CH622266A5

CH622266A5 -

Info

Publication number: CH622266A5
Application number: CH953179A
Authority: CH
Inventors: Peter Dr Schneider; Hans Dr Bickel
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-07-31
Filing date: 1979-10-24
Publication date: 1981-03-31
Also published as: FR2319365B1; FR2319365A1; AU500539B2; GB1551785A; PT65406B; AU1636476A; DD128526A5; IL50166A0; PT65406A; DE2633637A1; CA1089444A; IE43149B1; NL7608526A; AT344903B; NZ181626A; GR60801B; JPS5217491A; SE427661B; SE7608585L; ES450276A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-Hal-3-cephem-4-carbonsäuren (I), worin Hai Halogen mit Atomnummer bis zu 35 bedeutet, oder Salzen davon.

In den obgenannten Verbindungen steht Hai für Fluor oder Brom, in erster Linie jedoch für Chlor.

Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Salze, wie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak, oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphati-sche und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin, Hydroxy-Niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxy-äthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxy-äthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester, Nieder-alkylenamine, z.B. 1-Äthylpiperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Die neuen Verbindungen können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. tri-fluoressigsäure oder 4-Methylphenylsulfonsäure, bilden. Vorzugsweise liegen die neuen Verbindungen in Form ihrer inneren Salze, d. h. in zwitterionischer Form, vor.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle antibiotische Eigenschaften auf. So sind sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in vitro gegen Kokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staphylococcus faecalis, Diplococ-cus pneumoniae, Neisseria meningitidis, und Neisseria gonor-rhoae in Dosen von 0,1 bis 100 mcg/ml und gegen Enterobac-teriaceen, z.B. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium und Proteus mirabilis in Dosen von 0,4 bis 50 mcg/ml wirksam.

Bei parenteraler oder insbesondere oraler Verabreichung sind sie gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus Streptococcus pyogenes und Diplo-coccus pneumoniae, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,0025 bis etwa 0,04 g/kg p.o.), und gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella felx-neri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,008 bis etwa 0,03 g/kg p.o.)., insbesondere auch gegen Peni-cillinresistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam.

Diese neuen Verbindungen können deshalb z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von 7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure und ihren Salzen, insbesondere ihren pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen, und insbesondere von ihrem inneren Salz.

Aus der US-Patentschrift 3 925 372 ist die 7ß-(D-2-Amino-2-phenyl-acetylamino)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäureund aus der US-Patentschrift Nr. 3 484 879 die 7ß-[D-a-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetyl-amino]-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure bereits bekannt.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man in einer 7ß-Amino-3-Hal-3-cephem-4-car-bonsäure (VI) worin die Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschützter Form und die Aminogruppe gegebenenfalls in reaktionsfähiger, geschützter Form vorliegt, die Aminogruppe s

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mit einem den D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylrest abgebenden Acylierungsmittel, worin die Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, acyliert, und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung eine gegebenenfalls vorhandene geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe und/oder die geschützte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

Im obigen Ausgangsmaterial der Formel VI ist die Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschützter Form und die Aminogruppe vorzugsweise in geschützter Form vorhanden, wobei als Schutzgruppe insbesondere die in der Penicillin- und Cephalosporinchemie, sowie in der Peptidchemie verwendeten Reste in Frage kommen.

Die Carboxylgruppe ist üblicherweise in veresterter Form geschützt, wobei eine solche Estergruppierung unter schonenden Bedingungen leicht spaltbar ist. Als geeignete geschützte Carboxylgruppen kommen insbesondere Niederalkoxycarbo-nyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyl-oxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycar-bonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugeweise einen oder zwei gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydroloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, oder 2-Halo-gen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Brom- oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxy-carbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxy-carbonyl, in Frage. Veresterte Carboxylgruppen sind ebenfalls entsprechende Silyloxycarbonyl-, insbesondere organische Silyloxycarbonylgruppen. In diesen enthält das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten. Geeignete Silylschutzgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Methoxy-methyl-chlorsilyl, oder Di-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Carboxylgruppen in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d. h. in solchen Gruppen ist ein solches Halogenatom durch die Carboxylgruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.

Bevorzugt als geschützte Carboxylgruppe ist insbesondere gegebenenfalls, z.B. wie erwähnt substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl.

Das Carbonsäure-Ausgangsmaterial VI kann jedoch auch in Salzform, z.B. in einer Ammoniumsalzform, wie in der Form eines Triäghylammoniumsalzes, oder in einer geschützten Form eingesetzt werden, die durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordichlorid, Äthylphosphordibromid oder Methoxyphosphordichlorid, erhältlich ist.

Eine Aminogruppe in reaktionsfähiger, geschützter Form ist z.B. eine mit einem Silylrest, wie einem einem der unten genannten entsprechenden Reste geschützte Aminogruppe.

Eine geschützte Aminogruppe kann z.B. in Form einer leicht spaltbaren Acylamino, Triarylmethylamino-, verätherten

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Mercaptoamino-, l-Acyl-2-niederalkylidenamino- oder Silyl-aminogruppe vorliegen.

In einer entsprechenden Acylaminogruppe ist Acyl vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie Nieder-alkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Ada-mantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt, substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydroloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbo-nyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acyl-methoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Ariylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyl-oxycarbonyl. Acyl in einer Acylaminogruppe kann auch den entsprechenden Rest einer organischen Sulfonsäure darstellen; ein solcher Rest ist insbesondere Arylsulfonyl, worin Aryl einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, oder Nitro, substituierten Phenylrest bedeutet, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl.

In einer Triarylmethylaminogruppe sind die Arylreste insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste; eine entsprechende Gruppe ist in erster Linie Trityl.

Eine verätherte Mercaptogruppe in einer mit einem solchen Rest geschützten Aminogruppe ist in erster Linie Arylthio oder Arylniederalkylthio, worin Aryl insbesondere gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor und/oder Nitro substituiertes Phenyl ist. Eine entsprechende Amino-schutzgruppe ist z.B. 4-Nitrophenylthio.

In einem als Aminoschutzgruppe verwendbaren l-Acyl-2-niederalkylidenrest ist Acyl vorzugsweise der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure, einer gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituierten Benzoesäure oder eines Kohlensäurehalbesters, wie eines Kohlensäure-niederalkylhalbesters. Entsprechende Schutzgruppen sind in erster Linie l-Niederalkanoyl-2-propyliden, z.B. l-Acetyl-2-propyliden, oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyliden, z.B. l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden.

Eine Silylaminogruppe ist in erster Linie eine organische Silylaminogruppe, worin das Silicumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten enthält. Entsprechende Silylgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Aminogruppe in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d. h. in solchen Gruppen ist das Halogenatom durch die Aminogruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.

Bevorzugt als Aminoschutzgruppen sind die Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls, z.B. wie angegeben substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder 2-HaIogen-niederalkoxycarbonyl.

Die Acylierung der freien oder reaktionsfähigen geschützten Aminogruppe im Ausgangsmaterial VI wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Als Acylierungsmittel kommen dabei

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Falls die freie Säure (VII) mit geschützter Aminogruppe zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, z.B. N,N'-Diäthyl-, N,N'-Dipropyl-, N,N;-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohe-xyl- oder N-Äthyl-N'-3-dimethylamino-propyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, z.B. Carbonyldiimidazol, oder Isoxazolidiniumsalze, z.B. N-Äthyl-5-phenyl-isoxazoli-nium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolinium-perchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z.B. 2-Äthoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin. Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethyl-formamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Ein funktionelles Derivat der genannten Säure VII, üblicherweise mit geschützter Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid davon, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d. h. die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. das Säurechlorid oder -bromid, ferner das Anhydrid mit der Stickstoffwasserstoffsäure, d. h. das entsprechende Säureazid, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancar-bonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Äthyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure.

Weitere, zur Reaktion mit der Aminogruppe im Ausgangsmaterial VI geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester der genannten Säure VII, üblicherweise mit geschützter Aminogruppe, wie Ester mit vinylogen Alkoholen, (d. h. Enolen), wie vinylogen Niederalkenolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phe-nylester, z.B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazol-ester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phtha-lyliminoester.

Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B.

eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. Triäthyl-amin, N-N-Diniederalkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethyl-anilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats, oder hydrogencarbonats, z.B. Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder 1,2-Pro-pylenoxid, durchgeführt werden.

Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder vorzugsweise nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Car-bonsäureamid, wie N,N-Diniederalkylamid, z.B. Dimethyl-formamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitrii, z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter

Temperatur und gegebenenfalls in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

Die Ausgangsstoffe (VI) sind bekannt und können z.B. durch Spalten der Acylaminogruppierung in 7 ß-Acylamino-3-Hal-3-cephem-4-carbonsäure-Verbindungen, worin Acyl einen vom D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylrest verschiedenen Rest, z.B. Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, bedeutet, in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart von Pyridin, gefolgt von Methanol und dann gegebenenfalls von Wasser, hergestellt werden.

In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden die geschützten Carboxyl- und/oder Aminogruppen in an sich bekannter Weise, wie mittels Solvolyse, inkl. Hydrolyse, Alko-holyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, inkl. Hydroge-nolyse oder chemische Reduktion, gegebenenfalls gemeinsam freigesetzt.

So kann man z.B. eine tert.-Niederalkoxycarbonyl-, Polycycloalkoxycarbonyl- oder Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, in die freie Carboxylgruppe überführen. Eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe kann z.B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators freigesetzt werden. Ferner kann man bestimmte substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie 4-Nitrobenzyl-oxycarbonyl, auch mittels chemischer Reduktion, z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-tt-salz. z.B. Chrom-H-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines wasserstoffabgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in die freie Carboxylgruppe überführen. In gleicher Weise kann man auch eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl-gruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Iod-niederalkoxyearbo-nylgruppe) oder eine Acylmethoxycarbonylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandeln, wobei eine Äroylmethoxycarbo-nylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid gespalten werden kann. Eine z.B. durch Silylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser doer einem Alkohol, freigesetzt werden. Analog kann auch eine durch Umsetzen mit einer organischen Phosphorhalogenidverbindung geschützte Carboxylgruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.

Eine geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter und je nach Art der Schutzgruppe in verschiedenartiger Weise, z.B. mittels Solvolyse oder Reduktion, freigesetzt. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylaminogruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Jod-niederalkoxycarbonylgruppe), eine Acylmethoxy-carbonylaminogruppe oder z.B. eine 4-Nitrobenzyloxycarbo-nylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder unter basischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Alkalimetallhydroxiden oder sekundären oder tertiären Aminen mit 1 bis 6 äquivalenten Alkalimetall-dithionit, z.B. Natriumdithionit, eine Diphenylmethoxycarbo-nylamino-, tert.-Niederalkoxycarbonylamino-, oder Polycy-cloalkoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln z.B. mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine gegebenenfalls'substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe z.B. mittels Hydroge-

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nolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe z.B. durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe z.B. mittels elektrolytischer Reduktion, eine l-Acyl-2-niederalkylidenaminogruppe oder eine Triarylmethylgruppe z.B. durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure und eine mit einer organischen Silylgruppe geschützte Aminogruppe z.B. mittels Hydrolyse oder Alkoho-lyse freigesetzt werden.

Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stö-chiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze können z.B. durch Neutralisieren, z.B. von Salzen, wie Säureadditionssalzen auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Manni-tol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellu-lose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrro-lidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Die Einzeldosis für einen Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht beträgt zwischen 0,1 und 0,75 g, die Tagesdosis zwischen 0,2 und 1,0 g.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 0,253 g (1 mMol) D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(l,4-cyclohexadienyl)-essig-säure in 75 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten mit 0,097 ml N-Methyl-morpholin und 0,129 ml Chlorameisen-säure-isobutylester unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf 0-10° abgekühlt und nacheinander mit 0,33 g 7ß-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydriylester und 0,085 ml N-Methyl-morpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10°C und während 30 Minuten bei 0°C gerührt, mit 30 ml Wasser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von 40%iger wässriger Dikaliumhydrogenphos-phatlösung auf 7,9 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, wie wässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt (Silica-gel, System; Toluol/Essigester 3:1, Rf ca. 0,4). Man erhält den dünnschichtchromatographisch einheitlichen 7 ß-[D-2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-2-( 1,4-cycIohexadienyl)-acetyl-amino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester als amorphes Produkt, welches analog Beispiel 1 weiterverwendet werden kann.

b) 1,57 g (2,6 mMol) 7ß-[D-2-(tert.-Butyloxycarbonylami-no)-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester werden in 2 ml Anisol bei 0°C aufgeschlämmt und mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wird nach 15-minütigem Rühren bei 0°C mit Toluol verdünnt und anschliessend im Vakuum auf ca. 5 g eingeengt. Dann wird zwischen Wasser und Essigester verteilt und die organische Phase einmal mit Wasser gewaschen. Der pH der vereinigten Wasserphasen wird mit Triäthylamin auf pH-4,8 gestellt, wobei das innere Salz der 7 ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-car-bonsäure als Dihydrat auskristallisiert; Schmelzpunkt 160°C (Zersetzung); UV-Spektrum (0,1 N HCL): Xmax = 267 nm

(e = 7700); IR-Spektrum (Nujol: Banden bei 2,98; 5,6; 5,76; 6,2; 6,64 [x.

Beispiel 2

Eine Aufschlämmung von 323 mg (1,38 mMol) 7ß-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure in 10 ml Methylenchlorid wird mit 0,4 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die dann klare Lösung wird auf -10°C gekühlt und mit 0,315 g (1,52 mMol) 2-(l,4-Cyclohexadienyl)-glycylchlorid-hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt, dann mit 20 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird mit etwa 20 ml Methylenchlorid gewaschen und der pH-Wert durch Zugabe von IN Natronlauge auf 5,5 erhöht. Nach Einengen der wässrigen Phase kristallisiert das innere Salz der 7ß[D-2-amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3--cephem-4-carbonsäure als Dihydrat aus. Der Schmelzpunkt, das UV- und das IR-Spektrum entsprechen den im Beispiel lb angegebenen Werten.

Beispiel 3

In der oben beschriebenen und illustrierten Weise kann man s

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7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäure und die

7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-brom-3-cephem-4-carbonsäure oder deren Salze, insbesondere deren innere Salze herstellen.

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Claims

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1. Verfahren zur Herstellung von 7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-Hal-3-cephem-carbonsäuren (I), worin Hai Halogen mit Atomnummer bis zu 35 bedeutet, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 7ß-Amino-3-Hal-3-cephem-4-carbonsäure (VI) worin die Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschützter Form und die Aminogruppe gegebenenfalls in reaktionsfähiger, geschützter Form vorliegt, die Aminogruppe mit einem den D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylrest abgebenden Acylierungsmit-tel, worin die Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, acyliert, und wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung die geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe und/oder die geschützte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial II die Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegt.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die geschützte Carboxylgruppe als Niederalkoxycarbonyl, wie tert.-Butyloxycarbonyl, als Polycycloalkoxycarbonyl, wie Adamantyloxycarbonyl, als Arylmethoxycarbonyl, wie Ben-zyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxy-carbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, als 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, wie 2,2,2-Trichloräthoxycar-bonyl, als Acylmethoxycarbonyl, wie Phenacyloxycarbonyl, oder als organische Silyloxycarbonyl, wie Triniederalkyl- z.B. Trimethylsilyloxycarbonyl, vorliegt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem den D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetyl-rest enthaltenden Acylierungsmittel die Aminogruppe in geschützter Form vorliegt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die geschützte Aminogruppe in Form einer leicht spaltbaren Acylamino-, Triarylmethylamino-, verätherten Mercapto-amino-, l-Aryl-2-niederaIkylidenamino- oder Silylamino-gruppe, wie einer tert.-Niederalkoxycarbonylamino-, Benzyl-oxycarbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonylamino, p-Nitro-benzyloxycarbonylamino- oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-aminogruppe vorliegt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 7ß-Amino-3-Hal-3-cephem-4-carbonsäure (V) mit der D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-essigsäure (VIII) in Gegenwart eines Carbodiimides, einer geeigneten Carbonylverbindung, eines Isoxazoliniumsalzes oder einer geeigneten Acylaminoverbindung acyliert.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 7ß-Amino-3-Hal-3-cephem-4-carbonsäure (IV) mit einem gemischten Anhydrid oder einem aktivierten Ester der Säure VIII acyliert.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man mit dem gemischten Anhydrid aus der D-a-tert.-Butyloxycarbonylamino-a-(l,4-cyclohexadienyl)-essigsäure und dem Isobutylhalbester der Kohlensäure oder mit dem D-a-Amino-<x-(l,4-cyclohexadienyl)-essigsäurechloridhydrochlo-rid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels acyliert.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohe-xadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure herstellt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man pharmazeutisch verwendbare Salze der Verbindungen der Formel I herstellt.