AT345980B

AT345980B - Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinen

Info

Publication number: AT345980B
Application number: AT542676A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-07-31
Filing date: 1976-07-30
Publication date: 1978-10-10

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7 ss-[D-2-Amino-2- (1, 4-cyclohexadienyl) - - acetylamino]-3-Hal-3-cephem-4-carbonsäuren der Formel
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worin Hal Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, oder Salzen davon.

Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Salze, wie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mitAmmoniakodergeeignetenorganischenAminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin, Hydroxy-Niederalkylamine, z. B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis- (2-hydroxyäthyl)- - amin, oder Tri- (2-hydroxyäthyl) -amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.

B. 4-Aminobenzoe- säure-2-diäthylamino-äthylester, Niederalkylenamine, z. B. 1- Äthyl piperidin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. B. N, N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Die neuen Verbindungen können ebenfalls Säureadditionssalze, z. B. mit anorganischen Säu- ren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfon-
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dungen in Form ihrer inneren Salze, d. h. in zwitterionischer Form, vor.

Die neuen Verbindungen der Erfindung weisen wertvolle antibiotische Eigenschaften auf. So sind sie in
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1coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgerl und Proteus mirabilis, (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0, 008 bis etwa 0, 03 g/kg p. o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z. B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.

DieErfindungbetrifftin erster Liniedie Herstellung von 7ss- [D-2-Amino-2- (1, 4-cyclohexadienyl)- acetyl- amino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure und ihren Salzen, insbesondere ihren pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen und insbesondere ihres inneren Salzes. Gegenüber der aus der US-PS Nr. 3, 925, 372 bekannten 7ss - (D-2-Amino-2-phenyl-acetylamino) -3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure zeichnet sich diese Ver- bindung durch eine grössere Stabilität bei physiologischem pH-Wert aus.

Gegenüber der aus der AT-PSNr. 322740, bzw. der US-PS Nr. 3,484,819, bekannten 7ss-[D-&alpha;-Amino-2- -(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (Cephradine) zeichnet sich diese Verbindung durch eine wesentlich bessere antibiotische Wirksamkeit aus, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.

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ED <SEP> (mg/kg <SEP> p. <SEP> o.)
<tb> 7 <SEP> ss-[D-2-Amino-2- <SEP> (1, <SEP> 4-cyclo- <SEP>
<tb> Testkeime <SEP> hexadieny <SEP> l) <SEP> -acety <SEP> lamino]- <SEP> 3- <SEP> Cephradine <SEP>
<tb> ehlor-3-eephem-4-carbonsäure
<tb> Staph. <SEP> aureus <SEP> 10 <SEP> B <SEP> 6 <SEP> 3
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 205 <SEP> 50 <SEP> 8
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 205 <SEP> R+TEM <SEP> 24 <SEP> zirka <SEP> 20
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 2018 <SEP> 25 <SEP> 20
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 2018 <SEP> R+TEM <SEP> 33 <SEP> zirka <SEP> 13
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae
<tb> 327 <SEP> 190 <SEP> 16
<tb> K. <SEP> pneumoniae <SEP> 329 <SEP> 35 <SEP> 12
<tb> Proteus <SEP> vulgaris
<tb> ATCC <SEP> 9484 <SEP> 56 <SEP> 22
<tb> P. <SEP> mirabilis <SEP> 774 <SEP> 55 <SEP> 23
<tb>

Die EDg wurde wie folgt bestimmt.

Weibliche SPF MF2 Mäuse (BALB/c X Charles River Hybriden) wurden intraperitoneal mit der 3 bis 40fachen tödliche Dosis (LD100) der Testkeime infiziert. Gruppen von zehn Mäusen wurden dann bei jeder Dosis entweder einmal sofort nach Infektion (bei Staphylococcus aureus) oder zweimal, d. h. sofort nach Infektion und nochmals 3 h später (bei den andern Keimen), mit den in Wasser gelösten Testsubstanzen oral behandelt. Alle Experimente wurden zwei-bis mehrmals wiederholt und die Dosis, die 50% der Infizierten Tiere schützt (LDg), durch Probitanalyse (Litchfield und Wiloxon 1949, J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99-113) an Hand der mittleren Überlebensrate, gemessen am fünften Tag nach der Infektion, berechnet.

Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, u. zw. erhält man sie, indem man in einer 7ss -Amino-3-Hal-3-cephem-4-carbonsäure (VI), worin die Carboxylgruppe vorzugsweise in geschützter Form und die Aminogruppe gegebenenfalls in reaktionsfähiger, geschützter Form vorliegt, die Aminogruppe mit einem den D-2-Amino-2- (1, 4-cyclohexadienyl) -acetylrest enthaltenden Acylierungsmittel, worin die Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, acyliert, und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung eine gegebenenfalls vorhandene geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe und/oder die geschützte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

Im obigen Ausgangsmaterial VI ist die Carboxylgruppe vor zugsweise in geschützter Form und die Aminogruppe gegebenenfalls in reaktionsfähiger, d. h. die Acylierung erlaubender, geschützter Form vorhanden, wobei die in der Penicillin-und Cephalosporinchemie, sowie in der Peptidchemie verwendeten Schutzgruppen in Frage kommen.

Die Carboxylgruppe ist vorzugsweise in veresterter Form geschützt, wobei eine solche Estergrupperung unter schonenden Bedingungen leicht spaltbar ist. Als geeignete geschützte Carboxylgruppen kommen
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Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z. B. Chlor, und/oder Nitro, mono-oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z. B. wie oben erwähnt substituiertes Benzyloxycarbonyl, z. B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, oder z. B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z. B. Benzhydryloxycarbonyl oder Di- (4-methoxyphenyl) -methoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z. B.

2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Brom-oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z. B. Phenacyloxycarbonyl, in Frage. Veresterte Carboxylgruppen sind ebenfalls entsprechende Silyloxycarbonyl-, insbesondere organische Silyloxycarbonylgruppen. Indiesen enthält das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen, z. B. Chlor, als Substituenten. Geeignete Silylschutzgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.

B. Methoxy-methylchlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z. B. Dimethylchlor- -silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Carboxylgruppen in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen ; d. h. in solchen Gruppen ist das Halogenatom durch die Carboxylgruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmole-

küls ausgetauscht.

Bevorzugt als geschützte Carboxylgruppe ist insbesondere, gegebenenfalls, z. B. wie erwähnt, substituiertes Benzyloxycarbonyl, z. B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, z. B. Benzhy- dryloxycarbonyl.

Das Carbonsäure-Ausgangsmaterial VI kann auch in Salzform, z. B. in einer Ammoniumsalzform, wie mit Triäthylamin, oder in Form einer Verbindung mit einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordichlorid, Äthylphosphordibromid oder Methoxyphosphordichlorid, geschützen Carboxylgruppe verwendet werden.

Eine 7ss-Aminogruppe in reaktionsfähiger, geschützter Form ist z. B. eine mit einem Silylrest, wie einem der unten genannten entsprechenden Reste geschützte Aminogruppe.

Eine geschützte 2-Aminogruppe im acylierenden Rest kann z. B. in Form einer leicht spaltbaren Acyl- amino, Triarylmethylamino-, verätherten Mercaptoamino-, l-Acyl-2-niederalkylidenamino- oder Silylamino- gruppe vorliegen.

In einer entsprechenden Acylaminogruppe ist Acyl vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie Niederalkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z. B. tert. -Butyl, Nie- deralkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z. B. Chlor, und/oder Nitro, mono-oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z. B. wie oben erwähnt, substituiertes Benzyloxycarbonyl, z. B. 4-Nitro- - benzyloxycarbonyl, oder z. B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z. B.

Benzhydryloxycarbonyl oder Di- (4-methoxyphenyl) -methoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z. B. 2,2, 2- - Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Brom substituertes Benzoyl darstellt, z. B. Phenacyloxycarbonyl. Acyl in einer Acylaminogruppe kann auch den entsprechenden Rest einer organischen Sulfonsäure darstellen ; ein solcher Rest ist insbesondere Arylsulfonyl, worin Aryl einen gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, oder Nitro, substituierten Phenylrest bedeutet, z. B. 4-Methylphenylsulfonyl.

In einer Triarylmethylaminogruppe sind die Arylreste insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste ; eine entsprechende Gruppe ist in erster Linie Trityl.

Eine verätherte Mercaptogruppe in einer mit einem solchen RestgeschütztenAminogruppe ist in erster Linie Arylthio oder Arylniederalkylthio, worin Aryl insbesondere gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituiertes Phenyl ist. Eine entsprechende Aminoschutzgruppe Ist z. B. 4-Nitrophenylthio.

In einem als Aminoschutzgruppe verwendbaren l-Acyl-2-niederalkylidenrest ist Acyl vorzugsweise der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure. einer gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor und/oder Nitro substituierten Benzoesäure
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Eine Silylaminogruppe ist in erster Linie eine organische Silylaminogruppe, worin das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen, z. B.

Chlor, als Substituenten enthält. Entsprechende Sllylgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z. B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z. B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, Insbesondere solche die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Aminogruppe in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen ; d. h. in solchen Gruppen ist das Halogenatom durch die Aminogruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.

Die 2-Aminogruppe im acylierenden Rest kann auch in protonierter Form geschützt werden ; als Anionen kommen in erster Linie diejenigen von starken anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. das Chlor- oder Bromanion, in Frage.

Bevorzugt als Aminoschutzgruppen sind die Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere tert. Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls, z. B. wie angegeben substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl.

Die Acylierung der freien oder reaktionsfähigen geschützten Aminogruppe im Ausgangsmaterial VI wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Als Acylierungsmittel kommen dabei die D-2-Amino-2- (1, 4-cyclo- hexadienyl)-essigsäure (VII) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon in Frage, wobei die Aminogruppe üblicherweise in geschützter, unter anderem auch in protonierter Form vorliegen kann.

Falls die freie Säure (VII) mit geschützter Aminogruppe zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, z. B. N, N'-Diäthyl-, N, N'-dipropyl-, N, NI -

- Diisopropyl-, N, N'-Dicyclohexyl- oder N-Äthyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, z. B. Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, z. B. N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolinium- - 3'-sulfonat und N-tert. -Butyl-5-methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z. B. 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1, 2-dihydrochinolin. Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien.

Reaktionsmedium, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Ein funktionelles Derivat der genannten Säure VII, üblicherweise mit geschützter Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid davon, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d. h. die entsprechenden Säurehalogenide, z. B. das Säurechlorid oder-bromid, ferner das Anhydrid mit der Stick- stoffwasserstoffsäure, d. h. das entsprechende Säureazid, mit einer phosphorhaltigen Säure, z. B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z. B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z. B. diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.

B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z. B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Äthyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure.

Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester der genannten Säure VII, üblicherweise mit geschützter Aminogruppe, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d. h.

Enolen), wie vinylogen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z. B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z. B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl-oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, oder Diacyllminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.

DieAcylierung mit einemsäurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z. B. eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z. B. Triäthylamin, N, N-Diniederalkyl- - anilin, z. B. N, N-Dimethylanilin, oder einer Basevom Pyridin-Typ, z. B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall-oder Erdalkallmetallhydroxyds,-carbonats, oder-blearbonats, z. B. Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxiran, beispielsweise eines niederen 1, 2-Alkylenoxyds, wie Äthylenoxyd oder Propylenoxyd, durchgeführt werden.

Die obige Acylierung kann in einem wässerigen oder vorzugsweise nicht wässerigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie N, N-Diniederalkylamid, z. B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z. B. Aceton, einem Ester, z. B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, z. B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre.
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Ausgangsstoffe (VI) sind bekanntamino-3-Hal-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen, worin Acyl einem vom D-2-Amino-2- (1, 4-cyclohexadienyl)-acetylrest verschiedenen Rest, z. B.

Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, bedeutet, in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Pyridin, gefolgt von Methanol und dann gegebenenfalls von Wasser, hergestellt werden.

In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden die geschützten Carboxyl-und/oder Aminö- gruppen in an sich bekannter Weise, wie mittels Solvolyse, inklusive Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, inklusive Hydrogenolyse oder chemische Reduktion, gegebenenfalls gemeinsam freigesetzt.

So kann man z. B. eine tert. -Niederalkoxycarbonyl-Polycycloalkoxycarbonyl- oder Diphenylmethoxy- carbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, in die freie Carboxylgruppe überführen. Eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe kann z. B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators freigesetzt werden. Ferner kann man bestimmte substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, auch mittels chemischer Reduktion, z. B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z. B.

Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z. B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in die freie Carboxylgruppe überführen.

In gleicher Weise kann man auch eine 2-Halogenniederalkoxycarbonylgruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Iod-niederalkoxyearbonylgruppe) oder eine Acylmethoxycarbonylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandeln, wobei eineAroylmethoxycarbonylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vor-

zugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid umgewandelt werden kann. Eine z. B. durch Silyllerung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.

Analog kann auch eine durch Umsetzen mit einer organischen Phosphorhalogenidverbindung geschützte Carboxylgruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.

Eine geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter Weise und je nach Art der Schutzgruppe in ver-
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einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Jod-- niederalkoxycarbonylgruppe), eine Acylmethoxycarbonylaminogruppe oder z. B. eine 4-Nitrobenzyloxycar- bonylaminogruppe kann z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässeriger Essigsäure, oder unter basischen Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Alkali- metallhydroxyden oder sekundären oder tertiären Aminen mit 1 bis 6 Äquivalenten Alkalimetalldithionit, z. B.

Natriumdithionit, eine Diphenylmethoxycarbonylamino-, tert. -Butylniederalkoxyearbonylamino oder Polycycloalkoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln z. B. mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe z. B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe z. B. durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure. eine Arylsulfonylaminogruppe z. B. mittels elektrolytischer Reduktion, eine 1-Acyl-2-niederalkylidenamino- gruppe oder eine Triarylmethylgruppe z. B. durch Behandeln mit wässeriger Mineralsäure und eine mit einer organischen Silylgruppe geschützte Aminogruppe z.

B. mittels Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.

Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z. B. dem Natriumsalz der m-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze können z. B. durch Neutralisieren, z. B. von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z. B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird ; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedindungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die neuen Verbindungen der Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B.

Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumearboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z. B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können.

Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservie-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vor liegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granuler-, Drager-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis 100%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, Lyophilisat bis zu 100% des Aktivstoffe. Die Einzeldosis für einen Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht be-

trägt zwischen 0, 1 und 0, 75 g, die Tagesdosis zwischen 0, 2 und 1, 0 g.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Bei spie l : a) Eine auf OOC gekühlte Lösung von 0, 253 g (1 mMol) D-&alpha;-tert.-butyloxycarbonylamino- -&alpha;-(1,4-cyclohexadienyl)-essigsäure in 75 ml Methylenchlorid wird während 30 min mit 0, 097 ml N-Methyl- - morpholin und 0, 129 ml Chlorameisensäureisobutylester unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf -100 abgekühlt und nacheinander mit 0, 33 g 7ss-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester und 0, 085 ml N-Methyl-morpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 min bei -100 und während 30 min bei 00 gerührt, mit 30 ml Wasser versetzt und der PH-Wert durch Zugabe von 40%iger wässeriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf 7, 9 eingestellt.

Die Phasen werden getrennt, die wässerige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten Koch-
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Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wird nach 15minütigem Rühren bei 00 mit Toluol verdünnt und anschliessend im Vakuum auf zirka 5 g eingeengt. Dann wird zwischen Wasser und Essigester verteilt und die organische Phase einmal mit Wasser gewaschen. Der pH-Wert der vereinigten Wasserphasenwird mit Tri- äthylamin auf pH-4, 8 gestellt, wobei das innere Salz der 7ss-[D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure als Dihydrat auskristallisiert ; Schmelzpunkt 1600 (Zersetzung) ;
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peratur gerührt.

Die dann klare Lösung wird auf -100 gekühlt und mit 0, 315 g (1, 52 mMol) 2-(1,4-Cyclohexadienyl)-glycylchlorid-hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt, dann mit 20 ml Wasser versetzt. Die wässerige Phase wird mit etwa 20 ml Methylenchlorid gewaschen und der PH-Wert durch Zugabe von 1N Natronlauge auf 5, 5 erhöht. Nach Einengen der wässerigen Phase kristallisiert das innere Salz der 7ss [D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem- - 4-carbonsäure als Dihydrat aus. Der Schmelzpunkt, das UV- und das IR-Spektrum entsprechen den im Beispiel lb angegebenen Werten.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 7ss-[D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-Hal- - 3-cephem-4-carbonsäuren der Formel EMI6.3 EMI6.4 Fluor, Chlor oder Brombedeutet, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass manin einer 7ss-Amino-3-Hal-3-cephem-4-carbonsäure (VI), worin die Carboxylgruppe vorzugsweise in geschützter Form und die Aminogruppe gegebenenfalls in reaktionsfähiger, geschützter Form vorliegt, die Aminogruppe mit einem den D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylrest enthaltenden Acylierungsmittel, worin die Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, acyliert, und wenn notwendig,

in einer erhaltenen Verbindung die geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe und/oder die geschützte C arboxyl- gruppe in die freie Carboxylgruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbinlung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie Verbindung in ein Salz umwandelt. <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 Carboxylgruppe in veresterter Form geschützt ist.

3. VerfahrennachAnspruch2, dadurch gekennzeichnet, dassdiegeschützte Carboxylgruppe der Ausgangsverbindung VI als Niederalkoxycarbonyl, wie tert. - Butyloxycarbonyl, als Polycycloalkoxycarbonyl, wie Adamantyloxycarbonyl, als Arylmethoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Di- EMI7.2 -methoxycarbonyl,Silyloxycarbonyl, wie Triniederalkyl-, z. B. Trimethylsilyloxycarbonyl, vorliegt.

4. VerfahrennachAnspruehl, dadurch gekennzeichnet, dassineinemdenD-2-Amino-2- (l, 4- -cyclohexadienyl)-acetylrest enthaltenden Acylierungsmittel die Aminogruppe in geschützter Form vorliegt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die geschützte Aminogruppe in Form einer leicht spaltbaren Acylamino-, Triarylmethylamino-, verätherter Mercaptoamino-, 1-Acyl-2- - niederalkylidenamino- oder Silylaminogruppe, wie einer tert. -Niederalkoxycarbonylamino-, Benzyloxycar- bonylamino-, Diphenyhnethoxycarbonylamin, p-Nitrobenzyloxycarbonylamino-oder 2,2, 2-Trichloräthoxy- carbonylaminogruppe vorliegt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 7ss- - Amino-3-Hal-3-cephem-4-carbonsäure (VI) mit der D-2-Amino-2- (l, 4-cyclohexadienyl) -essigsäure (VIII) in Gegenwart eines Carbodiimides, einer geeigneten Carbonylverbindung, eines Isoxazoliniumsalzes oder einer geeigneten Acylaminoverbindung acyliert.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 7ss- - Amino-3-Hal-3-cephem-4-carbonsäure (IV) mit einem gemischten Anhydrid oder einem aktivierten Ester einer Säure VHI acyliert. EMI7.3 dadurch gekennzeichnet, dassmanmitdemgemischtenAnhydridhaltenen Verbindung die gegebenenfalls vorhandene Amino- und/oder Carboxylschutzgruppe mittels Solvolyse, wie durch Hydrolyse, Alkoholyse, oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, wie durch Hydrogenolyse oder chemische Reduktion abspaltet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dassmandie7ss- EMI7.4 (l, 4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-eephem-4-carbonsäure- (1, 4-cyclohexadienyl) -essigsäure, worin die Aminogruppe in geschützter Form, wie als tert.-Butyloxycar- bonylamino, vorliegt, und dem Chlorameisensäureisobutylester, acyliert, und aus der erhaltenen Verbindung die Schutzgruppen beispielsweise acidolytisch, wie durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, abspaltet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ss- - [D-2-Amino-2- (1, 4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure herstellt, indem man die 7 -Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure an der 4-Carboxylgruppe durch Behandeln mit Bis- (trime- thylsilyl)-acetamid silyliert, die silylierte Verbindung durch Behandeln mit 2-(1,4-Cyclohexadienyl)-glycylchlorid-hydrochlorid acyliertund aus der erhaltenen Verbindung durch Behandeln mitWasser die 4-Carboxylgruppe freisetzt.