CH619233A5

CH619233A5 -

Info

Publication number: CH619233A5
Application number: CH1000175A
Authority: CH
Inventors: Peter Dr Schneider; Hans Dr Bickel
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-07-31
Filing date: 1975-07-31
Publication date: 1980-09-15
Also published as: NL7608526A; ATA563476A; JPS594437B2; CH622266A5; DE2633637C2; GR60801B; SE7608585L; FR2319365B1; ES450276A1; DD128526A5; IE43149B1; ZA764613B; IL50166A0; GB1551785A; JPS5217491A; AU500539B2; DK345076A; BE844713A; AT344903B; US4089955A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-Hal-3-cephem-4-carbonsäuren (I), worin Hai Halogen mit Atomnummer bis zu 35 bedeutet, oder Salzen davon.

In den obgenannten Verbindungen I steht Hai für Fluor oder Brom, in erster Linie jedoch für Chlor.

Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Salze, wie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium* oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphati-sche und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxy-Niederalkylamine, z. B. 2-Hydroxy-äthylamin, Bis-(2-hydroxy-äthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxy-äthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z. B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester, Nieder-alkylenamine, z. B. 1-Äthylpiperidin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Die neuen Verbindungen können ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Trifluoressigsäure oder 4-Methylphenylsulfonsäure, bilden. Vorzugsweise liegen die neuen Verbindungen in Form ihrer inneren Salze, d. h. in zwitterionischer Form, vor.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle antibiotische Eigenschaften auf. So sind sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in vitro gegen Kokken, z. B. Staphylococcus aureus, Staphylococcus faecalis, Diplococco pneumoniae, Neisseria meningitidis, und Neisseria gonorrhoeae in Dosen von 0,1 bis 100 mcg/ml und gegen Enterobacteriaceen, z. B. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium und Proteus mirabilis in Dosen von 0,4 bis 50 mcg/ml wirksam.

Bei parenteraler oder insbesondere oraler Verabreichung sind sie gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z. B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,0025 bis etwa 0,04 g/kg p.o.), und gram-negative Bakterien, z. B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella felx-

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neri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,008 bis etwa 0,03 g/kg p. o.), insbesondere auch gegen Peni-cillinresistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam.

Diese neuen Verbindungen können deshalb z. B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von 7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure und ihren Salzen, insbesondere ihren pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen, und insbesondere von ihrem inneren Salz.

Aus der US-Patentschrift 3 925 372 ist die 7ß-(D-2-Amino-2-phenyl-acetylamino)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure und aus der US-Patentschrift Nr. 3 484 879 die 7 ß -[D- ot- Amino-2-(l ,4-cyclohexadienyl)-acetyl-amino]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure bereits bekannt.

Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man in einer 7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbon-säure (II), worin die Carboxylgruppe in geschützter Form und die Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, die 3-Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem haloge-nierenden Mittel in ein Halogenatom Hai umwandelt, und, wenn notwendig, in einer so erhaltenen Verbindung eine gegebenenfalls vorhandene geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe und/oder die geschützte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandelt, und, wenn notwendig, ein so erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

Im obigen Ausgangsmaterial II ist die Carboxylgruppe in geschützter Form und die Aminogruppe üblicherweise in geschützter Form vorhanden, wobei als Schutzgruppen insbesondere die in der Penicillin- und Cephalosporinchemie, sowie in der Peptidchemie verwendeten Reste in Frage kommen.

Die Carboxylgruppe ist üblicherweise in veresterter Form geschützt, wobei eine solche Estergruppierung unter schonenden Bedingungen leicht spaltbar ist. Als geeignete geschützte Carboxylgruppen kommen insbesondere Niederalkoxycarbo-nyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert.-Butyl-oxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z. B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z. B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z. B. wie oben erwähnt substituiertes Benzyloxycar-bonyl, z. B. 4-Nitro-benzyloxycarhonyl, oder z. B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z. B. Benz-hydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbo-nyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z. B. 2,2,2-Tri-chloräthoxycarbonyl oder 2-Brom- oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbo-nyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z. B. Phenacyloxycarbonyl, in Frage. Veresterte Carboxylgruppen sind ebenfalls entsprechende Silyloxycarbonyl-, insbesondere organische Silyloxycarbonylgruppen. In diesen enthält das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen, z. B. Chlor, als Substituenten. Geeignete Silylschutzgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z. B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Di-nie-deralkyl-hcdogen-silyl, z. B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Carboxylgruppen in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmate619 233

rials schützen; d. h. in solchen Gruppen ist ein solches Halogenatom durch die Carboxylgruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.

Bevorzugt als geschützte Carboxylgruppe ist insbesondere gegebenenfalls, z. B. wie erwähnt substituiertes Benzyloxycar-bonyl, z. B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, z. B. Benzhydryloxycarbonyl.

Eine geschützte Aminogruppe kann z. B. in Form einer leicht spaltbaren Acylamino, Triarylmethylamino-, verätherten Mercaptoamino-, l-Acyl-2-niederalkylidenamino- oder Silyl-aminogruppe vorliegen.

In einer entsprechenden Acylaminogruppe ist Acyl vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie Nieder-alkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z. B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z. B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z. B. wie oben erwähnt, substituiertes Benzyloxycarbonyl, z. B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl,

oder z. B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z. B. Benzhydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxy-phenyl)-methoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxy-carbonyl, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Iodäthoxy-carbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmeth-oxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z. B, durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z. B. Phenacyloxycarbonyl. Acyl in einer Acylaminogruppe kann auch den entsprechenden Rest einer organischen Sulfonsäure darstellen; ein solcher Rest ist insbesondere Aryl-sulfonyl, worin Aryl einen gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, oder Nitro, substituierten Phenylrest bedeutet, z. B. 4-Methylphenylsulfonyl.

In einer Triarylmethylaminogruppe sind die Arylreste insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste; eine entsprechende Gruppe ist in erster Linie Trityl.

Eine verätherte Mercaptogruppe in einer mit einem solchen Rest geschützten Aminogruppe ist in erster Linie Arylthio oder Arylniederalkylthio, worin Aryl insbesondere gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituiertes Phenyl ist. Eine entsprechende Amino-schutzgruppe ist z. B. 4-Nitrophenylthio.

In einem als Aminoschutzgruppe verwendbaren l-Acyl-2-niederalkylidenrest ist Acyl vorzugsweise der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure, einer gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituierten Benzoesäure oder eines Kohlensäurehalbesters, wie eines Kohlensäure-niederalkylhalbesters. Entsprechende Schutzgruppen sind in erster Linie l-Niederalkanoyl-2-propyliden, z. B. l-Acetyl-2-propyliden, oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyliden, z. B. l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden.

Eine Silylaminogruppe ist in erster Linie eine organische Silylaminogruppe, worin das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen, z. B. Chlor, als Substituenten enthält. Entsprechende Silylgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z. B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z. B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Aminogruppe in zwei verschiedene Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d. h. in solchen

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Gruppen ist das Halogenatom durch die Aminogruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.

Die Aminogruppe im Ausgangsmaterial II kann auch in protonierter Form geschützt werden; als Anionen kommen in erster Linie diejenigen von starken anorganischen Säuren, wie von Halogenwasserstoffsäuren, z. B. das Chlor- oder Brom-anion, in Frage.

Bevorzugt als Aminoschutzgruppen sind die Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls, z. B. wie angegeben substituiertes Benzyl-oxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl.

Das Ausgangsmaterial II liegt vorzugsweise in der angegebenen 3-Hydroxy-3-cephem-Form vor, kann jedoch auch in der entsprechenden tautomeren Cepham-3-on-Form eingesetzt werden.

Der Austausch der Hydroxygruppe durch Halogen kann in verschiedenartiger Weise, üblicherweise durch Behandeln mit einem halogenierenden, d. h. fluorierenden, chlorierenden oder bromierenden Mittel durchgeführt werden.

Verbindungen, worin Hai Chlor oder Brom bedeuten, kann man z. B. durch Behandeln des Ausgangsmaterials II mit einer entsprechenden N,N-disubstituierten Halogen-iminiumhaloge-nid-Verbindung, insbesondere der Formel

Ri R3

N\(®=C^/ Hall® (III),

R2 Hall und nachträgliche Abspaltung vorhandener Schutzgruppen erhalten. In der Formel in stellen Ri und R2 organische, z. B. aliphatische Reste, in erster Linie Niederalkyl, insbesondere Methyl dar, und R3 steht insbesondere für Wasserstoff, kann aber auch ein organischer, z. B. aliphatischer Rest, wie Niederalkyl, insbesondere Methyl sein, während Hall Chlor bzw. Brom ist.

Das obige Reagens wird üblicherweise in situ hergestellt, indem man ein geeignetes N,N-disubstituiertes Amid der Formel

Ri O

worin Ri, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, insbesondere ein entsprechendes N,N-disubstituiertes Formamid und in erster Linie Dimethylformamid, mit einem der üblicherweise verwendeten Chlorierungs- bzw. Bromie-rungsmittel behandelt. Es sind dies geeignete Kohlensäurehalogenide, z. B. Phosgen oder Carbonyldibromid, Carbonsäurehalogenide, z. B. Oxalylchlorid oder Oxalylbromid, Schwefelsäurehalogenide, z. B. Thionylchlorid oder Thionylbromid, oder Phosphorsäurechlorid, z. B. Phosphortrichlorid, Phos-phoroxycHorid, Phosphortribromid oder Phosphoroxybromid, ferner auch Phosphorpentachlorid. Besonders bevorzugt als Chlorierungs- und Bromierungsmittel sind Phosphortrichlorid und Phosphortribromid.

Die obige Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt, wobei man üblicherweise ein auch als Lösungsmittel geeignetes Amid der Formel IV, insbesondere Dimethylformamid, das vorzugsweise in wasserfreier Form vorliegt, als solches verwenden kann.

Neben dem normalerweise im Überschuss vorliegenden und als Lösungsmittel dienenden Amid, üblicherweise Dimethylformamid, ferner auch Dimethylacetamid, kann man auch ätherartige Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, oder Sulfo-xide, z. B. Dimethylsulfoxid entsprechend verwenden.

Die oben erwähnten Chlorierungs- und Bromierungsmittel werden üblicherweise in Mengen verwendet, die zwei Äquivalenten des 3-Hydroxy-3-cephem-Ausgangsmaterials (II) entsprechen. Die Reaktion kann man z. B. so durchführen, dass man das Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel zu einer Lösung des 3-Hydroxy-3-cephem-Ausgangsmaterials (II) im Amid der Formel IV, insbesondere in Dimethylformamid, zugibt. Dabei hält man diese Lösung bei einer Temperatur von etwa 0° bis etwa 15°C, worauf man das Reaktionsgemisch während einigen Stunden bei Raumtemperatur stehen Iässt. Die Reaktion ist anfänglich exotherm; Das Reaktionsgefäss muss deshalb so gekühlt werden, dass die Temperatur in dieser Reaktionsphase unterhalb etwa 25°C gehalten werden kann. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch während der restlichen Reaktionsdauer bei etwa Raumtemperatur stehen, wobei man den Ablauf der Reaktion dünnschichtchromatogra-phisch verfolgen kann.

Die Chlorierung oder Bromierung kann auch so durchgeführt werden, dass man zunächst das Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel mit dem Amid der Formel IV, insbesondere dem Dimethylformamid mischt und so das Halogeniminiumha-logenid der Formel III bildet, worauf man mit einer Lösung des 3-Hydroxy-3-cephem-Ausgangsmaterial II im Amid, insbesondere in Dimethylformamid, dem noch ein zusätzliches Lösungsmittel zugegeben werden kann, oder in einem anderen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, umsetzt. Falls notwendig, werden die Reaktionen in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Die Umwandlung der 3-Hydroxygruppe in Fluor kann z. B. durch Behandeln des Ausgangsmaterials II mit einem Reagens der Formel F3S-Am erfolgen, worin Am eine disubstituierte Aminogruppe darstellt; solche Reagentien sind u. A. von Markovskij et al., Synthesis, Bld. 1973, S. 787, beschrieben worden. Die Aminogruppe enthält als Substituenten vorzugsweise zwei einwertige, gegebenenfalls substituierte, in erster Linie aliphatische, ferner auch aromatische Kohlenwasserstoffreste oder einen zweiwertigen, gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise aliphatischen Kohlenwasserstoffrest. Einwertige aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Niederalkyl, z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder gerades oder verzweigtes Butyl, während ein entsprechender aromatischer Kohlenwasserstoffrest vorzugsweise gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Phenyl ist. In einem zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest können Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch Heteroatome, wie ein Sauerstoff- oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom ersetzt sein; solche zweiwertigen Reste sind Nieder-alkylen, z. B. 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen, Oxaniederalky-len, z. B. 3-Oxa-l,5-pentylen, oder gegebenenfalls N-Nieder-alkyl-substituiertes Azaniederalkylen, z. B. 3-Methyl-3-aza-1,5-pentylen. Die Gruppe Am steht deshalb in erster Linie für Diniederalkylamino, z. B. Dimethylamino, Diäthylamino, Äthyl-methyl-amino, Methyl-propyl-amino, Di-n-propyl-amino oder Diisopropylamino, Niederalkyl-phenyl-amino, z. B. Methyl-phenyl-amino oder Äthyl-phenyl-amino, Nieder-alkylenamino, z. B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxanieder-alkylenamino, z. B. Morpholino, oder gegebenenfalls aza-Nie-deralkyl-substituiertes Amino, z. B. 4-Methyl-piperazino.

Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels durchgeführt, wobei man z. B. gegebenenfalls substituierte carbocyclische Kohlenwas-

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serstoffe, z. B. alicyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclopen-tan, Cyclohexan, Cycloheptan oder Decahydronaphthalin,

oder aromatische carbocyclische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylole, die auch am Kern halogenisiert sein können, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzole oder Brombenzol, und insbesondere gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentane, Hexane, Heptane, Octane, oder entsprechende halogenierte, insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, 1,1- oder 1,2-Dichloräthan, 1,1-, 1,2-oder 1,3-Dichlorpropan, und vor allem Methylenchlorid, verwendet. Weiter kommen als Lösungsmittel auch aliphatische und insbesondere cyclische Äther, wie Diäthyläther, Diisopro-pyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran und vor allem Dioxan, sowie stickstoffhaltige aromatische hetero-cyclische Verbindungen, wie Pyridin und seine Homologe oder Chinolin in Frage. Gegebenenfalls kann man einen Uberschuss an Fluorierungsmittel als Lösungsmittel verwenden, und/oder mehrere der genannten Lösungsmittel unter sich kombinieren.

Die Reaktion wird, falls notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa -20°C bis etwa 80°C, vorzugsweise von etwa 0°C bis etwa 30°C, und/ oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Verbindungen I, worin Hai Fluor bedeutet, werden ebenfalls erhalten, indem man eine 7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclo-hexadienyl)-acetyl-amino]-3-sulfonyloxy-3-cephem-4-carbon-säure (IIa), worin die Carboxylgruppe in geschützter Form und die Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einem anorganischen Fluorid in Gegenwart eines Kronenäthers umsetzt, und, wenn notwendig, in einer so erhaltenen Verbindung die geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe und/oder die geschützte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandelt, und, wenn notwendig, ein so erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

Eine Sulfonyloxygruppe ist in erster Linie Niederalkylsulfo-nyloxy, insbesondere Methylsulfonyloxy, kann aber auch Aryl-sulfonyloxy sein, worin Aryl vorzugsweise gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, z. B. Brom, oder Nitro substituiertes Phenyl ist, z. B. 4-Methylphenylsulfonyl-oxy.

Ein organisches Fluorid ist in erster Linie ein Metallfluorid, wobei man insbesondere ein Alkalimetallfluorid, z. B. Natri-umfluorid, oder ein Schwermetallfluorid, z. B. Silberfluorid, verwendet.

Die zusammen mit dem anorganischen Fluorid verwendeten Kronenäther sind gegebenenfalls substitutierte 18-Kronen-6-äther, wie der Dicyclohexyl-18-kronen-6-äther.

Die Reaktion wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, insbesondere eines Nitrils, z. B. Acetonitril oder Propioni-tril, oder eines Nitroniederalkans, z. B. Nitromethan oder Nitroäthan, unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen und, falls notwendig, unter Kühlen, z. B. in einem Temperaturbereich von etwa — 20°C bis etwa 25°C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur und gegebenenfalls in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Dabei kann das 3-Sulfonyloxy-3-cephem-Ausgangsmaterial (IIa) auch in situ gebildet werden, da allfällig zusammen mit dem Ausgangsmaterial IIa vorhandene 7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-sulfonyloxy-2-cephem-4-l-carbonsäure (IIb), worin die Carboxylgruppe in geschützter Form und die Aminogruppe vorzugsweise in geschützter Form vorliegen, und die Sulfonyloxygruppe eine organische Sulfonyloxygruppe darstellt, unter den Reaktionsbedingungen in das entsprechende 3-Sulfonyloxy-3-cephem-Ausgangsmaterial IIa übergeführt wird und als solches mit dem Fluorierungsmittel in Reaktion tritt.

Das Ausgangsmaterial II ist bekannt und kann z. B. durch

Acylieren der Aminogruppe in einer 7ß-Amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure (V), worin die Carboxylgruppe in geschützter Form, insbesondere in veresterter Form vorliegt, mit dem D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetyl-Rest hergestellt werden. Die Acylierung kann z. B. nach der unten beschriebenen Methode erfolgen, wobei die Aminogruppe des Acylierungsmittels vorzugsweise in geschützter Form vorliegen. Die Hydroxygruppe der Enolgruppierung kann, z. B. durch Behandeln mit einem organischen Sulfonsäure-haloge-nid, z. B. -chlorid, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, oder von Dimethylformamid und Propylenoxid, in die Sulfonyloxygruppe übergeführt werden.

In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden die geschützten Carboxyl- und/oder Aminogruppen in an sich bekannter Weise, wie mittels Solvolyse, inkl. Hydrolyse, Alko-holyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, inkl. Hydroge-nolyse oder chemische Reduktion, gegebenenfalls gemeinsam freigesetzt.

So kann man z. B. eine tert.-Niederalkoxycarbonyl-, Polycycloalkoxycarbonyl- oder Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, in die freie Carboxylgruppe überführen. Eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe kann z. B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators freigesetzt werden. Ferner kann man bestimmte substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie 4-Nitrobenzyl-oxycarbonyl, auch mittels chemischer Reduktion, z. B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z. B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z. B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines wasserstoffabgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in die freie Carboxylgruppe überführen. In gleicher Weise kann man auch eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl-gruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Iod-niederalkoxycarbo-nylgruppe) oder eine Acylmethoxycarbonylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandeln, wobei eine Aroylmethoxycarbo-nylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid gespalten werden kann. Eine z. B. durch Silylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden. Analog kann auch eine durch Umsetzen mit einer organischen Phosphorhalogenidverbindung geschützte Carboxylgruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.

Eine geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter und je nach Art der Schutzgruppe in verschiedenartiger Weise, z. B. mittels Solvolyse oder Reduktion, freigesetzt. Eine 2-Halogen-niederalkoxy-carbonylaminogruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Jod-niederalkoxycarbonylgruppe), eine Acylmethoxy-carbonylaminogruppe oder z. B. eine 4-Nitrobenzyloxycarbo-nylgruppe kann z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder unter basischen Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Alkalimetallhydroxiden oder sekundären oder tertiären Aminen mit 1 bis 6 Äquivalenten Alkalimetall-dithionit, z. B. Natriumdithionit, eine Diphenylmethoxycarbo-nylamino-, tert.-Niederalkoxycarbonylamino-, oder Polycy-cloalkoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln z. B. mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine gegebenenfalls substi-

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tuierte Benzyloxycarbonylaminogruppe z. B. mittels Hydroge-nolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe z. B. durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe z. B. mittels elektrolytischer Reduktion, eine l-Acyl-2-niederalkylidenaminogruppe oder eine Triarylmethylgruppe z. B. durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure und eine mit einer organischen Silyl-gruppe geschützte Aminogruppe z. B. mittels Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.

Salze der neuen Verbindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z. B. dem Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stö-chiometrische Mengen oder nur einen kleinen Uberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze können z. B. durch Neutralisieren, z. B. von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Man-nitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellu-lose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrro-lidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z. B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugszweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungsoder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Die Einzeldosis für einen Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht beträgt zwischen 0,1 und 0,75 g, die Tagesdosis zwischen 0,2 und 1,0 g.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) 100 ml Dimethylformamid werden auf 0°C gekühlt und langsam mit 4,9 ml (66,6 mMol) Thionylchlorid versetzt. Zu dieser Lösung werden 9,75 g (16,7 mMol) 7ß-[D-2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetyla-mino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester portionenweise unter N2 zugegeben und die Temperatur langsam auf 25°C gebracht. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und unter N2 werden weitere 2,5 ml Thionylchlorid zugesetzt. Nach insgesamt 4 V2 Stunden Reaktionsdauer wird das Rohprodukt auf ca. 500 ml Eis und 400 ml Essigester gegeben, mit 500 ml Wasser verdünnt und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird fünfmal mit je 700 ml Wasser und wenig gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit Essigester nachextrahiert, die vereinigten Essigester-Lösungen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird Säuren-chromatographiert (20fache Menge Silicagel, System Toluol/ Essigester 4:1). Die entsprechenden Fraktionen mit dem 7ß-[D-2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester (Rf = 0,4, Silicagel, Toluol/Essigester 3:1) werden vereinigt und in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt.

Zur weiteren Reinigung kann das Rohprodukt aus Methy-lenchlorid-Diäthyläther zur Kristallisation gebracht werden, wobei man Kristalle vom Schmelzpunkt 158-160°C erhält; UV-Spektrum (Äthanol); Xmax = 268 nm (e = 7400); IR-Spektrum (CH2CI2): Banden bei 2,95; 5,57; 5,8; 5,9; 6,70 (x.

ai) Anstelle von 66,6 mMol Thionylchlorid können auch 35 mMol Phosphortrichlorid eingesetzt werden.

b) 1,57 g (2,6 mMol) 7ß-[D-2-(tert.-Butyloxycarbonyl-amino)-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester werden in 2 ml Anisol bei 0°C aufgeschlämmt und mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt Die Lösung wird nach 15-minütigem Rühren bei 0°C mit Toluol verdünnt und anschliessend im Vakuum auf ca. 5 g eingeengt. Dann wird zwischen Wasser und Essigester verteilt und die organische Phase einmal mit Wasser gewaschen. Der pH der vereinigten Wasserphasen wird mit Triäthyl-amin auf pH-4,8 gestellt, wobei das innere Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure als Dihydrat auskristallisiert; Schmelzpunkt 160°C (Zersetzung); UV-Spektrum (0,1 NHCL): X max = 267 nm (e = 7700). IR-Spektrum (Nujol): Banden bei 2,98; 5,6; 5,76; 6,2; 6,64 [x.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

s

1»

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

c) 2,17 g (4,16 mMol) 7ß-Amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydry lester werden in 32 ml Methylenchlorid (wasserfrei) gelöst und anschliessend mit 1,53 ml (6,3 mMol) Bis-trimethylsilyl-acetamid bei Raumtemperatur während 40 Minuten unter N2 gerührt (Lösung I). Eine weitere Lösung (II) von 1,77 g (7 mMol) D-2-tert.-Butyloxycarbonyl-amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-essigsäure in 75 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten bei 0°C mit 0,78 ml (7,0 mMol) N-Methylmorpholin und 0,91 ml (7,0 mMol) Chlorameisensäure-isobutylester unter Stickstoff gerührt. Lösung I wird auf —10 °C abgekühlt und langsam mit Lösung II versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei — 10°C und während 30 Minuten bei 0°C gerührt, mit 100 ml Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der

7 619 233

Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silicagel, System: Toluol/Essigester 3:1; Rf ca. 0,15) gereinigt. Man erhält den dünnschichtchromatographisch einheitlichen 7ß-[D-2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-2-(l,4-cyclohe-s xadienyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester als amorphes Produkt.

Beispiel 2

In der oben beschriebenen und illustrierten Weise kann man 10 die

7 ß -[D -2-Amino-2-( 1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino] -3-fluor-3-cephem-4-carbonsäure und die

7ß-[D~2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-is 3-brom-3-cephem-4-carbonsäure oder deren Salze, insbesondere deren innere Salze herstellen.

B

Claims

619 233

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von 7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexa-dienyl)-acetylamino]-3-Hal-3-cephem-4-car-bonsäuren (I), worin Hai Halogen mit Atomnummer bis zu 35 bedeutet, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetyl-amino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure (II), worin die Carboxylgruppe in geschützter Form und die Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, die 3-Hydroxy-gruppe durch Behandeln mit einem halogenierenden Mittel in ein Halogenatom Hai umwandelt, und, wenn notwendig, in einer so erhaltenen Verbindung die geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe und/oder die geschützte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandelt, und, wenn notwendig, ein so erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die geschützte Carboxylgruppe als Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, als Polycycloalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, als Arylmethoxycarbonyl, z. B. Ben-zyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxy-carbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, als 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy-carbonyl als Acylmethoxycarbonyl, z. B. Phenacyloxycarbonyl, oder als organische Silyloxycarbonyl, z. B. Trimethylsilyloxy-carbonyl, vorliegt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial II die Aminogruppe in geschützter Form vorliegt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die geschützte Aminogruppe in Form einer leicht spaltbaren Acylamino, Tri-arylmethylamino-, verätherten Mercapto-amino-, l-Acyl-2-niederalkylidenamino- oder Silylamino-gruppe, z. B. einer tert.-Niederalkoxycarbonylamino-, Benzyl-oxycarbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonylamino, p-Nitro-benzyloxycarbonylamino- oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-aminogruppe vorliegt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenierendes Mittel eine N,N-disubstituierte Halogeniminiumhalogenid-Verbindung der Formel

Ri R3

>®=C Hall® (IH).

\

K2 xHali worin Ri, R2 und R3 organische Reste sind und Hall für Chlor oder Brom steht, verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenierendes Mittel eine Verbindung der Formel III verwendet, worin Ri und R2 je Methyl, Ra Wasserstoff und Hall Chlor bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenierendes Mittel ein Reagens der Formel F3S-Am verwendet, worin Am eine disubstituierte Aminogruppe darstellt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclo-hexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure herstellt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man pharmazeutisch verwendbare Salze der Verbindungen der Formel I herstellt.
10. Verfahren zur Herstellung von 7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-fluor-3-cephem-4-car-bonsäure (I) oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetyl-amino]-3-sulfonyloxy-3-cephem-4-carbonsäure (Ha), worin die Carboxylgruppe in geschützter Form und die Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einem anorganischen Fluorid in Gegenwart eines Kronenäther umsetzt, und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung, die geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe und/oder die geschützte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandelt, und, wenn notwendig, ein so erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung IIa, worin Sulfonyloxy Methylsulfonyloxy bedeutet, verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als anorganisches Fluorid Natriumfluorid in Gegenwart von Dicyclohexyl-18-kronen-6-äther verwendet.