NO762655L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av umettet alifatiake halogen-heterocykler.

Oppfinnelsen vedrører 7f!-^C-2-amino-2-(l,4-cyklo-heksadiényl) -acetylac&no7-3-Hal-3-cephem-4-karboksylsyrer (I) hvori Hal betyr halogen med atomnummer inntil 35»eller salter herav, seint fremgangsmåter til deres fremstilling, videre far-masøytiske preparater med disse forbindelser som virksomme stoffer<p>g deres anvendelse, fortrinnsvis i fora av farmasøy-tiske preparater.

I ovennevnte forbindelser betyr Hal fluor eller brom., i første rekke imidlertid klor. Salter er spesielt farmasøytisk anvendbare ikke-tok-siske salter som metall- eller ammoniumsalter som alkalimetall-og ^ordalkalimetall-, f.eks. Natrium-, kalium-, magnesium-eller kaisiumsaiter, samt ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer idet i første rekke kommer det på tale alifatiske, cykloalifatlske, cykloalifatisk-alifatiske w - eller aralifatiske primære, sekundære eller tertiære mono*, di* eller polyaminer samt heterocykliske baser for saltdannel-sen som lavere alkylaminer, fleks, trietylamin, hydroksy-lavere alkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydrok-syetyl)-amin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyrer, f.eks* 4~aminobenzosyre-2?-dietylamino-etyiester, lavere alkylenaminer, f.eks. 1-etyl-piperidin, cykloalkylarainer, f*ekSé bicykloheksylamin, eller

benzylamirier, f.eks. N,N»-dibenzyl-etylendiamin, videre baser t;

av pyridintypen, f.eks. pyridin, kolli din eller kinolin. De

nye forbindelser kan likeledes danne syreaddis^onssalter, f.eks. med uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. trifluoreddiksyre eller 4-metylfenylsulfonsyre* Fortrinnsvis

foreligger de nye forbindelser i form av deres indre salter, dvs. i ztøitterionisk form.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen har verdi-fulle antibiotiske egenskaper. Således er de i fri form eller i form av deres salter virksomme in vitro overfor kokker, f.eks. Staphylococcus aureus, Staphylococcus faecalis, Diplo-coccus pneumoniae, Heisseria meningitidis og Heisseria gonor-rhoeae i doser fra 0,1 - 100 mcg/ml og mot Enterobacteriaceen, f.eks. Escherichia coli, Klebsiella pneuSioniåe, Salmonella typhimurium og Proteus mirabilis i doser fra 0,4 * 50 mcg/ml^ ,

Ved parenteral eller spesielt oral administrering

er de virksomme mot mikroorganismer som gram-positive bakterier, f.eks. StaphyloGoccus aureusi Streptococcus pyogenes og Dlplococcus pneumoniae (f.eks. på mus i doser fra ca. 0,0025

til ca. 0,04 g/kg p.o.) og gram-negative bakterier, f.eks. Esoherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri og Proteus mirabilis (f.eks. på mus i doser fra ca. 0,008 til .. ca* 0,03 g/kg p.o.), spesielt også overfor penicillinrésisten-te bakterier ved liten toksisitet. Disse nye forbindelser kan derfor f*eks. finn© anvendelse i form av antibiotisk virksomme preparater til behandling av tilsvarende infeksjoner. Oppfinnelsen vedrører i første rekke 7p-^B-2-amino«-. T

2- (l,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3-klor-3-cephem-4--karboksylsyre og dens salter, spesielt dens farmasøytisk anvendbare ikke-toksiskééøsalter og spesielt deres indre salter.. I forhold til dmfra U.S. patent nr. 3.925.372 kjente 7P-(D-2-amino-2-fenyl-acetylamino)-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre ut-merker denne forbindelse seg ved en større stabilitet ved fysiologisk pH-verdi. * ..'..

De nye forbindelser fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan man f .eks. få dem idet man i en 7 p-^D* 2-amino-2- (1,4-cykloHeksadienyl)-acetylaaiino7-3-hydroksy-3- cephém-4*karbpksylsyre (il), hvori karboksylgruppen foreligger i beskyttet fora og aminogruppen fortrinnsvis i beskyttet form omdanner 3-hydroksygruppen til et halogenatom Hal og, hvis nødvendig, i en dannet forbindelse omdanner- en eventuelt tilstedeværende beskyttet aminogruppe i den frie aminogruppe og/ eller den beskyttede karboksylgruppe i den frie karboksyl* gruppe og, hvis ønsket, omdanner et dannet salt i den frie forbindelse eller et annet salt og/eller en fri forbindelse i et salt»

I ovennevnte utgangsmateriale er karboksylgruppen tilstede i beskyttet form og aminogruppen vanligvis i beskyttet form idet det kommer på tale de i penicillin- og cephalo-sporinkjemien samt i peptldkjemien anvendte beskyttelsesgrupper.

Karboksylgruppen er vanligvis Ibeskyttet,i forestret form idet en slik estergruppering er lett avspaltbar under skånende betingelser. Som egnede beskyttede karboksylgrupper kommer det spesielt på tale lavere alkoksykarbonyl, spesielt tert.-lavalkoksy-karbonyl, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl, polycykloalkoksykarbonyl, f.eks. adamantyloksykarbonyl,, arylmetoksykarbonyl hvori aryl fortrinnsvis betyr en «Iler to eventuelt f.eks. med lavere alskyl, spesielt tert.-lavere alkyl, f.eks. tert.-butyl, lavere alkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor og/eller nitro, mono- eller polysubstituert fenylrest som eventuelt f.eks. som ovenfor nevnt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitro-benzyloksykarbonyl, eller f .eks. somnevnt ovenfor substituert difenylmetoksykar-bonylf.eks. benzhydryloksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, eller 2-halogen-lavere alkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-brom- eller 2-jodetok^ykar-bonyl, eller acylmetoksykarbonyl, spesielt aroplmetoksykarbo-nyl hvori aroylgruppen fortrinnsvis danner, eventuelt f.eks.

med halogen, som brom substituert benzoyl, ftøeks. fenacyloksy-,

karbonyl. Forestrede karboksylgruppar er likeledes tilsvarende silyloksykarbonyl-, spesielt organiske silyloksykarbonyl-. grupper. I disse. Inneholdes silisiumatomet fortrinnsvis for-:,, trinnsvis lavere alkyl, spesielt metyl, videre lavere alkoksy,

f.eks. metoksy og/éller halogen, f.eks. klor, som substituen-terf Egnede silyl-beskyttelsesgrupper er i første rekke tri-lavere-alkylsilyl, spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butyl-silyl, lavere alkokay-lavere alkyl-halogen-silyl, f.eks. metoksy-metyl-klor-silyl, eller di-layere alkyl-halogen-silyl, f.eks. dimetyl-klpr-silyl. Derved kan sSilyl-beskyttelses-

gruppene, spesielt slike som har et halogenatom som substituent, samtidig beskytte karboksylgruppen i to forskjellige molekyler av utgangsmaterialet, dvs J. slike grupper er halogenatomet utvekslet med karboksylgruppen av et ytterligere utgangsmaterialemolekyl.

Foretrukket som beskyttet karboksylgruppe er spesielt eventuelt f.eks. som nevnt substituert benzyloksykarbonyl,. ,,,,, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl eHer difenylmetoksykarbonyl, f.eks. benzhydryloksykarbonyl.

En beskyttet aminogruppe kan f.ek&. forelågge i form av en lett avspaltbar acylamino, triarylmetylamino-, foretret merkaptoamino-, l-acyl-2-lavere alkylidenamino- eller silylaminogruppe.

I én tilsvarende acylaminogruppe er acyl fortrinnsvis aeylresten av en karbonsyrehalvester som lavere alkoksykarbonyl, spesielt tert.-lavere alkoksykarbonyl, f.eks. tert.-butyioksykarbonyl, polycykloalkoksykarbonyl, f.eks. adamantyloksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl hvori aryl fortrinnsvis betyr en eller to, eventuelt f.eks. med lavere alkyl, spesielt tert.-lavere alkyl, f.eks. tert.-butyl, lavere alkoksy som

metoksy, hydroksy, halogen, f.eks. klor og/eller nitro, mono-éller polysubstituert fénylrest som eventuelt, f.eks. som nevnt ovenfor, substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. A-nitror, benzyloksykarbonyl, eller f.eks. som nevnt ovenfor substituert difenylmetoksykarbonyl, f.eks. benzhydryloksykarbonyl eller di-(4-metdksyfenyl)-metoksykarbonyl, eller 2-halogen-lavere alkoksykarbonyl, f.eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl eller 2-jod-etoksykarbonyl, eller acylmetoksykarbonyl, spesielt aroylmetok-sykarbonyl, hvori aroylgruppen fortrinnsvis eventuelt f.eks. er med halogen som brom substituert benzoyl, f*eks. fenacyl-oksykarbonyl.. Acyl i en acylaminogruppe kan også bety den tilsvarende rest av en organisk sulfonsyre* en slik restter spesielt arylsulfonyl, hvori aryl betyr en eventuelt f.eks. med lavere alkyl som metyl, halogen som brom eller ni tro substituert fénylrest, f.eks. 4-metylfenylsulfonyl*

I en triarylmetylafoinogruppe er arylrestene spesielt eventuelt substituerte fenylrester, en tilsvarende gruppe er i forste rekke trityl.

En for©tret merkaptogruppe i en med en slik rest beskyttet aminogruppe er i fbrste rekke aryltio eller aryl-lavére alkyltio, hvori aryl spesielt eventuelt er f.eks. med lavere alkyl, som metyl eller tert.-butyl, lavere alkoksy,

som metoksy, halogen, som klor og/eller nitro substituert, fényl. En tilsvarende amino-beskyttelsesgruppe er f.eks. 4-nitrofenyltio.

I en som amino-beskyttelsesgruppe anvendbar 1-acyl-2-lavere alkylidenrest er acyl fortrinnsvis den tilsvarende rest av en lavere alkankarboksylsyre, en eventuelt f.eks. med lavere alkyl som metyl eller tert.-butyl*lavere alkoksy som. , metoksy, halogen som klor og/eller ni tro substituert benzo.-,. ^ syre eller en karbonsyrehalvester som en karbonsyre-layere-eJLkylhalvestér. Tilsvarende beskyttelsesglPupper er i første rekke 1-laveré alkanoyl-2-propyliden, f.eks. 1-acetyl-2-pro-pyliden eller 1-lavere alkoksykarbonyl-2-propyliden, f.eks. l-etoksykarbonyl-2-propyliden.

En silylaminogruppe er i fiJrste rekke en organisk silylaminogruppe hvori silisiumatomet som substituenter inneholder fortrinnsvis lavere alkyl, spesielt metyl, videre lavere alkoksy, f.eks. metoksy, og/eller halogen, f.eks. klor. Tilsvarende silylgrupper er 1 fSrste rekke tri-laverealkylsilyl* spesielt trimetylsilyl, videre dimetyl-tert.-butyl-silyl, lavere alkoksy-lavere alkyl-halogen-ailyl, f.eks. aetoksy-metyl-klor-silyl, eller dl-lavere alkyl-halogen-silyl, f.eks. dimetyl-klor-silyl. Derved kan silylbeskyttelsesgrupper, spesielt élike som har et halogenatom som substituent samtidig beskytte aminogruppen i to forskjellige molekyler av ufcgangs-materialét, dvsJ. slike grupper er halogenatomet utvekslet med aminogruppen av et ytterliere utgangsmaterialemolekyl.

itodnogruppen i utgangsmaterialet II kan også beskyt-tes i protonert form, som anioner kommer i forste rekke på tale de av sterke uorganiske syrer som halogenhydrogensyre, f.eks. klor-, eller bromanionet.

Foretrukket som aminobeskyttelsesgrupper er acyl-resten© av k^rbonsyrehalvestere, spesielt tert.-lavere alkoksykarbonyl, eventuelt f.eks. som angitt substituert benzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl eller 2-halogen-lavere- alkoksykarbonyl.

Utgangsmaterialet II foreligger fortrinnsvis i den angitte 3~hydroksy-3~cephem-form, kan imidlertid også anvendes i den tilsvarende teutomere cepham-3-on-form.

Utvekslingen av hydrGksygruppen med halogen kan gjennomfSres på forskjellig måte, vanligvis ved behandling med et halogenerende, dvs. fluorerende, klorerende eller bromerende middel. -„,v.

Forbindelser I hvori Hal betyr fluor, klor eller brom kan f.eks. fremstilles ved behandling av et utgangsmateriale II med e>& enolhydroksylgruppe med halogen-erstattende fosfor-reagens og etterfSigende avspaltning av tilstedeværende beskyttelsesgrupper.

Slike fosforreagenser er eksempelvis di-halogen-triorganyl-fosforaner, trihalogen-tliorganyl-fosforaner eller en blanding bestående av et triorganylfosfin og et tetrahalogenmetan.

I disse reagenser er halogen fluor, klor eller brom.

I tetrahalogenmetanet er halogen fortrinnsvis klor eller brom. Organylrestene i fosforanene og fosfihene er organiske rester med inntil 18 karbonatomer som kan være like eller forskjellige.

Organylrester er spesielt eventuelt eksempelvis

med tertiære aminogrupper eller polymere substituerte hydrokarbonrester med inntil 18, spesielt inntil 12 og fortrinnsvis inntil 6 karbonatomer, som lavere alkylrester, f.eks. metyl, etyl eller propyl, di-lavere-alkylamino-lavere-alkylrester, f.eks. 3-dimatylaminopropyl, karboeykliske rester som eventuelt som angitt substituert fenyl, videre også , med polymere, eksempelvis det med divinylbenzen nettdannet pply-styren, substituert f enyl, eller med di-lavere-alkylamino-lavere-alkyl*eksempelvis dimetylaminometyl substituert fenyl. Av med polymere substituert fenyl er vanligvis bare en rest tilstede ved samme fosforatom.

Ytterligere organylrester er sekundære aminorester som di-lavere-alkylaraino, fremfor alt dimetylamino.

Representative representanter for de nevnte fosfor-* aner er difluor-trifenyl-, trifluor-difenyl-, diklor-trifenyl-, trikior-difenyl, dibrom-trifenyl- og tribrom^dif enyl-fosforan, hvori en av fenylgruppene kan være substituert med en polymer som en med divinylbenzen nettdannet polystyren, eller med di-1( metylaminometyl.

Representative representanter for de nevnte fosfiner er trietyl-, metyl-propyl-fenyl-, bis-(3-dimetylamino)-propyl)-fenyl-, tris-(dimetylamino)-, bis-(dimetylamino)-fenyl-og spesielt trifénylfosfin hvori en av fenylgruppene kan være substituert med en polymer som en med divinylbenzen nettdannet polystyren.

Tétrahalogenmetaner er f.eks. tetrabrom- og spesielt karbontetraklorid.

Reaksjonen med de halogenerende fosforreagenser finner<*>sted på i og for seg kjent måte i et inert, aprotisk, fortrinnsvis polart oppløsnihgsmiddel som et klorert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2,-dikloretan, et nitril som acetonitril eller benzonitril, ellar et N,H*-di-substituert karboksylsyreamid som dimetylformamid eller K,N-dimetylaoetamid, eller blandinger herav, alt etter reaktivi-teten av det anvendte reagens under avkjøling eller oppvarming, dvs. ved temperaturer mellom ca*^60°C til det anvendte cpp^{Jløsningsmiddels tilbakeløpstemperature, eventuelt i en inert gass-, som nltrogenatmosfsare. Ved anvendelse av tri-lavere-alkyl- eller tris-(di-lavere-alkylami?io)-fosfiner og kj©fe?J?$%t?8&* klorid deiler tetrabromkarbon er det vanligvis nødvendig med avkjøling, f.eks. til^60° - -20°C.

D@nevnte halogenerende fosforaner kan dannes også. in situ, eksempelvis ved omsetning av de nevnte fosfiner med det Ønskede tetrahalogenmetan idet ved siden av dihalogen*triorga-nylfosforanet! dannes også andre halogenerende fosforforbindel-ser, eller ved behandling av fosfinene med halogen, f.eks. klor* ellér ved omsetning av triorganylfosfinoksydene med dihalogen*-karbonyl, som fosgen, eller trihalogensilåner som triklorsilan.

Ved halogenering med de nevnte fosforaner kan det

til reaksjonsmediet for oppfanging av dannet halogenhydrogen settes en svak base som pyridin eller et H,N-dl-lavere-alkyl-anilin, som U,N-dimetylanilih.

I en foretrukket utførelsesf orm blandes et utgangsmateriale II i et av de nevnte inerte, aprotisk© oppløsnings- midler som metylenklorid ved værelsestemperatur, altså ca. 20 - 25°C med tetrahalogenmetanet, fortrinnsvis i overskudd, og deretter med trifenylfosfin, i mengder fra ca. 1,2 til 2 ekvivalenter av utgangsmaterialet og hensettes eller omrøres til fullstendiggjøring av halogeneringen ved samme temperatur. Forbindelser I, hvori Hal betyr klor eller brom, kan f.eks. fåes ved behandling av utgangsmaterialet II med en tilsvarende N,N-disubstituert halogen-iminium-halogenid-forblndelse, spesielt med formel

og etterfølgende avspalting av tilstedeværende beskyttelsesgrupper. I formel III betyr R^og R^organiske, f.eks. all-fatiske rester, i første rekke lavere alkyl, spesielt metyl,

og R^betyr spesielt hydrogen, kan imidlertid også være en organisk, f.aks. alifatisk rest, som lavere alkyl, spesielt metyl, mens Hal^er klor, resp. brom.

Ovennevnte reagens fremstilles vanligvis in situ

idet man behandler et egnet K,H-dlsubmtituert amid med formel

hvor R^, Rg og R^har ovennevnte betydninger, spesielt et tilsvarende li,N-disubstituert formamid og i første rekke dimetylformamid, med et av de vanligvis, anvendte klorerings*, resp.

brpmeringsmidler. Her er egnet karbonsyrehalogenider, f.eks. fosgen eller karbonyldibromid, karboksylsyrehalogenider,

f .eks. oksalylklorid eller oksalylbromid, svovelsyrehalogenid-er, f.eks. tionylklorid eller tionylbromid, eller fosforsyre-klorider, f.eks. fosfortriklorid, føsforoksykiorid, fosfortri-bromid eller fosforoksybromid, videre, også fosforpentaklorld. Spesielle klorerings- og bromeringømidler er fosfortriklorid og fosfbrtribromid.

Ovennevnte reaksjon gjennomføres vanligvis i. nærvar av et oppløsnings» eller fortynningsmiddel idet man vanligvis kan anvende et også som oppløsningsmiddel egnet amid med formel IV, spesielt dimetylformamid som fortrinnsvis foreligger i vannfri form som sådant. Ved siden av det vanligvis i overskudd foreliggende og som oppløsningsmiddel tjen^nfeamid, vanligvis dimetylformamid, videre også dimetylacetamid, kan man også anvende eteraktige oppløsningsmidler, f.eks. tetrahydro-furan eller dioksan, halogenhydrokarboner, f.eks. metylenklorid, eller sulfoksyder, f.eks. dimetylsulfoksyd.

De ovennevnte klarerings- og bromeringsmldler anvendes vanligvis i mengder som tilsvarer to ekvivalenter av 3-hydroksy-3-cephem-utgangsmaterlalet. Reaksjonen kan man f.eks. gjennomføre således at man tilsetter klorerings- resp. bromeringsmidlet til en oppløsning av 3-hydroksy-3-cephem-utgangsmaterialet i amid med formel IV, spesielt i dimetylformamid. Derved holder man denne oppløsning ved en temperatur fra. ca. 0°C til ca. 15<Q>C hvoretter man lar reaksjons-blåndingen stå noen timer ved værelsestemperatur. Reaksjonen er til å begynne med eksoterm, reaksjonkaret må derfor av-kjøles således at temperatur-n i denne reaksjonsfase kan hol-des under ca. 25°C*Deretter lar man reaksjonsblandingen

under den resterende reaksjonsvarlghet stå ved ca» vesrelsestemperatur idet man kan forfølge reaksjonsforløpét tynnsjikt-kromatografisk.

Kloreringen og bromerlngen kan også gjennomføres således at man i første rekke blander klorerings- resp. bromeringsmidlet med amidet med formel IV, spesielt dimetyl-formaraidet og således danner halogeniminiumhalÆgenidet med formel III hvorpå man omsetter med en oppløsning åv 3-hydroksy-3-cephem-utgangsmateriale II i amid, spesielt i dimetylformamid hvortil det dessuten kan settes et ekstra oppløsnings-

middel, eller i et annet oppløsningsmiddel f.eks. tetrahydro-furan. Kvis nødvendig, gjennomføres reaksjonen i en inert-gassatmosfar©.

Omdannelsen av 3-hydroksygruppen i fluor kan f. eks. foregå ved behandling av utgangsmaterialet II med et reagens med formel F^S-Am,, hvori Am betyr en di substituert aminogruppe, slike reagenser er bl.a. omtalt av Markovskij et al., Synthesis, bind 1973, side 787. Aminogruppen inneholder som substituenter fortrinnsvis to enverdige, eventuelt substituert, fortrinnsvis alifatiske, videre også aromatiske hydrokarbonrester eller en toverdig, eventuelt substituert, fortrinnsvis alifat-tisk hydrokarbonrest. Enverdlge alifatiske hydrokarbonrester er i første rekke lavere alkyl, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl eller rettlinjet eller forgrenet butyl, mens til- , svarende aromatiske hydrokarboner fortrinnsvis eventuelt er f.eks. med lavere alkyl som metyl, lavere alkoksy som metoksy og/eller halogen, f.eks. klor, substituerte fenylrester. I en toverdig alifatisk hydrokarbonrest kan karbon*omer eventuelt være erstattet med heteroatomér som et oksygen eller et eventuelt substituert nitrogehatom, slike toverdige rester er lavere alkylen, f.eks. 1,4-butylen eller 1,5-pentylen, oksa-lavere-alkylen, f.eks. 3-oksa-l,5-pentylen eller eventuelt N-lavere alkyl—substituert aza-lavere-alkylen, f.eks. 3-metyl-3-aza-l,5-pentylen. Gruppen Am betyr derfor i.første rekke di-lavere-alkylamino, f.eks. dimetylamino, dietylamino, etyl-metylamino, metyl-propyl—amino,- di-n-propyl eller diisopro-pylamino, lavere-alkylfenyl-amino, f . eks,, metyl-fenyl-amino eller ,etyl-fenyl-aminorlavére-alkylenamino, f.eks. pyrrolidino. eller plperidino, oksa-lavere-alkylenamino, f.eks* morfolino eller eventuelt aza-lavere-alkyl-substituert amino, f.eks* 4-metyl-piperazino.

Ovennevnte reaksjon gjennomføres fortrinnsvis 1 nærvær av et egnet inert oppløsningsmiddel idet man f.eks. anvender

eventuelt substituert karbocykliske hydrokarboner, f.eks. ali-cykliske hydrokarboner som cyklopentan, cykloheksan, cyklohep- .

tan eller decahydronaftalin eller aromatiske karbocykliske hydrokarboner som benzen, toluen eller ^ylen, som også kan vaøre halogenert ved kjernen, som klorbenzeh, diklorbenzener eller brombenzen, og spesielt mettede alifatiske hydrokarboner . som pentaner, heksaner, heptaner, oktaner eller tilsvarende halogenerte, spesielt klorerte hydrokarboner som kloroform,

3£^eller 1,2-dikloretaa, 1,1-, 1*2- eller 1,3-diklorpropan

og fremfor alt metylenklorid* Videre kommer det som oppløsnings-middel også på tale alifatiske og spesielt cykliské etere som

dietyleter, dilsopropyleter, etylenglykoldimetyleter, tetra-hydrofuran og fremfor alt dioksan, nitrogenholdige aromatiske heteroeykliske forbindelser som pyr i din og deres homologer eller kinolin. Eventuelt kan man anvend© et overskudd av fluor eringsmiddel som oppløsningsmiddel og/eller kombinere flere av de nevnt©©ppløsningsmidler med hverandre.

Reaksjonen gjennomføres, hvis nødvendig, under av-kjøling eller oppvarming, f.eks. i et températurområde fra ca. -20°C til ca. +80°C, fortrinnsvis fra ca. 0°C til ca. 3Q°C, og/eller under en inert gassatmosfsre.

Et fluoratom kan eventuelt innføres når man går ut fra et utgangsmateriale II hvori hydroksygruppen foreligger i form av en organisk sulfonyloksygruppe, dvs* når man omset-

ter en 7p-^S-2-amino-2-(l,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3-sulfonyloksy-3i-cephem-4-karboksylsyre (Ila), hvori karboksylgruppen foreligger i beskyttet form eg aminogruppen fortrinns-

vis i beskyttet form og sulfonyloksygruppen betyr en organisk sulfonyloksygruppe med et uorganisk fluorid i nasrvær av en kroneter dg hvis nødvendig og ønskelig, gjennomfører de ekstra., fremgangsaåtetrinn.

En organisk sulfonyloksygruppe er i første rekke

lavere alkylsulfonyloksy§r spesielt metyisulfonyloksy, kan imidlertid også vaar© arylsulfonyloksy hvori aryl fortrinnsvis er eventuelt f .eks* med lavere alkyl, som metyl., halogen, f .eks. brom, eller ni tro substituert f enyl, f.eks. 4-*metyl-fenyIsul-fonyloksy.

Et uorganisk fluorid er i første rekke et metalla fluorid, idet man spesielt anvender et alkalimetallfluorid,

f.eks. hatriumfluorid, eller et tungmetallfluorid, f.eks.

sølvfluorid.

De sammen med det uorganiske fluorid anvendte krene-etere er eventuelt substituerte 18-krohe-iS-etere som dicyklo-heksyl-l8-krone-6-étere. Reaksjonen gjennomføres i nærvær av et inert oppløs-ningsmiddel, spesielt et nitril, f.eks. acetonitril©Iler propionnitril, eller et nitro-lavere alkan, f.eks. nitrometan eller nitroetaa, under i det vesentlige vannfrie betingelser og hvis nødvendig under avkjøling, f.eks. i et températurområde fra ca. -20°C til ca. +25°C, fortrinnsvis ved omtrent værelsestemperatur og eventuelt i en inertgassatmosfære.

Derved kan. 3-sulfonyloksy-3~cephem-utgangsmaterialet (Ila) også dannes ln si tua da i alle Tall sammen med utgåter .. materialet Ila tilstedeværende 7P-^B-2-amino-2-(1.4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3-sulfonyloksy-2-cepheia-4- ^-karboksylsyre (Ilb), hvori karboksyl^psppen foreligger i beskyttet form og aminogruppen fortrinnsvis i beskyttet form og sulfonyloksygruppen danner en organisk sulfonyloksygruppe,under reaksjonsbeting-elsene overføres 1 det tilsvarende 3~sulfonyloksy-5-cephem*ut*> gangsmateriale Ila og som sådant trer i reaksjon med fluorer-lngsraidlet.

Utgangsmaterialet II er kjent og kan f.eks. fremstilles ved acylering av aminogruppen i en 7P-amino-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylsyre (V), hvori karboksylgruppen foreligger i beskyttet,form, spesielt i forestret form med D--2-amiho-2-(l,4-cykloheksadienyl)-acetyl-resten. Åcyieringen kan f.eks. foregå etter den nedenfor omtalte metode idet nedenfor aminogruppen av acyleringsmidlet fortrinnsvis foreligger i beskyttet form* Hydroksygruppen av enolgrupperingen kan f.eks. ved behandling med et organisk sulfonsyre-halogenid, f.eks. -klorid,

i nærvær av et tertiært amin, som trietylamin eller av dimetylformamid og propylenoksyd, overføres i sulfonyloksygruppen.

De nye forbindelser kan eventuelt likeledes fåes når man i en 70-^iao-3-Hal-3-cephem-4-karbpksylfiyre (VI) hvori karboksylgruppén foreligger fortrinnsvis i beskyttet form og aiainogruppen eventuelt i reaksjonsdyktig, beskyttet form, acylerer aminogruppen med D-2-amino-2-(i,4-eykloheksadienyl)-ace-tylresten, hvori aminogruppen eventuelt foreligger 1 beskyttet form og deretter eventuelt avspalter tilstedeværende beskyttel-ses grupper.

I utgangsmaterialet VI kan karboksylgruppen fortrinnsvis foreligge i forestret form, f*eks* som nevnt ovenfor. Karboksylsyre-utgangsmaterialet VI kan imidlertid også anvendes 1 saltform. f.eks. i en ammoniumsaltform som trietylamin eller i ' form av en forbindelse med en ved omsetning med en egnet organisk f6 sforhalogenidforbindelse som med ét lavere alkyl- eller lavere alkoksydihalogenid som metylfosfordiklorid, etylfosfor- dibromid eller metoksyfosfordiklorid beskyttet karboksylgruppe. En aminogruppe i reaksjonsdyktig, beskyttet f orm er f.eks. én med en silylrest eller en av de ovennevnte tilsvarende rester beskyttet aminogruppe.

Åcyleringen av de frie eller reaksjonsdyktige beskyttede aminogrupper i utgangsmaterialet VI gjennomføres på

i og for seg kjent måte. Som acyleringsmidler kommer det derved på tale D-2-amino-2-(l,4-cykloheksadienyl)-eddiksyrene (VII) eller et realtsjonsdyktig derivat herav, idet aminogruppen vanligvis kan foreligge i beskyttet bl.a» også i protonert form.

Hvis den frie syre (VII) med beskyttet aminogruppe anvendes til aoylering, anvender man vanligvis egnet kondensa-sjonsmlddel som karbodiimid, f.eks. N,N• -di-etyl-, N^-di-propyl-, H,H'-diisopropyl-, H,N<*>-dicycloheksyl- eller fJ-etyl— f<j<>.3-dimet<y>lamlno<p>rop<y>l-karbodiimid, egnede karbonylforbind-elser, f.eks. karbonyldilmidazol, eller isoksazoliniumsalter som f.eks. H-etyl-5-fenyl-isoksa2olinium-3,-sulfonat og N-tert.-bui^l-5-metyl-isoksazollniumperklorat eller en egnet acylaminoforbindélse, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2- ( dihydroklnolin. Kondensasjonsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et vannfritt reaksjonsmedium, eksempelvis i metylenklorid, dimetylformamid eller acetonitril.

Et funksjonelt derivat av de nevnte syrer VII, vanligvis med beskyttet aminogruppe, er i første rekke et anhydrid herav, inklusive, og fortrinnsvis, et blandet anhydrid. Blandede ahhydrlder er f.eks. de med uorganiske syrer, spesielt méd halogenhydrogensyrer, dvs. de tilsvarende syrehalo-genider, f.eks. syrekloridet eller -bromidet, videre anhy&rid-et med nitrogenhydrogensyre, dvs. det tilsvarende syreazid,

med en fosforholdig syre, f.eks. fosforsyre eller fosforsyr-ling, med en svovelholdig syre, f.eks* svovelsyre eller med. cyanhydrogensyre. Videre blandede anhydrider er f.eks. de

med organiske syrer som organiske karboksylsyrer som eventuelt f.eks. med halogen, som fluor eller klor, substituert kavere alkankarboksylsyrer, f.eks. pivalinsyre eller trikloreddiksyre,

eller med halvestere, spesielt lavere alkylhalvestere av kar-bonsyrer som etyl- eller isobutylhalvestere av karbonsyre, eller

med organiske, spesielt alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyre.

Ytterligere, til reaksjon med den frie aminogruppe egnede syrederivater er aktiverte estere av de nevnte syrer VII, vanligvis med beskyttet aminogruppe som estere med vinylo-genalkoholer (dvs. enoler), som vinylogen lavere alkanoler eller arylrester som fortrinnsvis f.eks. med ni tro eller halogen, som klor, substituerte fenylestere, f.eks. pentaklor-fenyl-, 4-nitrofenyl-, eller 2,4-dinitrofenylester, hetero-aromatisk©estere som benztriazolestere eller diacylaminoester som succinylimino- eller ftalyiiminoestere.

Acyleringen med et syrederivat som et anhydrid og spesielt med et syrehalogenid kan gjennomføres i nærvær av et syrebindende middel, eksempelvis en organisk base, som et organisk amin, f.eks. et tertiært amin som tri-lavere-alkylamin, f.eks. trietylamin, K,M-di-lavere-alkyl-anilin, f.eks. F,N-dimetyl-aMlin, eller en base av pyridintypen, f.eks. pyridin,

en uorganisk base, eksempelvis et alkalimetall- eller jordal- , kalimetallhydroksyd, -karbonat, eller -bikarbonat, f.eks.<l>' natrium-, kaliuf- eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller

-bikarbonat, eller et oksiran, f.eks.lavere 1,2-aIkylenoksyd som etylenoksyd eller propylenoksyd*

Ovennevnte acylering kan foretas i et vandig eller fortrinnsvis ikke vandig oppløsningsmiddel eller oppløsnings-middelblanding, eksempelvis i et karboksylsyreamid som di*lavere-alkylamid, f.eks. dimetylformamid, et halogenert

hydrokarbon, f.eks'. metylenklorid, karbbntetraklorid eller klorbenzen, et keton, f.eks. aceton, én ester, f.eks. eddik-syreetylesver, eller et nitril, f.eks. acetonltril, eller blandinger herav og hvis nødvendig ved nedsatt eller forhøyet •temperatur og eventuelt i en inertgass - f.eks. nitrogenatmosfære.

tftgangsstoffene (Vi) er kjent og kan f.eks. fremstilles ved spalting av aeylaminogrupperingen i 7p-acylamino-5-Hai-3-eephøm-4-karboksyl-forbindelsene, hvori acyl betyr en fra B-2*amino-2- (1,4-cykloheksadienyl )-aøetylrest forskjelv

; lig rest, f.eks. fenyiaeetyl eller fenyloksyacetyl, på i og

for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med fosforpentaklorid

i nærvær av pyridln, etterfulgt av metanol og deretter eventuelt av vann.

I de ifoige oppfinnelsen oppnåelige forbindelser frigjøres de beskyttede karboksyl- og/eller aminogrupper på i og for seg kjent måte»som ved hjelp av solvolyse, inkl.

hydrolyse, alkoholyse eller acidolyse, eller ved hjelp av reduksjon, imbefattende hydrogenolyse el3ér kjemisk reduksjon,

eventuelt sammen.

Således kan f.eks. en tert.-lavere alkoksykarbonyl-polycykloalkoksykarbonyl- eller difenylmetoksykarbonylgruppe ved behandling med et egnet surt middel som maursyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nuklofil forbindelse som fenol eller anisol overføres i den frie karboksylgruppe. En eventuelt substituert benzyloksykarbonylgruppe kan f.eks. ved hjelp ar hydrogenolyse ved behandling raed hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som en pal-ladiumskatalysator frigjøres. Videre kan man overfore i den

frie karboksylgruppe bestemte substituerte .bengyloksykarbonyl-grupper som 4-nitroben2yloksykarbpnyl, også ved hjelp av kjemisk reduksjon, f.eks. ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel som et metall, f.eks. sink, eller et reduserende metall-salt som et krom-II-salt, f.eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av ét hydrogenavgivend© middel som sammen med metallet formår å danne nascerende hydrogen som en syre, i første rekke

eddik slik som maursyre,©Her en alkohol, idet man fortrinnsvis tilsetter vann. På samme måte kan man også omdanne en 2-halogen-lavere-alkoksykarbonylgruppe (eventuelt ved omdannelse av en 2-brom-lavere-alkoksykarbonylgruppe i en .2- jod-lavere-» alkoksykarbonylgruppe) eller en acylmetoksykarbonylgruppe i

den frie karboksylgruppe, idet en aroylmetoksykarbonylgruppe eventuelt ved behandling med et nuklof ilt, fortrinnsvis saltdannende reagens som natriumtiofenølat eller natriumjodid kan omdannes* En f.eks. ved silylerihg beskyttet karboksylgruppe:,-kan på vanlig måte f .eks. ved behandling med vann eller en alko- / hol frigjiø^éss. Analogt kan også en ved omsetning med en organisk fosforhalogenidforbindelse beskyttet karboksylgruppe fri-gjøres ved hydrolyse eller alkoholyse*

Ehbeskyttet aminogruppe frigjøres på 1 og for seg kjent måte og alt etter typen av beskyttelsesgruppen på forskjellig måte, f.eks. ved hjelp av solvolyse eller reduksjon. En 2-haIogen-lavere-alkoksykarbonylaminogruppe (eventuelt etter omdannelse av en 2-brom-lavere-alkoksykarbonylgruppe i en 2-jod-lavere-alkoksykarbonylgruppe), en acylmetoksykarbonylamino-gruppe eller f.eks. en 4-nitrobenzyloksykarbonylaminogruppe kan f.eks. ved behandling med et egnet kjemisk reduksjonsmiddel som sink i nærvær av vandig eddiksyre, eller på basiske be-> tingelser, f.eks. i nærvær av alkalimetallhydroksyder eller sekundære eller tertiære aminer med 1 -' 6 ekvivalenter alkali-metallditionitt, f.eks. natriumditionitt, en difenylmetoksykarbonylamino-, tert.-butyl-lavere-alkoksykarbonylamlno eller pdlycykloalkoksykarbonylaminogruppe ved behandling f.eks. med maur- eller tri fluor eddiksyre,, en eventuelt substituert benzyl-oksykarbonylaminogruppe f.eks. ved hjelp av hydrogenolyse ved behandling med hydrogen i nærvær av én hydrogeneringskataiy-sator som en palladiumkatalysator, en aryl- eller aryl-lavere-. alkyltioaainogruppe f.eks. ved behandling med et nukleofiit reagens som svovelsyrling, en arylsulfonylaminogruppe f.eks. ved hjelp av elektrolytisk reduksjon, en l-acyl-2-lavere-alky-lidenaminogruppe eller en triarylmetylgruppe f.eks. ved be-,,,, handling med v&ndig mineralsyre og en med en organisk silyl-gruppe beskyttet aminogruppe f.eks. ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse frigjøres.

Salter av de nye forbindelser kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan man danne salter f.eks. ved

behandling med metallforbindelser som alkalimetallsalter av egnede karbeksylsyrer, f.eks. natriumsaltet av «-etyl-kapron-syre, eller med ammoniakk e!3ar et egnet organisk amin idet, man.

fortrinnsvis anvender støkiometriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter får ma^ipå vanlig måte f .eks. ved behandling med en syre eller

et egnet anionutvekslerreagens. Indre salter kan f.eks. dannes ved nøytralisering, f.eks. av salter som syreaddisjonssalter,

ved det isoelektriske punkt, f.eks. med svake baøer*, eller ved behandling med flytend© ioneutvekslere.

Salter kan på vanlig måte overføres i de frie forbindelser, metall- og ammoniumsalter f.eks. ved behandling med egnede syrer og syreaddisjonssalter ved behandling med et egnet basisk middel.

Fremgangsmåten omfatter også de utførelsesformer

ifb*lge hvilke som mellomprodukter dannede forbindelser an-

vendes som utgangsstoffer og de resterende fremgangsmåtetrinn gjennomføres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn, videre kan utgangsstoff er anvendes i form av derivater eller dannes under reaksjonen*

Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reak-sjonsbetingelse velges således at man kommer til de innled-ningsvis som spesielt foretrukket oppførte forbindelser.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan f.eks. anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av de aktive stoff sammen eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer som egner seg for enteral eller parenteral administrering.. Således anvender man tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff f sammen.med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbltol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f .eks. kisel jord, talkum, stearinsyre eller saf-

ter herav som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller poly-etylenglykol, tabletter inneholder likeledes bindemiddel, f.eks. magneslumaluminiumsilikat, stivelser som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstiyelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarbofesymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon,

og hvis ønsket sprengmiddel, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt herav som natriumalginat, og/eller br|*sebland-inger, eller adsorbsjonsmldler, fargestoffer, smakstoffer og søtningsmidler. Videre kan man anvende de nye farmakologisk virksomme forbindelser i form av injiserbare, f.eks. intrave-

nøst administrerbare preparater eller av infusjonsoppløsninger. Slike oppløsninger er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløs-ninger eller suspensjoner idet disse f.eks* før bruk kan fremstilles av lyofiliserte preparater som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med et baremateriale, f.eks* mannitt. De farmasøytiske preparater kan vare sterilisert og/ eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabili-

seringa-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighets-formidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/ eller buffere* De foreliggende farmasøytiske preparater som hvis ønskelig kan inneholde ytterligere farmakologisk verdi-

fulle stoffer fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlig blande-, granulerings-, dragerings-, opp-løsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter og inneholder fra

ca. 0,155 til 100$$, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofili-sater inntil 100& av det aktive stoff. En enkeltdose'for varmblodsdyr på ca. 70 kg vekt utgjør mellom 0*1 og 0,75 g, dagsdosen mellom 0,2 og 1,0 g*

I sammenheng med foreliggende oppfinnelse inneholder organiske rester betegnet med "lavere<*,>hvis intet uttrykkelig er definert, inntil 7, fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer.

Oppfinnelsen skal forklares nasrmer© ved hjelp av

noen eksempler. Eksempel 1

a) 100 ml dimetylformamid avkjøles til 0°C og blandes langsomt med 4,9 ml (66,6 mmol) tionylklorid. Til denne opp-løsning settes porsjonsvis under Hg 9,75 g (16,7 mmol) 7.£K,.;•* ^l^2-(tert.-butyloksykarbonylamino)-2-(l,4-cykloheksadienyl)- . acetylamino7-3^^droksy*3-©e^^ ester og temperaturen bringes langsomt til 25^0.. Etter 4 timers omrøring ved vesrelsestemperatur og under Hg tilsettes ytterligere 2,5 ml tionylklorid. Etter tilsammen 4,5 times reaksjons-tid has reaksjonsproduktet på ca* 500 ml is og 400 ml eddikester fortynnes med 500 ml vann og den organiske fase atskilles. Den organiske fase vaskes fem ganger med hver gang 700

ml vann og litt mettet NaCl-oppløsning* De vandige faser etter-ekstraheres to ganger med eddikester, de forenede eddikesterqnp-løsninger tørkes over natriumsulfat og inndampes. Råproduktet søylekromatograferes (20 ganger mengden silikagel, system... ,

toluen/eddikester 4:1). De tilsvarende fraksjoner med 7p-^B-2f (tert.-butyIoksykarbonylamino)-2-(l,4-cykloheksadienyl)«acetyl-amino7-3~klor-3-cephem-4^kar^^ (Rf 0,4, silikagel, toluen/eddikester 3:1) forenes og anvendes 1

neste reaksjonstrinn.

fil ytterligere rensing kan råproduktet bringes til

krystallisasjon fra metylenklorid-dietyleter idet man får

krystaller av smeltepunkt 158 - 160°C, UV-spektrum (etanol)s

^ maks a 268 ™ 7/|G0^»IR-spektrum (CH2C12): Bånd ved 2,95, 5,57, 5,8, 5,9, 6,70 /U.

al) Istedenfor 66,6 mmol tionylklorid kan det også anvendes35 mmol fosfortriklorid.

b) 1,57 g (2,6 mmol) 7£-^B-2-(tert.*butyloksykarbonyl-aaino)-2-(1,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3-klor- 3*cephem-4-karboksylsyrebenzhydrylester oppslemnes i 2 ml anisol ved 0°C og blandes med 10 ml trifluoreddikayre. Opplesningen for-tynnes etter 15 minutters omroring ved 0°C med toluen og inndampes deretter i vakuum til ca. 5 g. Deretter fordeles mellom vann og eddikester og den organiske fase vaskes én

. gang med vann. De forenede vannfasers pH innstilles med trietylamin til pH 4,8, idet det indre salt av 7p-^S-2-amino-2-(1,4-cykloheksadienyi)-acetylamino7-3-klor'!-3-cephem-4-karboksylsyre utkrystalliseres som dihydrat, smeltepunkt 160°C (spaltning), UT-spektrum (0,1 M HCl): >^ maks - 267 (€. * 7700), IR-spektrum (Hujol): bånd ved 2,98, 5,6, 5,76, 6,2, 6,64^u. Utgangsmaterialet kan fåes på følgende måte: c) 2,17 g (4,16 mmol) 7p-aiaino-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylsyre-benzhydrylester oppløses i 32 ml metylenklorid

(vannfri( og omrøres deretter med 1,53 ml (6,3 mmol) bis-trimetylsilyl-acetamid ved værelsestemperatur i 40 minutter under

. N2(oppløsning I). En ytterligere oppløsning (II) av 1,77 g.,^

(7 mmol) D-2-tert,-butyloksykarbonylamino-2-(l,4--cykloh©ksadie-nyl)-eddiksyre i 75 ml metylenklorid omrøres i 30 minutter ved 0°C med 0,78 mi (7,0 mmol) H-metylmorfolin og 0,91 ml (7,0

mmol) klormaursyre-isobutylester under nitrogen. Oppløsning I avkjøles til -10°C og blandes langsomt med oppløsning II. Reaksjonsbiandingen omrøres i 30 minutter ved -10°C og 1 30 minutter ved 0°C, blandes med 100 ml vann og fasene atskilles.

Den organiske oppløsning vaskes med en vandig mettet natrium-kloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes.., ,|Ler?

siduet renses ved hjelp av preparativ tynnsjiktkromatografi

(silikagel, system: toluen/eddikester 3:1*Rf ca. 0,15). ^an får den tynnsjiktkromatog&afisk enhetlige 7ø-/B-2-(tert.-butyloksykarbonylamino )-2- (1,4-cykloheksadienyl) -acetylamino7-3^

hydroksy-3~cephem-4-karboksylsyre-benz|lydryles som amorft produkt.

Eksempel 2

En opplesning av 617 mg (1 mmol) 7P-£DV2-(tert.-butyloksykarbonylamino )-2- (1, 4-cykloheksadienyl) -acetylaminoT* 3- hydroksy->-cephem-4^karboksylsyre-benzhydrylester i en blanding av 1 ml karbontetraklorld og 20 ml metylenklorid blandes med 420 mg (1,6 mmol) trifenylfosfin ved værelsestemperatur under en nltrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen hen-^settes 24 timer ved yærelsestemperatur og vaskes deretter med vann og mettet vandig koksaltopplosning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på silikagel med toluen/eddikester 3:1.

Fraksjonene som inneholder 7^^15-2-(tert.-butyloksykarbonylamino)-2»(li4^cykloheksadienyl)»acetylamino7-3*klor-3-cephem* 4-karboksylsyre-benzhydrylester forenes og bringes til krystallisasjon fra metylenklorid/dietyleter. De dannede krystaller har smeltepunkt 158 - 160°C.

Eksempel 3

En opplesning av 617 mg (1 mmol) 7p-^5-2-(tert.-butyloksykarbonylamino)-2~ (1, /H-cykloheksadienyl) -acetylaraino7-3-hydroksy*3-cephem*»4-karboksylsyre^benzhydrylester i 10 ml metylenklorid blandes ved værelsestemperatur under en nitrogenatmosfære med 460 mg (1,3 mmol) diklor-trifenylfosforan og 0,08 ml (l mmol) pyridin, Reaksjonsblandingen hensettes 24 timer ved værelsestemperatur og vaskes deretter med vann og mettet vandig natriumblkarbonatoppløsning. Den organiske fase torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Residuet kromatograferes på silikagel med toluen/eddikester 3sl* Fraksjonene som inneholder 7p-^C-2-(tert.-butyioksykarbonylamino)-2- (1 r4-cykloheksadi enyl )-acetylamino7-3-klor-3-oephem-4-karboksylsyre-benznydrylester samles og bringes til krystallisasjon fra metylenklorid/dietyleter. De dannede krystaller har smeltepunkt 158 - 160°C. Eksempel 4

En til 0°C avkjølt oppløsning av o,253 g (1 mmol) D- a-tert . -butyloksykarbonylamino-cc- (1,4-cykloheksadienyl )-eddiksyre i 75 ml metylenklorid omrøres i 30 minutter med 0,087 ral N-metyl-morfolin og 0,129 ml kloraaursyre-isobutylester under en nitrogenatmosfære, avkjøles deretter til -10°C og blandes i rekkefølge med 0,33 g 7P-amino-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre-benzhydrylester og 0r085 ml N-metyl-morfolin. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter ved -10°C og i 30

minutter ved 0°C, blandes med 30 ml vann og pH-verdien inn»

stilles ved tilsetning av 40$ig vandig dikaliumhydrogenfosfat-oppløsning til 7,9. Fasene atskilles, den vandige oppløsning ekstraheres med metylenklorid og de forenede organiske oppløs-ninger vaskes med en mettet koksaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. Residuet

renses ved hjelp av preparativ sjiktkromatografi (Silikagel, systems toluén/eddikester 3:1,, Rf ca. 0,4). Man får det tynnsjiktkromatografi sk enhetlige 72-(tert.-butyloksykarbonylamino )-2- (1,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3*klor-3-cephem-4-karboksylsyrebenzhydrylester som amorft produkt som kan videre anvendes analogt eksempel 1.

Eksempel 5

En oppslemming av 323 mg (1,38 mmol) 7|3-amino-3~klor-3-cephem-4-karboksylsyre i 10 ml metylenklorid blandes med 0,4 ml bis-(trimetylsilyl)-acetamid og omrøres 1 time ved værelsestemperatur. Den deretter klare oppløsning av-kjøles til -10°C og blandes med 0,313 g (1,52 mmol) 2-(l,4-cykloheksadienyl)*glycyiklorid-hydroklorid. Reaksjonsblandingen omrøres 1 time ved samme temperatur, blandes deretter

med 20 ml vann. Den vandige fase vaskes med ca. 20 ml metylenklorid og pH-verdien økes ved tilsetning av IN natronlut til 5,5. Etter inndampning av den vandige f ase krystalliserer det indre salt av 7P*^&*2-amino-2-(l,4-cykloheksadienyl)-acetyl-aiaino7-3-klor-3wcephem-4-karboksylsyre som dihydrat. Smeltepunkt, UV- og. IR-spektrum tilsvarer verdiene angitt i eksem-

pel lb..

Eksempel 6

På den ovenfor angitte måte kan det fremstilles: 7|3-^35-2»-amino-2-» (1,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3«i-fåuor-3-cephem-4-karboksylsyre og

7 P*/5-2-amino-2-(1,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3*brom^3-cephem-4-karboksylsyre

eller deres salter, spesielt deres indre salter.

Eksempel 7

Tørrampuller eller vials inneholdende 0,5 g av det indresalt av 7p-^D^2*amino«2*(l,4-eykloheksadienyl)-acetyl-amino7-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre fremstilles som folger:.

Sammensetning (for 1 ampulle eller vial) Indre salt av 7p-/B-2-amino-2-(l,4-cykloheksadienyl)-

En steril vandig oppløsning av det indre salt av 70-^B-2-amino-2-(1,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3-klor-3-cephem^4-karboksylsyre og av mannitt underkastes under asep-tiske betingelser i 5 ml ampuller eller 5 ml visler fryse*

tørking og ampullene, resp. vialene lukkes og undersøkes.

Eksempel 8 '

Kapsler inneholdende 0,25 g av det indre salt av 7£* ^C-2*amino-2(l, 4-cykloheksadienyl)^acetylamino7-3-klor-3-cephem-4-karboksylsyre fremstilles som følger:

Sarømensetning (for 4000 kapsler):

Det indre salt av 7p-^S-2*am1no-2-(1,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7*3-klor-3^cephem-4-karboksylsyre og mais?,, stivelsen blandes og fuktes med en oppløsning av polyvinylpyrrolidon i 50 g etanol. Den fuktige masse trykkes gjennom en sikt med en maskevidde på 3 mm og tørkes ved 45°C Det tørkede granulat drives gjennom en sikt med en maskevidde på 1 mm og blandes med 5 g magnesiumstearatBlandingen fylles i por-sjoner på 0,320 g i stikkapslar av størrelse 0.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 7#»^E«*2.*amiho-2-(1,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3»H al-3-cephem-4-karbok-

sylsyrer (I), hvori Hal betyr halogen med atomnummer inntil 35, eller salter herav, karakterisert ved at man i en 7(3-/D»2-amino-2-(l,4-cykloheksadienyl)-acetylamino7-3-hydroksy-3-cephem-4-karboksylsyre (II), hvori karboksylsyren foreligger i beskyttet form og aminogruppen fortrinnsvis i beskyttet form, omd anner 3-hydroksygruppen til et halogenatom Hal eller i en 7p*amino-3-Hal-3*eephem-4-karboksylsyre (VI), hvori karboksylgruppen fortrinnsvis foreligger i beskyttet form og aminogruppen eventuelt i reaksjonsdyktig beskyttet form acylerer aminogruppen med D-2-amiho-2-(l,4-cykloheksadienyl)-acetyl-resten, hvori aminogruppen eventuelt foreligger i beskyttet form og hvis nødvendig i en dannet forbindelse omdanner den beskyttede aminogruppe i den frie aminogruppe og/eller den beskyttede karboksylgruppe i den frie karboksylgruppe, og hvis Ønsket omdanner et dannet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt og/eller en fri forbindelse i et salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i et utgangsmaterialé II eller VI foreligger karboksylgruppen i beskyttet form. 3* Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved .at den beskyttede karboksylgruppe foreligger som lavere alkoksykarbonyl, samt tert.-butyloksykarbonyl, som polycykloalkoksykarbonyl, som adamantyloksykarbonyl, som aryl-métoksykarbonyl, som benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metok-sykarbonyl, som 2*halogen-lavere-alkoksykarbonyl, som 2,2,2- trikloretoksykarbonyl, som acylmetoks <y>k arbon <y>l , som fenacyl-oksykarbonyi, eller som organisk silyloksykarbonyl som tri-lavere-alkyl-, f.eks. trimetylsilyloksykarbonyl. 4* Fremgangsmåte ifølge krav 1, k a r a k t ©r i- " s '■& . r t v e d åt i et utgangsmaterialé II eller i. en acyler-ende D-2-araino-2-(l,4-cykloheksadienyl)*acetylrest foreligger aminogruppen i beskyttet form. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den beskyttede aminogruppe foreligger i form ar en lett spaltbar acylamino-, triarylmetylamino-,. foretret merkaptoamino-, l-acyl-2-laveré-alkylidenamlna- eller silylaminogruppe som en tert.-lavere-alkoksykarbonylamino-:, benzyla oksykarbohylamino-, difenylmetoksykarbonylamino-, p-aitro- benzyloksykarbonylamino- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl-aminogruppe. 6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 - 5, karakterisert ved at man overfører 3-hydroksygruppen ved behandling med et halogenerende middel i et halogenatom Hal, 7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man som halogenerende middel anvender dihalogen^ triorganylfosforan eller et trihalogen-diorganyl-fosforan, hvori halogen ©r fluor, klor eller brom og organyl er den organiske rest med inntil 18 karbonatomer^ idet man eventuelt arbeider i nærvær av en svak base* 8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, k a r a k t e r i- s e r t ved at man som halogenerende middel anvender diklor-trifenylfosfin. 9. Fremgangsmåte Ifølge krav 6, karakter!-s © r t v © d at man som halogenerende middel anvender en blanding bestående av et triorganylfosfin og et tetrahalogenmetan hvori organyl betyr en organisk rest med inntil 18 karbonatomer og halogen betyr klor eller brom..10» . Fremgangsmåte ifølge krav 9, k a r a k t e r i- . sert ved at man som halogenerende middel anvender en blanding bestående av trifenylfosfln og karbontetraklorid. Il* Fremgangsmåte ifølge krav 6, k a r a k t e r i- s e r t ved at man som halogenerende' middel anvender ea H,N-disubstituert halogen-iminiumhalogenid-forbindelse med formel

hvori R^, Rg og er organiske rester og Hal^ betyr klor ... eller brom.....,/.,.,. 12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at man som halogenerende middel anvender en forbindelse med formel III hvori R-^ og R2 hver betyr metylt-, og R^ betyr hydrogen og Hal^ betyr klor. 13. Fremgangsmåte oifølge krav 6, karakterisert ved at man som halogenerende middel anvender et reagens med formel F^ S-Åm, hvori M betyr en di substituert aminogruppe. 14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i et utgangsmaterialé II hvori kar-..,v,:, boksylgruppen foreligger i beskyttet form og aminogruppen fortrinnsvis i beskyttet form overfører 3-hydroksygruppen i førs^é i en sulfonyloksygruppe og overfører denne ved behandling med et uorganisk fluorid i nærvær av en kroneeter i en fluorgruppe. 15* Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1- 5, karakterisert ved at man acylerer en 7p-amino-3^ Hal-3-cephem-4-karboksylsyre (VI) med D~ 2-amlno-2-(l,4-cykloheksadienyl) -eddiksyre (VIII) i nærvær av et karbodiimid, en egnet karbonylforbindelse, et isoksaaoliniumsalt eller en egnet acylaminoforbindelse. 16. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 5» karakterisert ved ' at man acylerer en 7p-amino-3~ Hal-3-cephem-4-karboksylsyre (IV) med et blandet anhydrid eller en aktivert ester av en syre VIH. 17. Fremgangsmåte ifølge krav I6r k a r a k t e r 1-s e r t ved at man acylerer med det blandede anhydrid av D-<x-tert. -butyloksykarbonylamino-a- (1,4-cykloheksadienyl)-eddiksyre og,isobutylhalvesteren av karbonsyre eller med B-e-amino-a-(1, ^cykloheksadienyi)-eddisyreklorid-hydroklorid i nærvær av et syrebindende middel. 18» Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 ■'- 17, k a r-a k t é r i s e r t ved at man i en dannet forbindelse avspalter den eventuelt tilstedeværende amino- og/eller karboksyl-beskyttelsesgruppe. 19. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 - 17, karakterisert ved at det fremstilles 7(3-/S-2-amino~2;-(l, 4-cykloheksadienyl )-acetylamino7-3-*klor-3»cephem-4-karboksylsyre.