KRISTALLINE FORM VON N-[4-[2-(2-AMINO-4,7-DIHYDRO-4-OXO-3H-PYRROLO[2,3-d]-PYRIMIDIN-5-YL)ETHYL]BENZOYL]-L-GLUTAMINSÄURE UND VERFAHREN FÜR IHRE HERSTELLUNG | |
| DE2326880C2 (de) | 7-(D- &alpha;-Amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacetamido)-desacetoxycephalosporansäuredihydrat | |
| DE69318077T2 (de) | Triazolylthiomethylthiocephalosporin-Hydrochlorid, sein kristallines Hydrat und seine Herstellung | |
| DE1967313C2 (de) | Verwendung von (-)-&alpha;-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin-trihydrat zur Herstellung eines Arzneimittels in oraler Applikationsform zur Bekämpfung bakterieller Infektionen des Menschen | |
| DE69500652T2 (de) | Nefazodon-Salze mit verbesserter Auflösungsgeschwindigkeit | |
| DE69322087T2 (de) | Neues kristall von heterozyclischen bis(phosphonsäure) monohydrat-derivat | |
| DE3532081A1 (de) | Mischsalze von glucosaminsulfat und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DD202573A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-aethyl-6-fluor-1,4dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8 naphthyridin-3-carbonsaeure | |
| DE2500386C2 (de) | 7-[D-&alpha;-Amino-&alpha;-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-1,2-propylenglykolate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| DE2317768C3 (de) | Verfahren zur Herstellung eines antazid wirkenden Arzneimittels | |
| DE3443065A1 (de) | Kristallines cephalexinhydrochloridmonohydrat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung | |
| DE69418953T2 (de) | Kristalle einer antimikrobiellen Verbindung | |
| DE3139554C2 (de) | ||
| DE10109073A1 (de) | Kristallines Cholinascorbat | |
| DD261163A5 (de) | Verfahren zur reinigung von cephalosporin-antibiotika | |
| DE2828074A1 (de) | Form ii der 2-(4-chlorphenyl)- alpha -methyl-5-benzoxazolyl-essigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE2510663B2 (de) | Aluminiumpolyhydroxisulfat sowie dieses enthaltendes Arzneimittel | |
| EP0126999B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von sphärisch-kristallinem 5-(Hydroxy)-tetracyclinhydrochlorid (Oxytetracyclinhydrochlorid) | |
| CH521374A (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-(a-(4-Pyridylthio)-acetamido)- 3-cephem-4-carbonsäuren | |
| DE2430550C2 (de) | Äthanol-Wasser-Solvate von Natriumhexametaphosphatkomplexen des &alpha;-6-Desoxy-5-hydroxy-tetracyclin und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
| US3928591A (en) | 7-(D-{60 -amino-1,4-cyclohexadien-1-ylacetamido)desacetoxycephalosporanic acid dihydrate compositions | |
| DE1809119B2 (de) | Infarktprophylaktikum | |
| EP0061654B1 (de) | Vincamin-cyclamat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OD | Request for examination | ||
| D2 | Grant after examination |