DE2633637A1 - Ungesaettigt-aliphatische halogen- heterocyclen - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG, Basel, Schweiz VSUf"!""" V.^*,.=

Case 4-10021/+

Deutschland

Ungesättigt-aliphatische Halogen-Heterocyclen

Die Erfindung betrifft 7β-[D-2-Amino-2-(I₅4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-S-Hal-S-cephem-^-carbonsäuren (I), "worin Hai Halogen mit Atomnummer bis zu 35 bedeutetj oder Salze davon, sowie Verfahren zu deren Herstellung, ferner pharmazeutische Präparate mit diesen Verbindungen als Wirkstoffen und deren Verwendung, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten.

In den obgenannten Verbindungen steht Hai für Fluor oder Brom, in erster Linie jedoch für Chlor.

Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Salze, wie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze

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ORIGINAL INSPECTED

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mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatisch^ primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine,sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triäthylarain, Rydroxy-Niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydrox3'-athyl)-amin oder-Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4~Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Aethylpiperidin. Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. Ν,Ν¹-Dibenzyl-ätl^lendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Die neuen Verbindungen können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure oder 4-Methylphenylsulfonsäure, bilden. Vorzugsweise liegen die neuen Verbindungen in Form ihrer inneren Salze, d.h. in zwitterionischer Form, vor.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle antibiotische Eigenschaften auf. So sind sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in vitro gegen Kokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staphylococcus faecalis, Diplococcus pneumoniae, Neisseria meningitidls, und Neisseria gonorrhoeae in Dosen von 0,1 bis 100 mcg/ml und gegen Enterobacteriaceen, z.B. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium und Proteus mirabilis in Dosen von 0,4 bis 50 mcg/ml wirksam. 709807/1158

Bei parenteraler oder'insbesondere oraler Verabreichung sind sie gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und DlplocQccus pneumoniae, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,0025 bis etwa 0,04 g/kg p.o.), und gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium,' Shigella flexneri; Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,008 bis etwa 0,03 g/kg p.o.), insbesondere auch gegen Penieillin-resistente Bakterien, bei geringer ToxizitMt wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die 7ß-[D--2-Äraino-2^ (1,4-C3'clohexadienyl)"acetylamino] -3-chlor-3-cephem-4-carbonsä*ure und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze und insbesondere ihr inneres Salz* Gegenüber der aus der US-Patentschrift 3.925.372 bekannten 7ß-(D-2-Amino-2-phenyl-acetylamino)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure zeichnet sich diese Verbindung durch eine grössere Stabilität bei physiologischem pH-Wert aus.

' Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt. So kann man sie z.B. erhalten, indem man in einer 7ß-[D-2-Amino-2~ (l^-cyclohexadienyl^acetylaiTiino] -3-hydroxy-3-cephem~4-carbons'a"ure (II), worin die Carboxylgruppe

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in geschützter Form und die Aminogruppe vorzugsweise in geschützter Form vorliegen, die 3-Hydroxygruppe in ein Halogenatom Hal umwandelt, und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung eine gegebenenfalls vorhandene geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe und/oder die geschützte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

Im obigen Ausgangsmaterial ist die Carboxylgruppe in geschützter Form und die Aminogruppe üblicherweise in geschützter Form vorhanden, wobei die in der Penicillin- und Cephalosporinchemie, sowie in der Peptidchemie verwendeten Schutzgruppen in Frage kommen.

Die Carboxylgruppe ist üblicherweise in veresterter Form geschützt, wobei eine solche Estergruppierung unter schonenden Bedingungen leicht spaltbar ist. Als geeignete geschützte Carboxylgruppen kommen insbesondere Niederalkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl·, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie

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Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono-" oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxyearbonyl, oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl oder Di-(^-methoxyphenyl^methoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxyearbonyl oder 2- Brom- oder 2-Iodä'thoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacylox3'-carbonyl, in Frage. Veresterte Carboxylgruppen sind ebenfalls entsprechende Silyloxycarbonyl-, insbesondere organische Silyloxycarbonylgruppen. In diesen enthält das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten. Geeignete Silylschutzgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Kiederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, ζ.B. Methoxy-methylchlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethylchlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Carboxylgruppen in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d.h. in solchen Gruppen ist

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das Halogenatom durch die Carboxylgruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.

Bevorzugt als geschützte Carboxylgruppe ist insbesondere gegebenenfalls, z.B. wie erwähnt substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphen3'lmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl.

Eine geschützte Aminogruppe kann z.B. in Form einer leicht spaltbaren Acylamino, Triarylmethylamino-, verätherten Merc.aptoamino-, l-Acyl-2-niederalkylidenamino- oder Silylaminogruppe vorliegen.

In einer entsprechenden Acylaminogruppe ist Acyl vorzugsweise der Acylrest'eines Kohlensäurehalbesters, wie Niederalkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Nieder aiko xycarbonyl,. z.B, tert.-Butylox3'-carbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl₅ ZiB. Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Arj^l vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, ·ζ.Β. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methox}*-, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt, substituiertes Benz}>\Loxycarbonyl, z.B. 4-Nitro-benz3'\Loxycarbonyl·, oder z.B. wie oben er-r

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wähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryl·- oxycarbonyl oder Di-(4*-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, oder ■2-Halogen-niederaikpxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder"2-Iodä'thoxycarbonyl, oder Acylmethox3^Tcarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycärbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B.durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzöyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl. Acyl in einer Acylaminogruppe kann auch den entsprechenden Rest einer organischen Stilfonsäure darstellen; ein solcher Rest ist insbesondere A-rj^lsulfönyl, x^orin Aryl einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, oder Nitro, substituierten -Phenylrest bedeutet, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl.

In einer Triarylmethylaminogruppe sind die Arylreste insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste;. eine entsprechende Gruppe ist.in erster Linie Trityl.

Eine verätherte Mercaptogruppe in einer mit einem SOlehen Rest geschützten Aminogruppe ist in erster Linie Arji-l.thio oddr-Arylniederalkylthio, worin-Aryl insbesondere gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituiei'tes Phenyl ist. Eine entsprechende Aminoschutz-·

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gruppe ist z.B. 4-Nitrophenylthio.

In einem als Aminoschutzgruppe verwendbaren l-Acyl-2-niederalkylidenrest ist Ac}?l vorzugsweise der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure, einer gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Metlryl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, V7ie Chlor und/oder Nitro substituierten Benzoesäure oder eines Kohlensäurehalbesters, wie eines Kohlensa'ure-niederalkylhalbesters. Entsprechende Schutzgruppen sind in erster Linie l"Niederalkano3?l-2-propyliden, z.B. l-Acetyl-2-propyliden, oder 1-Niederalkoxycarbonyl~2~propyliden, z.B_c l-Aethoxycarbon3^1-2"propyliden.

Eine Silj'-laminogruppe ist in erster Linie eine organische Silylaminogruppe, worin das Siliciuinatom Vorzugspreise Niederalk}^!, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxj⁷, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten enthalte Entsprechende Silylgruppen sind in erster Linie Trini.ederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilj'l, ferner Dimetlwl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche die ein Ilalogenatom als Substituenten auf-

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— Q —

weisen, gleichzeitig die Aminogruppe in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schlitzen; d.h. in solchen Gruppen ist das Halogenatom durch die Aminogruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.

Die Aminogruppe im Ausgangsmaterial II kann auch in protonierter Form geschützt werden; als Anionen kommen in
erster Linie diejenigen von starken anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. das Chlor- oder Bromanion,
in Frage.

Bevorzugt als AminoSchutzgruppen sind die Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere tert^Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls, z.B. wie angegeben substituiertes
Beirzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl.

Das Ausgangsmaterial II liegt Vorzugspreise in der
angegebenen 3-Rydroxy-3-cephem~Form vor, kann jedoch auch in der entsprechenden tautoineren Cepham-3-on-Form eingesetzt werden.

Der Austausch der Hydroxygruppe durch Halogen kann
in verschiedenartiger Weise, üblicherweise durch Behandeln mit einem halogenierenden, d.h. fluorierenden, chlorierenden oder brornierenden Mittel durchgeführt werden.

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Verbindungen I, worin Hal Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, kann man z.B. durch Behandeln eines Ausgangsmanerials II mit einem Enolhydroxylgruppen durch Halogen ersetzenden Phosphor-Reagens und nachträgliche Abspaltung vorhandener Schutzgruppen herstellen.

Solche Phosphor-Reagentien sind beispielsweise Dihalogen-triorganyl-phosphorane, Trihalogen-diorganylphosphorane oder ein Gemisch bestehend aus einem Triorgan5^?l~ phosphin und einem Tetrahalogenmethan.

In diesen Reagentien ist Halogen Fluor, Chlor oder Brom. In dem Tetrahalogenmethan ist Halogen bevorzugt Chlor oder Brom. Die Organylreste in den Phosphoranen und Phosphinen stellen organische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen dar, die gleich oder verschieden sein können.

Organylreste sind insbesondere gegebenenfalls, beispielsweise durch tertiäre Aminogruppen oder Polymere, substituierte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18, insbesondere bis zu 12 und bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Niederalkylreste, z.B. Methyl, Aethyl oder Propyl, Diniederalkylamino-niederalkylreste, z.B. 3-Dimethylaminopropyl, carbocyclische Reste, wie gegebenenfalls wie angegeben sub-

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stituiertes Phenyl, ferner auch durch Polymere, beispielsweise durch mit Diviny!benzol vernetztem Polystyrol, substituiertes Phenyl, oder durch Diniederalkylaminoniederalkyl, beispielsweise Dimethyiaminomethyl, substituiertes Phenyl. Von durch Polymere substituiertem Phenyl ist gewöhnlich nur ein Rest am gleichen PhosphoratOm vorhanden.

Weitere Organylreste sind sekundäre Aminoreste, wie Diniederalkylamino, vor allem Dimethylamino.

Repräsentative Vertreter der genannten Phosphorane sind Difluor-triphenyl-, Trifluor-diphenyl-, Dichlor-triphenyl-, Trichlor-diphenyl, Dibrom-triphenyl- und Tribrom-diphenylphosphoran, worin eine der Phenylgruppen durch ein Polymer, wie ein mit Divinylbenzol vernetztem.-Polystyrol, oder durch Dimethyiaminomethyl substituiert sein kann.

Repräsentative Vertreter der genannten Phosphine sind Triäthyl-, Methyl-propyl-phenyl-, Bis~(3-dim.ethylaminopropyl)-phenyl-, Tris-(dimethylamino)-, Bis-(dimethylamino)-phenyl- und insbesondere Triphenylphosphin, worin eine der Phenylgruppen durch ein Polymer, wie ein mit Divinylbenzol· vernetztem Poiystyrol.substituiert sein kann.

Tetrahalogenmethane sind z.B. Tetrabrom- und insbesondere Tetrachlorkohlenstoff.

Die Reaktion mit den halogenierenden Phosphorreagentien findet auf an sich bekannte Weise in einem inerten, aprotischen, bevorzugt poiaren Lösungsmittel·, wie einem

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chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan, einem Nitril, wie Acetonitril oder Benzonitril, oder einem N,N-disubstituierten Carbonsäureamid, wie Dimethylformamid oder N,N-Dimethyl·- acetamid, oder Mischungen davon, je nach Reaktivität des eingesetzten Reagenses unter Kühlen oder Erwärmen, d.h. bei Temperaturen zwischen etwa -60° C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, gegebenenfalls in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, statt. Bei Verwendung von Triniederalkyl- oder Tris-(diniederalkylamirio)-phosphinen und Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrabromkohlenstoff ist gewöhnlich Kühlen notwendig, etwa auf -60° bis -20° C.

Die genannten halogenierenden Phosphorane können auch in situ gebildet werden, beispielsweise durch Umsatz der genannten Phosphine mit dem gewünschten Tetrahalogenmethan,wobei neben dem Dihalogen-triorganylphosphoran auch andere halogenierende Phosphorverbindungen gebildet werden oder durch Behandlung der Phosphine mit Halogen z.B. Chlor, oder durch Umsatz von Triorganylphos'phinoxiden mit Dihalogencarbonyl, wie Phosgen, oder Trihalogensilan, wie Trichlorsilan.

Beim Halogenieren mit den genannten Phosphoranen

kann dem Reaktionsmedium zum Abfangen enstehenden Halogenwasserstoff es eine schwache Base, wie Pyridin oder ein N, N-Diniederalkylanilin, wie Ν,Ν-Dimethylanilin, zugesetzt werden.

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In einer bevorzugten Ausführungsform wird, ein Ausgangsmaterial· II in einem der genannten inerten,aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur, also etwa 20 - 25° C, mit dem Tetrahalogenmethan,bevorzugt im Ueberschuss, und anschliessend mit Triphenylphosphin, in Mengen von etwa 1,2 bis 2 Aequivalenten vom Ausgangsmaterial·, versetzt und bis zur Vervollständigung der Halogenierung bei der gleichen Temperatur stehen gel·assen oder gerührt.

Verbindungen I, worin Hal· Chlor oder Brom bedeutet, kann man z.B. durch Behandeln des Ausgangsmaterials II mit einer entsprechenden N,N-disubstituierten Halogen-iminiumhaLogenid-Verbindung, insbesondere der Formel

^R3

Halo (III),

und nachträgliche Abspaltung vorhandener Schatzgruppen erhalten. In der Formel III stellen R und R organische, z„B, aliphatische Reste, in erster Linie Niederalkyl·, insbesondere Meth)⁷! dar, und R„ steht insbesondere für Wasserstoff, kann aber auch ein organischer, z.B. aliphatischei" Rest, wie Niederalkyl, insbesondere Methyl sein, während liaL· Chlor bzw. Brom ist. .

Das obige Reagens wird üblicherweise in ,situ hergestellt, indem man ein geeignetes N,N-disubstituiertes Amid der Formel

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R₁ O

¹X It

-C—R₀ (IV)

worin R-j, R~ und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, insbesondere ein entsprechendes N,K-disubstituier*ce3 Formamid und in erster Linie Dimethylformamid, mit einem der üblicherweise verwendeten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel behandelt. Es sind dies geeignete Kohlensaurehalogenide, z.B. Phosgen, oder Carbonyldibromid, Carbonsäurehalogenide, z.B. Oxalylchlorid, oder Oxalylbromid, Schwefelsäurehalogenide, z.B. Thionylchlorid oder Thionylbromid, oder Phosphorsäurechloride, z.B. Phosphortrichlorid, Phosphoroxyehlorid, Phosphortribromid oder Phosphoroxybromid, ferner auch Phosphor pen tachlorid. Besondere Chlorierungs- und Bromierungsmittel sind Phosphortrichlorid und Phosphortribromid.

Die obige Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt, wobei iaan üblicherweise ein auch als Lösungsmittel geeignetes Amid der Formel IV, insbesondere Dimethylformamid, das vorzugsweise in wasserfreier Form vorliegt, als solches verwenden kann. Neben dem normalerweise im Ueberschuss vorliegenden \mä als Lösungsmittel dienenden Amid, üblicherweise Dimethylformamid, ferner auch Dimethylacetamid, kann man auch atherartige Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Halogenkohlen wasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, oder Sulfoxide, z.B. Diniethylsulfoxid entsprechend verwenden.

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Die oben erwähnten Chlorierungs- und ßroraierungs-■mittel xtferden üblicherweise in Mengen verwendet, die zwei Aequivalenten des S-Hydroxy-S-cephem-Ausgangsmaterials entsprechen. Die Reaktion kann man z.B. so durchführen, dass man das Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel zu einer Lösung des S-Hydroxy-S-cephem-Ausgangsmaterials im Amid der Formel IV, insbesondere im Dimethylformamid zugibt. Dabei hält man diese Lösung bei einer Temperatur von etwa 0⁰C bis etwa 15°C, worauf man das Reaktionsgemisch während einigen Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt. Die Reaktion ist anfänglich exotherm; das Reaktionsgefäss muss deshalb so gekühlt werden, dass die Temperatur in dieser Reaktionsphase unterhalb etwa 25°C gehalten werden kann. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch während der restlichen Reaktionsdauer bei etwa Raumtemperatur stehen, wobei man den Ablauf der Reaktion dünnschichtchromatographisch verfolgen kann.

Die Chlorierung oder Brornierung kann auch so durchgeführt werden, dass man zunächst das Chlorierungs- bzw.· Bromierungsmittel mit dem Amid der Formel IV, insbesondere dem Dimethylformamid mischt und so das- Halogeniminiumhalogenid der Formel III bildet, worauf man mit einer Lösung des 3-Hydroxy"3-cephem~Ausgangsmaterial II im Amid, insbesondere in Dimethylformamid, dem noch ein zusätzliches Lösungsmittel

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zugegeben werden kann, oder in einem anderen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, umsetzt. Falls notwendig, werden die Reaktionen in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Die Umwandlung der 3-Hydrox3^rgruppe in Fluor kann z.B. durch Behandeln des Ausgangsmaterials II mit einem Reagens der Formel F^S-Am. erfolgen, worin Am eine disubstituierte Aminogruppe darstellt; solche Reagentien sind u.a. von Markovskij et al., Synthesis, Bd. 1973, S. 787 beschrieben worden. Die Aminogruppe enthält als Substituenten vorzugsweise zwei einwertige, gegebenenfalls substituierte, vorzugsweise aliphatische, ferner auch aromatische Kohlenwasserstoffreste oder einen zweiwertigen, gegebenenfalls substituierten_} vorzugsweise aliphatischen Kohlenwasserstoffrest. Einwertige aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind in erster Linie Niederalkyl·, z_oB« Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl oder gerades oder verzweigtes Butyl, während entsprechende aromatische Kohlenwasserstoffe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenylreste sind. In einem zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest können Kohlenstoffatonie gegebenenfalls"durch Heteroatome, wie ein Sauerstoff oder ein gegebenenfalls substituiertes Stickstoffatom ersetzt sein;

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solche, .zweiwertigen Reste sind Niederalkylen, z.B. 1,4-Butylcn oder 1,5-Pentylen, Oxaniederalkylen, z.B. S-Oxa-ljS-pentylen, oder gegebenenfalls N~Niedera.lkyl~substituiertes Azaniederalkylen, z.B. 3~Meth.yl-3-aza-l,5-pentylen. Die Gruppe Am steht deshalb in erster Linie für Diniederalkylamino, z.B. Dimet.hylamino, üiä'thylamino, Aethyl-methyl--amino, Methyl-propylamino, Di-n-propyl~amino oder Diisopropylamino, Niederalkylphenyl-araino, z.B. Methyl-phenyl-amino oder Aethyl-phenyl-airiir.o , Nied'erälkylenamiiiO, ζ_eB.Pyrrolidino oder Piperidino, Oxaniederalkj'l en amino, z.B. Morpholine, oder gegebenenfalls aza-Nieder-· alkyl-substituiertes Amino, z.B. 4~Methyl-pipera2i.no.

Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels durchgeführt, wobei luctn z.B. gegebenenfalls substituierte carbocyclische Kohlenwasserstoffe, z.B. alicyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan oder Decahydronaphthalin, oder aromatische, carbocyclische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylole, die auch am Kern halogeniert sein können, wie Chlorbenzol, Dichlorbenzole oder Brombenzol, und insbesondere gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentane, Kexane, Heptane, Octane, oder entsprechende halogenierte, insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, 1,1-

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oder 1,2-Dichloräthan, 1,1-, 1,2- oder 1,3-Dichlorpropan, und vor allem Methylenchlorid, verwendet. Weiter kommen als Lösungsmittel auch aliphatische und insbesondere cyclische Aether_} wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Aethylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran und vor allem Dioxan, sowie stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Verbindungen, wie Pyridin und seine Homologen oder Chinolin in Frage. Gegebenenfalls kann man einen Ueberschuss an Fluorierungsmittel als Lösungsmittel verwenden, und/oder mehrere der genannten Lösungsmittel unter sich kombinieren.

Die Reaktion wird, falls notwendig, unter Kühlen oder Erwarmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -20⁰C bis etwa 80°C, vorzugsweise von etwa 0⁰C bis etwa 30⁰C, und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Ein Fluoratom kann ebenfalls eingeführt werden, wenn man von einem Ausgangsmaterial· II ausgeht, in welchem die Hydroxygruppe in Form einer organischen Sulfonyloxygruppe vorliegt, d.h. wenn man eine 7ß-[D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino] -3--sulfonyloxy~3-cephem~4~carbonsä'ure (Ha) , worin die Carboxylgruppe in geschützter Form und die Aminogruppe vorzugsweise in geschützter Form vorliegen, und die Sulfonj^loxy-

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gruppe eine organische Sulfonyloxygruppe darstellt, mit einem anorganischen Fluorid in Gegenwart einesKronenäthers umsetzt, und, falls notwendig und erwünscht, die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt.

_:- Eine organische Sulfonyloxygruppe ist in erster Linie Niederalkylsulfonyloxy, insbesondere Methylsulfonyloxy. kann aber'auch Arylsulfonyloxy sein, worin Aryl vorzugsweise gegebenenfalls, Ζ.ΊΒ. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, z.B., Brom, oder Nitro substituiertes Phenyl, ist, z.B. 4-Methylphenylsulfonyloxy»

Ein anorganisches Fluorid ist in erster Linie ein Metallfluorid, wobei man insbesondere ein Alkalimetallfluorid, z.B. Natriumfluorid, oder ein Schwermetallfluorid, z.B. Silber-"■ fluorid-, verwendet.

Die zusammen mit dem anorganischen Fluorid verwendeten Kronenäther sind gegebenenfalls substituierte IS-Kronen-6-äther, wie der Dicyclohexyl-lS-kronen-ö-äther.

Die Pveaktion wird in Gegenwart- eines inerten Lösungsmittels, insbesondere eines Nitrils, z.B. Acetonitril oder Propionnitril, oder eines Nitroniederalkans, z.B. Nitroraethan oder Nitroäthan, unter im wesentlichen xiasserfreien Bedingungen und, falls notwendig, unter Kühlen, z.B. in einem Temperatur-

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bereich von etwa -20° C bis etwa 25° C, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur und gegebenenfalls in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.

Dabei kann das 3-Sulfonylox\^T-3~cephcm-Au£.gangr;ir.i! ccri·:--! (Ha) auch in. JL^:Lk^:21 gebildet werden, da allfällig zusammen mit dem Ausgangsrcaterial TIa vorhandene 7ß-[D~2-Amino~2-(1 j4-cyclohexadienyl) -acerylarnino] -o-sulfonyloxy-^-cepheni-A £ ■-carbonsäure (Hb) , vjorin die Carboxylgruppe in geschlitzter "oma und die Aminogruppe vorzugsweise in geschützter Forin vorliegen, und die Sulfonyloxygruppe eine organische Sulfonyloxygruppe darstellt, unter den Reakticnsbedingungen in das entsprechende 3~-Sulfonyloxy~3-cephein-Ausgangsmaterial Ha übergeführt 'wird und als solches mit dem Fluorierungsmittel in "Reaktion tritt.

Das Ausgangsmaterial Il ist bekannt und kann z.B. durch Acylieren der Aminogruppe in einer 7ß-Amino-3-hydroxy~3--cephem-4-carbonsäure (V) , worin die Carboxylgruppe in geschützte! Forr., insbesondere in veresterte!- Form vorliegt, mit dem D-2-Amino~2-(l₅4'-cyclohexadienyl)-acetyl"Rest hergestellt werden. Die Acylierung kann z.B. nach der unten beschriebenen Methode erfolgen, wobei unten die Aminogruppe des Acylierungsmittels vorzugsweise in geschützter Form vorliegt. Die Hydroxygruppe ; ^: /

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ORIQtNAL

der Eno!.gruppierung kann, z.B. durch Behandeln mit einem organischen Sulfonsäure-halogenid, z.B. -chlorid, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, oder von Dimethylformamid ttnd Pxopylenoxid, in die Sulfonyloxygruppe übergeführt werden«

Die neuen Verbindungen können ebenfalls erhalten v.-orden, wenn man in einer 7p-Arnlno~3~ Eal-3-cephem-4-carbonsäure (VI-) worin die Carboxylgruppe vorzugsweise in geschützter Form und die Aminogruppe gegebenenfalls in reaktionsfähiger, geschützter Form vorliegt, die Aminogruppe mit dem D-2-Amino-2-(1, 4~cyclohexaclienyl) ~acetylrest,worin die Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, acyliert und anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe!" abspaltet.

Im Ausgangsmateria.1 \⁷I kann die Carboxylgruppe vorzugsweise in veresterter Foi:m, z.B. wie oben beschrieben, vorliegen. Das Carbonsäure-Ausgangsmaterial VI kann jedoch auch in Salz" form j z.B. in einer Ammoniums a Iz'form, wie-mit Triethylamin _} oder in Form einer Verbindung mit einer,.durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit einem Kiederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalo·- genid, wie Methylphosphordichlorid, Aethylphosphordibromid odcx" Methoxyphosphordichlorid, geschützten Carboxylgruppe verwendet werden. Eine-Aminogruppe in reaktionsfähiger, geschützter Form ist z.B. eine mit einem Silylrest, wit» einem der obge-

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2 ρ ο --": ~ ι ο D O ." . - ί

nannten entsprechenden Reste geschützte Aroinogruppe.

Die Acylierung der freien oder reaktionsfähigen geschlitzten Aminogruppe im Ausgangsmaterial YI wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Als Acylierungsmittel kommen dabei die D-2-Ami.no--2- (l,4--cyclohexadienyl) -essigsaure (VII) oder ein reaktionsfähiges Derivat davon in Frage, wobei die Aminogruppe üblicherweise in geschützter, u.a. auch In protonierter Form vorliegen kann.

Falls die freie Saure (VII) mit geschützter Aminogruppe zur Acylierung eingesetzt wird,verwendet man Ublicherv7else geeignete Kondensationsmittel, v;ie Carbodiimide, z.B. N,K¹-Dia'chyl-, K _}N' -dipropyl- , N. N' -Diisopropyl- , N ,N ' -Dicyclohexyl- oder N-Aethyl-N¹-S-dimethylaminopropyl-carbodlimid, geeignete Carbonylverbindungen, z.B. Carbonyldiimidazol. oder Isoxazoliniur: salzCj z.B. K-Aethyl-5-phenyl-isoxazoliniurr--3 '-sulfonat und K-tert.-Butyl-S-meth^'-l-isoxazoliniumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z.B. 2-Aethoxy~l-äthoxycarbonyl~ 1,2-dihydrochinolin. Die Kondensationsreaktion V7ird vorzugsv.'eise in einem v?asserfreien Reaktionsmedium, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

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- 23 - ΟΡΟ ; ,- ·.: Π

Ein funktionelles Derivat der genannten Säure VII, üblicherweise mit geschützter Aminogruppen ist in erster Linie ein Anhydrid davon, "inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anlrydrid. Gemischte Anhydride sind z.B.. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. das Säurechlorid oder -brornid, ferner das Anhydrid mit der Stickstoff-■ wasser stoff säure, d.h. das entsprechende Säui-eazid,mit einer phosphorhaltigen Säure,z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind ZoB«diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren j wie mit: gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern., besonders Mxederalkylhalbes team, der Kohlensäure, wie dem A ethyl oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z.B« p~Toluolsulfonsäure.

Weitei~e, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester der genannten Säure VII..üblicherweise mit geschützter Aminogruppe, wie Ester mit

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vinylogGn Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Niederalkanolenj οdel* Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, vie Chlor, substituierte Phenylester, z.B. Pentachlorphenyl-, 4--Nitrophen3^1- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, oder Diacyliininoester, wie Sue ein yl imino- oder Phtha^liminoester.

Die Ac3'"lierung mit einem Säurederivat, wie einem Anh3'drid und insbesondere-; mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z_cB. eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin_s z.B. Triä'ttrylamin, K,N-'Diniederalk3^rl-anilin, z.B. N,N~Dimethyl-anilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pj^ridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall.-hydroxide, -carbonate, oder -bicarbonate, z,B. Natrium-, Kalium- oder CaIcium-hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxia'ans, beispielsweise eines niederen 1,2-Allc3>-Ienoxids, wie Aethylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden«

Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder vorzugsweise nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungeniittelgemisch vorgenonunen werden, beispielsweise in einem Car-

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■■ : 2633^17

■bon säur eamid, wie Ν,Ν-Diniederalkylamid, ζ.Β . Dimethylformamid, einem halogenierten Kohl enwass-ers fco ff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril₅ z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur.und" gegebenenfalls in einer Inertgas-," z.B. . Stickstoff atmosphäre..

Die Ausgangsstoffe (VI) sind bekannt und können-z.B.-durch Spalten der Acylaminogruppierung in 7ß~Acylamino--3-Hal-3" .cepheni~4"carbonsä"ure~Verbindungen_i v?orin Acyl einen vom D-2-Ami.no-2" (1",;A-cyelohexadien}'"!)' -acetylrest verschiedenen liest, z.B. Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, bedeutet, in an sich bekannter Weise, z.B. dtirch Behandeln mit: Phosphorpentachlorid. in Gegenv.-art von Pyridin, gefolgt von Methanol und dann gegebenenfalls von Wasser, hergestellt werden.

In den erfindungsgemä'ss erhältlichen Verbindungen wer de; η die geschützten Ca?;boxyl~ und/oder Aminogruppen in an sieh bekannter Weise, wie mittels Solvo'iyse, inkl. Hydrolyse^ Aikoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion,· inkl. Hydrogenolyse oder chemische Reduktion, gegebenenfalls gemeinsam freigesetzt.

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2633S3?

So kann man z.B. ei.ne tert.-Niederalkoxycarbonyl-Polycycloalkoxycarbonyl·- oder Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem'geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, in die freie Carboxylgruppe überführen. Eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe kann z.B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, v?ie eines Palladiumkatalysators freigesetzt werden. Ferner kann man bestimmte substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie 4-Kitrobenzyloxycarbonyl, auch mittels chemischer Reduktion, z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder eine· reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-ll-chlorid, üblicherweise iri Gegenwart eines Wasserstoffabgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in die freie Carboxylgruppe überführen. In gleicher Weise kann man auch eine 2-Halogen·- niederalkoxycarbonylgruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brora-nlederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Iod-nieder-

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alkoxycarbcnylgruppe) oder eine Acylruethoxycarbonylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandeln, wobei eineAroylinethoxycarbonylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumiodid umgewandelt werden kann. Eine z.B, durch Silylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden. Analog kann auch eine durch Umsetzen mit einer organischen Phosphorhalogenidverbindung geschützte Carboxylgruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse. freigesetzt werden.

Eine geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter Weise und je nach Art der Schutzgruppe in verschiedenartiger Weise, z,B. mittels Solvolyse oder Reduktion freigesetzt. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylaminogruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2--Jod"riiederalkoxycarbonylgruppe) , eine Acylmethoxycarbonylaininogruppe oder z.B. eine 4-NitrobenzyloxycarboiiylamiriOgruppe.kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten chemischen· Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder unter basischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Alkalimetallhydroxiden oder sekundären oder tertiären Aminen mit 1 bis 6 Aequivalenten Alkalimetalldithionit, ^.B. Natriumdithionit, eine

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,.,,,.,.,:..... ORIGINAL INSPECTED

263: ."7

Diphenj'lißOtlioMycarbonylamino- , tert. -Butylniederalkoxycarbonylamino oder rolycycloalkoxycarbonyl.arninogrt.ippc durch Behandeln z.B. mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe z.B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines IWdrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe z.B. durch Behandeln mit einem nuclccphilen Reagens, wie schwefliger Säure j eine Arylsulfonylarainogruppe ζ,Β* mittels elektrolytischer Reduktion, eine l-Acyl~2--niederalkylidcnarninogruppe oder eine Triarylmethylgruppe z_cB. durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure und eine mit e5-ner organischen Sily\Lgruppe geschützte Anvinogruppe z.B. mittels Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.

Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Ueise hergestellt werden. So kann man Salze z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetall salzen von geeigneten Carbonsäuren_} z.B„ dem Natriumsalz der oc-Aethyl-capronsa'ure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Ainin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Kengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Kittels verwendet. Säureadditionssalze erhellt man in üblicherweise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigno-

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0Β}οϊ !N

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ten Anionenaustauschreagons. Innere Salze können z.B. durch Neutralisieren, Z₅B. von Salzen, wie Säurcadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B, durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Sä'ureadditionssalzc z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausflihrungsfarmen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

\for zugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten

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ORiGlNAt INSPECTED

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verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z*B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glucin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumoder Calciumstearat, und/oder Polyätb^lenglykol, aufweisen; · Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiurcalumir.iurrisilikat_} Stärken, wie Kais-, Weizen--, Reis- oder Pfeilwurzst'ärke, Gelatine, Traganth, liathylcellulose, Natriumcarboxyriiethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Starken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsraittel, Farbstoffe, Geschrnackstoffe und Süssraittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösunger, sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial,

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ORlGINALfNSPECTED

3"—7

z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können« Die. pharmazeutischen Präparate können sterilisiert .sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-,"Stabilisier™, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten» Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können., werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs-- oder Lyophilisiorung.?.·- verfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 10OX, insbesondere von etwa 1%> bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes« Die Einzeldosis fur einen Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht betragt zwischen 0,1 und 0,75 g, die Tagesdosis zwischen 0,2 und 1,0 g.

Im Zusammenhang mit. der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome«,

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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_ 32 -

Beispiel 1

a) 100 ml Dimethylformamid werden auf 0° C gekühlt und langsam mit 4,9 ml (66,6 mMol) Thionylchlorid versetzt. Zu dieser Lösung werden 9,75 g (16,7 mMol·) 7ß-[D-2~(tert.-Butyloxycarbonylamino)-2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-hydroxy-S-cephem-^-earbonPäure-benzhydrylester portionenweise unter N^ zugegeben und die Temperatur langsam auf 25° C gebracht. Nach 4 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und unter ISL werden weitere 2,5 ml Thionylchlorid zugesetzt. Nach insgesamt 4 1/2 Stunden Reaktionsdauer wird das Rohprodukt auf ca. 500 ml Eis und 400 ml Essigester gegeben, mit 500 ml Wasser verdünnt und die. organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird fünfmal mit je 700 ml Wasser und wenig gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden zweimal mit Essigester nachextrahiert, die vereinigten Essigester-Lösungen über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird Säulen-chromatographiert (20. fache Menge Silicagel, System Toluol/Essigester 4:1). Die entsprechenden Fraktionen mit dem Iß- [D-2-(tert.-Butyloxycarbonylamino) --2- (1» 4-cyclo~ hexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester (Rf = 0,4, Silicagel, Toluol/Essigester 3:1) werden vereinigt und in den nächsten Reaktionsschritt eingesetzt.

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ORIGINAL INSPECTED

Zur weiteren Reinigung kann das Rohprodukt aus Methylenchlorid-Diäthyläther zur Kristallisation gebracht werden, wobei man Kristalle vom Schmelzpunkt 158-160° C erhält; UV-Spektrum (Aethanol): >i = 268 .pm (■£■== 740O); IR-Spektrum (CH₂Cl₂): Banden bei 2,95i 5,57; 5,8; 5,9; 6,70p,

ai) Anstelle von 66,6 mMol Thionylchlorid können auch 35 UiKoI Phosphortrichlorid eingesetzt werden.

b) 1,57 g (2,6 mMol) 7ß-[D-2-(tert.-Butyloxycarbonylamino) -?,- (1, 4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -S-chlor-S-cephem-4-carbOnsäurebenzhydrylester werden in 2 ml Anisol bei 0° C aufgeschläiimt und mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wird nach 15-miniitigem Ruhren bei 0° C mit Toluol verdiinnt und anschliessend im Vakuum auf ca. 5 g eingeengt. Dann wird zwischen Wasser und Essigester verteilt und die organische Phase einmal mit Wasser gewaschen«, Der pH der vereinigten Wasserphasen wird mit Triäthylamin auf pH-4,8 gestellt, wobei das innere Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexaclienyl^-acetylamino] ~3~chlor-3-cephem-4-carbonsäure als Dihydrat a,uskristallisiert; Schmelzpunkt 160° C (Zersetzung); UV-Spektrum (0,1 N HCL): } , - 267 ran (t = 7700);

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26 3 3) 37

IR-Spektrum (Nuj öl): Banden bei 2,98; 5,6; 5,76; 6,2; 6,64 u.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

c) 2,17 g (4,16 mMol·) 7ß-Amino-'3-hydroxy-3-cephem-4~ carbonsäure-benzhydrylester werden in 32 ml Methylenchlorid (wasserfrei) gelöst und anschliessend mit 1,53 ml (6,3 inKol) Bis"triincthylsilyl--acetamid bei Raumtemperatur während 40 Minuten unter N_ gerührt (Lösung I) . Eine weitere Lösung (IT.) von 1,77 gr (7 mMol) D~2-tert.~Butyloxycarbonylamino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-essigsäure in 75 ml Methylenchlorid wird wahrend 30 Minuten bei 0⁰C mit 0,78 ml (7,0 mMol) N-Methyl-

morpholin und 0,91 ml (7,0 mMol) Chlora.meisensäure-isobutylester unter Stickstoff gerührt. Lösung I wird auf -10⁰C abgekühlt und langsam mit Lösung II versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10⁰C und während 30 Minuten bei 0⁰C gezührt, mit 100 ml Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silicagel, System: Toluol/Essigester 3:1, Rf ca. 0,15) gereinigt. Man erhält den dünnschichtchromatographisch einheitlichen 7ß - [D-2- (tert. -Butyloxycarbonylamirio) -2-(1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3"-hydroxy-3-cephe:n-4" carbonsäure-benzhydrylester als amorphes Produkt.

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- ³⁵ - 2632-17

Beispiel 2

Eine Lösung von 617 mg . (1 mMol) 7ß-lD-2-(tert.-Butyloxycarbonylamino) -2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylaminojß-hj'-droxy-S-cephein-A-carbonsäure-benzhydrylester in einem Gemisch von 1 ml Tetrachlorkohlenstoff und 20 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre mit 420 mg (1,6 mMol) Triphenj'lphosphin versetzt. Das Reaktionsgemiseh wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und. dann mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Toluol/Essigester 3:1 chromatographiert. Die den 7/3- [D--2~(tert. "Butyloxycarbonylaruino)-2-(1, 4-cyclohexadienyl.) -acetylaniino] -3"·chlor-3-cephem-4-carbon-■ säure-benzhydrylester enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und aus Methylenchlorid/Diäthylather zur Kristallisation gebracht. Die erhaltenen Kristalle haben den Schmelzpunkt 158-160° C.

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-36- 263" "7

Beispiel 3

Eine Lösung von 617 mg (1 rnMol) 7/3- [D-2- (tert. Butyloxycarbonylamino)-2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester in 10 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoff atmosphäre mit 460 mg (1,3 mMol) Dichlor-triphenylphosphoran und 0,08 ml (1 mMol) Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Toluol/Essigester 3:1 chromatographiert. Die den 7/3-[D-2- (tert. -Butyloxycarbonylamino) ■ 2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3~cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und aus Methylenchlorid/Diäthyläther zur Kristallisation gebracht. Die erhaltenen Kristalle haben den Schmelzpunkt 158-160° C.

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ORfQINAL INSPECTED

ο ι ο :') i

2 β Q Q " 1 7

Beispiel 4

\Eine auf O⁰C gekühlte Lösung von .0,253 g (1 D-ex- ter t c -Butyloxycarbony lainino- cc- (1,4-cyclohexadienyl) ·-es sig·· saure in 75 ml Mcthylenchlorid wird während 30 Minuten mit 0,097 -nil N-Methyl-Tiiörpholin vmd 0,129 ml Chlorameisensäure-isobvitylester unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf -10° abgekühlt und nacheinander mit 0,33 g 7ß-Amino-3-chl.ör-3-ce-phem~4-carbcms'ätire-benzhydrylestGr und 0,085 ml N-Mettryl-morpholin versetzt» Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10"⁰C und während 30 Minuten bei 0°C gerührt, mit 30 ml Wasser versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von 40%iger wässriger Dikaliumhydrogenphosphatlösung auf 7,9 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die v?ässrige Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen -mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriuräsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt (Silicagel, System: Toluol/Essigester 3:1, Rf ca. O₅A). Man erhält den dünnschichtchromatographisch einheitlichen 7/3-{D-2- (tert, -Butyloxycarbonylamino) -2- (1, 4-cyclohexadienyl·)-acetylami,rlo]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäurε-benzhyclrylester als amorphes Produkt, welches analog Beispiel 1 vjeiterverwendet werden kann.

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OO

2633537

Beispiel 5

Eine Aufschlämmung von 323 rag (1,38 irMol) 7β-Amine-3-chlor-"3-cephcin--4-carbonsaure in 10 ml Me.thylenchlorid wird mit Ο»4 ml Bis-(Urimethylsilyl)-acetamid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die dann klare Lösung wird auf -10° C gekühlt" und rait 0,315 g (1,52 rnMol) 2-(1,4~Cyclo» hexcidi^.nyl) -glycylchlorid-hydrochlorid versetzt. Das Reaktion; gemisch wird 1 Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt, dann mit 20 ml Wasser versetzt. Die wässrige. Phase wird mit etwa 20 ml Methylenehlorid gewaschen und der pH-Wert durch Zugabe von IN Natronlauge auf 5,5 erhöht. Nach Einengen der wässrigen Phase kristallisiert das innere Salz der 7jß~[D-2-Amino~2-(1, 4-cyclohexadienyl) -acetylamj.no] ~3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure als Dihydrat aus. Der Schmelzpunkt, das UV- und das IR-Spektrura. entsprechen den im Beispiel Ib ang eg eb en en W e r t en.

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Beispiel 6

In der oben beschriebenen und illustrierten Weise kann man die

7p-[D-2-Amino-2-(1,4-cyclchexadienyl)-acetylaininoj · B-fluor-S-cepliem-^f-carbonsäure und die

7ß-[D-2"Amino~2~ (1 ,4~cyclohexadienyl)-acetylamino] 3--brom-3"ceph.em-4"carbonsä"ure

oder deren Salze, insbesondere deren innere Salze herstellen.

Beispiel 7

Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g des inneren Salzes der 7ß-[D~2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-S-chlor-S-cephera-A-carbons'äure werden wie folgt hergestellt:

ZusanrnenSetzung (für 1 Ampulle oder Vial)

Inneres Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexa- ·' dienyl)-acetylamino]-3"chlor"3~cephem-4"carbOnsäure 0,5 g

Mannit 0,05 g

Eine sterile wässrige Lösung des inneren Salzes der -7ß-■[D--2-Amino-2~ (1,4-C3^clohexadienyl)-acetylamino] -3-chlor-3--cephem-4-carbonsäure und des Mannits wird unter asepti-

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sehen Bedingungen in 5 ml.-Ampullen oder 5 ml.-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw. Vials verschlossen und geprüft.

Beispiel 8

Kapseln, enthaltend 0,25 g des inneren Salzes der 7p-[D-2-Amino-2-(l_>4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 4000 Kapseln):

Inneres Salz der 7ß-[D-2-Amino~2-(1.4-cyclohexa-

i -3-chlor-3-cepheir_t-4-carbonsäure 250.000 g

Maisstärke 50.000 g

Polyvinylpyrrolidon 15.000--g-

Magnesiuiiistearat 5.000 g

Aethanol q.s.

Das innere Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-S-chlor-S-cephem^-carbonsäure und die Maisstärke werden vermischt und mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidone in 50 g Aethanol befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 3 mm gedruckt und bei 45° getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm getrieben und mit 5 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird in Portionen von 0,320 g in Steckkapseln der Grosse 0 abgefüllt.

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Claims (7)

Patentansprüche:

1. . Verfahren zur Herstellung von 7ß-[D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyr) -"acetyl amino-] -S-Hal-S-cephem^- 4-carbonsäuren (I), worin Hai Halogen mit Atomnummer bis zu 35 bedeutet,- oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 7ß-[D-2-Arnino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylaininoJ-S-hydroxy-S-cephem-4-carbonsäure (II), worin die Carboxylgruppe In geschlitzter Form und die Aminogruppe vorzugsweise in geschützter Form vorliegen, die 3-Hydroxygruppe in ein Halogenatöm Hai , ■umwandelt, oder in einer 7ß-Amir₁o-3-Hal-3-cephem-4-carbons'äure (VI) worin die Carboxylgruppe vorzugsweise in geschützter Formund die Aminogruppe gegebenenfalls In reaktionsfähiger, geschützter Form vorliegt, die Aminogruppe mit dem D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylrest, worin die Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, acyliert, und wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung die geschützte Aminogruppe in die freie Aminogruppe und/oder die geschützte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie Verbindung in ein Salz Ufüwancielt» "-.--" , ■ ".V- " . -. "

'10*80"7M'-m

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial II oder VI die Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die geschützte Carboxylgruppe als Niederalkoxycarbonyl, , wie tert.-Butyloxycarbonyl, als Polycycloalkoxycarbonyl, wie Adamanty1oxycarbonyl, als Arylmethoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbony1 oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, als 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, als AcyImethoxycarbonyl, wie Phenacyloxycarbonyl, oder als organische Silyloxycarbonyl, wie Triniederalkyl- z.B. Trimethylsilyloxycarbonyl, vorliegt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial II oder in einem acylierenden D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylrest die Amlnogruppe in geschützter Form vorliegt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die geschützte Aminogruppe in Form einer leicht spaltbaren Acylamino-, Triary!methylamine-, verätherten Mereaptoamino-, l-Acyl-2-nlederalkylidenamino- oder Stlylaminogruppe,

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wie einer tert.-Niederälkoxycarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonylamino, p-Nitrobenzyloxycarbonylamino" oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylaminogruppe vorliegt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem halogenierenden Mittel in ein Halogenatom Hai überführt.

,

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenierendes Mittel ein Dihalogen-triorganylphosphoran oder ein Trihalogen-diorganyl-phosphoran einsetzt, worin Halogen Fluor, Chlor öder ^r^miind^^rga^yl^eln^^iganl^""' scher Rest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ist, wobei man gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base arbeitet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenierendes Mittel Dichlor-triphenylphosphin verwendet. . .

9. Verfahren nach Anspruch 6₃ dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenierendes Mittel ein Gemisch bestehend aus einem Triorganylphosphin und einem Tetrahalogenmethan verwen-

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det, worin Organyl einen organischen Rest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen und Halogen Chlor oder Brom bedeuten.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenierendes Mittel ein Gemisch bestehend aus Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenierendes Mittel eine N,N-disubstituierte Halogen-iminiumhalogenid-Verbindung der Formel

^R- λχ /^R3

P^ = C HaI₁^ (HI),

\ ^L

R₂ HaI₁

worin R, , R„ und R„ organische Reste sind und Hai, für Chlor oder Brom steht, verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenierendes Mittel eine Verbindung der Formel III verwendet, worin R, und R„ je Methyl, R' Wasserstoff und Hai, Chlor bedeutet.

13. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenierendes Mittel ein Reagens der Formel F-S-Am verwendet, worin Am eine disubstituierte Aminogruppe darstellt. 709807/1158

14* Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Ausgangsmaterial TI, worin die Carboxylgruppe in geschützter Form und die Aminogruppe vorzugsweise in geschützter Form vorliegen, die 3-Hydroxygruppe zunächst in eine SuIfonyloxygruppe überführt, und diese durch Behandeln mit einem anorganischen Fluorid in Gegenwart eines Kronenäthers in eine Fluorgruppe überführt.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 7j3-Amino-3-Hal-3-cepheni-4-car~ bonsäure (VI) mit der D-2-Amino-2-(1,4-eyclöhexadienyl)-essigsaure (VIII) in Gegenwart eines Carbodiimides, einer geeigneten Carbonylverbindung, eines Isoxäzoliniumsalzes oder einer geeigneten Acylaminoverbindung acyliert.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 7ß-Amino-3-Hal-3~cephem-4-carbonsäure (XV).mit- einem gemischten Anhydrid oder einem aktivierten Ester einer Säure VIII acyliert.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man mit dem gemischten Anhydrid aus der D-oc-tert.-Butyloxycarbonylamino-α-(1,4-cyclöhexadienyl)-essigsaure und dem Xsobutylhalbester der Kohlensäure oder mit dem D-a-Amino-a-

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(L,4-cyclohexadienyl)-essigsäurechlorid-hydrochlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels acyliert.

L8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, und 11-17, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung die gegebenenfalls vorhandene Amino- und/oder Carboxylschutzgruppe abspaltet.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-10, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung die gegebenenfalls vorhandene Amino- und/oder Carboxylschutzgruppe abspaltet.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6 und 11-17, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor~3-cephem-4-carbonsäure herstellt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 7-10, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure herstellt,

22. Die nach den Verfahren der Ansprüche 1-6, 11-18 und 20 herstellbaren Verbindungen der Formel I.

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23. Die nach den Verfahren der Ansprüche 7-10 und 19 herstellbaren Verbindungen der Formel I.

24. Die nach den Verfahren der Beispiele 1, 4 und 6 erhältlichen Verbindungen der Formel I.

25. Die nach den Verfahren der Beispiele 2,3 und 5 erhältlichen Verbindungen der Formel I.

26. 7ß-[D-2-Amino-2-(l,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-Hal-3-cephem-4-carbonsäuren (I) , V7orin Hai Halogen mit Atomnummer bis zu 35 bedeutet.

27 7/3-[D-2-Amino-2- (1, 4-cyclohexadienyl)-acetylamino]· 3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure.

28. Salze der Verbindungen der Ansprüche 26 und 27.

29. Pharmazeutisch verwendbare Salze der Verbindungen der Ansprüche 26 und 27.

30. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der Ansprüche 26, 27 und 29.

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Präpara-

eit en

Die in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen.

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ORlGlNAt- INSPECTED