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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von 7P-[D-2-Amino-2-(1,4- -cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-Hal-cephem-4-carbonsäu- ren (I), worin Hal Halogen mit Atomnummer bis zu 35 bedeutet oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 7ss-[D-2-Amino-2-( 1 ,4-cycloh exadienyl)-acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure (II), worin die 4-Carb- oxyl- und gegebenenfalls die D-2-Aminogruppe intermediär geschützt sind, die 3-Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem halogenierenden Mittel in ein Halogenatom Hal umwandelt, und ein so erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die intermediär geschützte 4-Carboxylgruppe als Niederalkoxycarbonyl-, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl-, als Polycycloalkoxycarbonyl-, z.B. Adamantyloxycarbonyl, als Arylmeth- oxycarbonyl-, z.B. Benzyloxycarbonyl-, 4-Nitrobenzyloxy- carbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl- oder Di-(4methoxy- phenyl)-methoxycarbonyl-, als 2-Halogenniederalkoxycarbo nyl-, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, als Acylmethoxycarbonyl-, z.B. Phenacyloxycarbonyl-, oder als organische Silyloxycarbonyl-, z.B. Trimethylsilyloxycarbonylgruppe, vorliegt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die intermediär geschützte D-2-Aminogruppe in Form einer leicht spaltbaren Acylamino, Triarylmethylamine, ver ätherten Mercaptoamino-, I-Acyl-2-niederalkylidenamino-, oder Silylaminogruppe, z.B. einer tert.-Niederalkoxycarbonyl amin o, 13 enzyloxycarbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonylamino-, p-Nitrobenzyloxycarbonylamino- oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylaminogruppe vorliegt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenierendes Mittel ein Dihalogentriorganylphosphoran, worin Halogen Fluor, Chlor oder Brom und Organyl ein organischer Rest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ist, gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base, verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenierendes Mittel ein Trihalogendiorganyl phosphoran. worin Halogen Fluor, Chlor oder Brom und Organyl ein organischer Rest mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen ist, gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base, verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Dihalogentriorganylphosphoran Dichlortriphenylphosphin verwendet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als schwache Base Pyridin verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenierendes Mittel ein Gemisch bestehend aus einem Triorganylphosphin und einem Tetrahalogenmethan verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenierendes Mittel ein Gemisch bestehend aus Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ss-[D-2-Amino-2-( 1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure oder ein Salz dieser Verbindung herstellt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7ss-[D-2-Amino-2-( 1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-Hal- -3-cephem-4-carbonsäuren (I), worin Hal Halogen mit Atomnummer bis zu 35 bedeutet, oder Salzen davon.
In den obgenannten Verbindungen I steht Hal für Fluor oder Brom, in erster Linie jedoch für Chlor.
Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht toxische Salze, wie Metall- oder Ammoniumsalze, wie
Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-,
Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit
Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in er ster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-ali phatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre
Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B.
Triäthylamin, Hydroxy-Niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxy äthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxy äthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B.
4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamin cäthylester, Niederal kylenamine, z.B. I-Äthylpiperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bi cyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthy lendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Die neuen Verbindungen können ebenfalls
Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salz säure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäu re oder 4-Methylphenylsulfonsäure, bilden. Vorzugsweise lie gen die neuen Verbindungen in Form ihrer inneren Salze, d.h.
in zwitterionischer Form, vor.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wei sen wertvolle antibiotische Eigenschaften auf. So sind sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in vitro gegen Kokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staphyloco ccusfaecalis, Diplococ cus pneumoniae, Neisseria men ingitidis, und Neisseria gonor rhoeae in Dosen von 0,1 bis 100 mcg/ml und gegen Entero bacteriaceen, z.B. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae,
Salmonella typhimurium und Proteus mirabilis in Dosen von
0,4 bis 50 mcg/ml wirksam.
Bei parenteraler oder insbesondere oraler Verabreichung sind sie gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcuspyogenes und Diplo coccuspneumoniae, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,0025 bis etwa 0,04 g/kg p.o.), und gram-negative Bakterien, z.B.
Esch erich ja coli, Salmonella typhinzurium, Shigellafelxneri, Klebsiella pnemnoniae, Proteus vulgans, Proteus rettgeri und
Proteus mirabilis, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,008 bis etwa 0,03 g/kg p.o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resi stente Bakterien,'bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen
Verbindungen können deshalb z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden
Infektionen Verwendung finden.
Die Erfindung betrifft die Herstellung von 7ss-[D-2-Ami- no-2-( 1;4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor- 3-cephem-4 -carbonsäure und ihren Salzen, insbesondere ihren pharma zeutisch verwendbaren, nicht toxischen Salzen, und insbeson dere von ihrem inneren Salz.
Aus der US-Patentschrift 3 925 372 ist die 7ss-(D-2-Amino- -2-phenyl-acetylamino)-3-chlor- 3-cephem-4-carbonsäure und aus der US-Patentschrift 3 484 879 die 7ss-[D- x-Amino-2-( 1,4- -cyclohexadienyl)-acetylamino}3-methyl-3-cephem-4-carbon- säure bereits bekannt.
Die neuen Verbindungen I werden in an sich bekannter
Weise hergestellt. So kann man sie z.B. erhalten, indem man in einer 7ss-[D-2-Amino-2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylami- no]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure (II), worin die 4
Carboxyl- und gegebenenfalls die Aminogruppe intermediär geschützt sind, die 3-Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem halogenierenden Mittel in ein Halogenatom Hal um wandelt, und ein so erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
Im obigen Ausgangsmaterial II sind die 4Carboxyl- und
gegebenenfalls die Aminogruppe intermediär in geschützter Form vorhanden, wobei als Schutzgruppen insbesondere die in der Penicillin- und Cephalosporinchemie, sowie in der Peptidchemie verwendeten Reste in Frage kommen.
Die 4Carboxylgruppe ist intermediär in veresterter Form geschützt, wobei eine solche Estergruppierung unter schonenden Bedingungen leicht spaltbar ist. Als geeignete geschützte Carboxylgruppen kommen insbesondere Niederalkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mo n oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B.
Benzhy dtyloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbo- nyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichlor äthoxycarbonyl oder 2-Brom- oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B.
durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z.B.
Phenacyloxycarbonyl, in Frage. Veresterte Carboxylgruppen sind ebenfalls entsprechende Silyloxycarbonyl-, insbesondere organische Silyloxycarbonylgruppen. In diesen enthält das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B.
Chlor, als Substituenten. Geeignete Silylschutzgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxyniederalkyl-halogen-silyl, z.B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Carboxylgruppen in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d.h. in solchen Gruppen ist ein solches Halogenatom durch die Carboxylgruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.
Bevorzugt als intermediär geschützte Carboxylgruppe ist insbesondere gegebenenfalls, z.B. wie erwähnt substituiertes
Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydiyloxycarbonyl.
Eine intermediär geschützte Aminogruppe kann z.B. in Form einer leicht spaltbaren Acylamino-, Triarylmethylamino-, verätherten Mercaptoamino-, I-Acyl-2-niederalkylidenamino- oder Silylaminogruppe vorliegen.
In einer entsprechenden Acylaminogruppe ist Acyl vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie Niederalkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B.
Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/ oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt, substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B.
Benzhydryloxycarbonyl oder Di-(4methoxyphenyl)-methoxy carbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2 -Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder
Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. Ha logen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phen acyloxycarbonyl. Acyl in einer Acylaminogruppe kann auch den entsprechenden Rest einer organischen Sulfonsäure darstellen; ein solcher Rest ist insbesondere Arylsulfonyl, worin Aryl einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, oder Nitro, substituierten Phenylrest bedeutet, z.B. 4Methylphenylsulfonyl.
In einer Triarylmethylaminogruppe sind die Arylreste insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste; eine entsprechende Gruppe ist in erster Linie Trityl.
Eine verätherte Mercaptogruppe in einer mit einem solchen Rest geschützten Aminogruppe ist in erster Linie Arylthio oder Arylniederalkylthio, worin Aryl insbesondere gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/ oder Nitro substituiertes Phenyl ist. Eine entsprechende Aminoschutzgruppe ist z.B. QNitrophenylthio.
In einem als Aminoschutzgruppe verwendbaren l-Acyl-2 -niederalkylidenrest ist Acyl vorzugsweise der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure, einer gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituierten Benzoesäure oder eines Kohlensäurehalbesters, wie eines Kohlensäure-niederalkylhalbesters. Entsprechende Schutzgruppen sind in erster Linie l-Niederalkanoyl-2-propyliden, z.B. l-Acetyl-2-propyliden, oder l-Niederalkoxycarbonyl-2- -p ropyliden, z.B. l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden.
Eine Silylaminogruppe ist in erster Linie eine organische Silylaminogruppe, worin das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten enthält. Entsprechende Silylgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, feuer Dimethyl -tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B.
M ethoxy-methyl-chlor-silyl, oder D iniederalkyl-h alogen-silyl, z.B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Aminogruppe in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d.h. in solchen Gruppen ist das Halogenatom durch die Aminogruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.
Die Aminogruppe im Ausgangsmaterial II kann auch in protonierter Form geschützt werden; als Anionen kommen in erster Linie diejenigen von starken anorganischen Säuren, wie von Halogenwasserstoffsäuren, z.B. das Chlor- oder Bromanion, in Frage.
Bevorzugt als intermediäre Aminoschutzgruppen sind die Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls, z.B. wie angegeben substituiertes Benzyloxycarbonyl oder D i-phenylmethoxycarbonyl, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl.
Das Ausgangsmaterial II liegt vorzugsweise in der angegebenen 3-Hydroxy-3-cephem-Form vor, kann jedoch auch in der entsprechenden tautomeren Cepham-3-on-Form eingesetzt werden.
Der Austausch der Hydroxygruppe durch Halogen erfolgt durch Behandeln mit einem halogenierenden, d.h. fluorierenden, chlorierenden oder bromierenden Mittel.
Verbindungen, worin Hal Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, werden durch Behandeln des Ausgangsmaterials II mit einem Enolhydroxylgruppen durch Halogen ersetzenden Phosphor-Reagens und nachträgliche Abspaltung vorhandener Schutzgruppen hergestellt.
Solche Phosphor-Reagentien sind beispielsweise Di-halogen- triorganyl-phosphorane, Trihalogen-diorganyl-phosphorane oder ein Gemisch bestehend aus einem Triorganyl-phosphin und einem Tetrahalogenmethan.
In diesen Reagentien ist Halogen Fluor, Chlor oder Brom.
Dem Tetrahalogenmethan ist Halogen bevorzugt Chlor oder Brom. Die Organylreste in den Phosphoranen und Phosphi nen stellen organische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen dar, die gleich oder verschieden sein können.
Organylreste sind insbesondere gegebenenfalls, beispiels weise durch tertiäre Aminogruppen oder Polymere, substitu ierte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18, insbesondere bis zu
12 und bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Niederal kylreste, z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl, Diniederalkylamino -niederalkylreste, z.B. 3-Dimethylaminopropyl, carbocyclische
Reste, wie gegebenenfalls wie angegeben substituiertes Phe nyl, ferner auch durch Polymere, beispielsweise durch mit Divinylbenzol vernetztem Polystyrol, substituiertes Phenyl, oder durch D iniederalkylaminoniederalkyl, beispielsweise Dime thylaminomethyl, substituiertes Phenyl. Von durch Polymere substituiertem Phenyl ist gewöhnlich nur ein Rest am gleichen
Phosphoratom vorhanden.
Weitere Organylreste sind sekundäre Aminoreste, wie Diniederalkylamino, vor allem Dimethylamino.
Repräsentative Vertreter der genannten Phosphorane sind D ifluor- triphenyl-, Trifluor-diphenyl-, D ichlor-triphenyl-, Trichlor-diphenyl, Dibrom-triphenyl- und Tribrom-diphenyl -phosphoran, worin eine der Phenylgruppen durch ein Poly mer. wie ein mit Divinylbenzol vemetztem Polystyrol, oder durch Dimethylaminomethyl substituiert sein kann.
Repräsentative Vertreter der genannten Phosphine sind Triäthyl-, Methyl-propyl-phenyl-, Bis-(3-dimethylamino-propyl)-phenyl-, Tris-(dimethylamino)-, Bis-(dimethylamino) -phenyl und insbesondere Triphenylphosphin, worin eine der Phenylgruppen durch ein Polymer, wie ein mit Divinylbenzol vernetztem Polystyrol, substituiert sein kann.
Tetrahalogenmethane sind z.B. Tetrabrom- und insbesondere Tetrachlorkohlenstoff.
Die Reaktion mit den halogenierenden Phosphorreagentien findet auf an sich bekannte Weise in einem inerten, aprotischen. bevorzugt polaren Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1 ,2-D ichloräthan, einem Nitril, wie Acetonitril oder Benzonitril, oder einem N,N-disubstituierten Carbonsäureamid, wie Dimethylformamid oder N,N-Dime- thylacetamid, oder Mischungen davon, je nach Reaktivität des eingesetzten Reagens unter Kühlen oder Erwärmen, d.h. bei Temperaturen zwischen etwa -60 C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, gegebenenfalls in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, statt.
Bei Verwendung von Triniederalkyl- oder Tris-(diniederalkylamin)-phosphinen und Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrabromkohlenstoff ist gewöhnlich Kühlen notwendig, etwa auf-60 C bis -20 C.
Die genannten halogenierenden Phosphorane können auch in situ gebildet werden, beispielsweise durch Umsatz der genannten Phosphine mit dem gewünschten Tetrahalogenme ethan, wobei neben dem Dihalogentriorganylphosphoran auch andere halogenierende Phosphorverbindungen gebildet werden, oder durch Behandlung der Phosphine mit Halogen, z.B.
Chlor. oder durch Umsatz von Triorganylphosphinoxiden mit Dihalogencarbonyl, wie Phosgen, oder Trihalogensilan, wie Trichlorsilan.
Beim Halogenieren mit den genannten Phosphoranen kann dem Reaktionsmedium zum Abfangen entstehenden Halogenwasserstoffes eine schwache Base, wie Pyridin oder ein N,N-Diniederalkylanilin, wie N,N-Dimethylanilin, zugesetzt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Ausgangsmaterial II in einem der genannten inerten, aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur, also etwa 20-25 C, mit dem Tetrahalogenmethan, bevorzugt im Überschuss, und anschliessend mit Triphenylphosphin, in Mengen von etwa 1,2 bis 2 Äquivalenten vom Ausgangsmaterial versetzt und bis zur Vervollständigung der Halogenierung bei der gleichen Temperatur stehen gelassen oder gerührt.
Das Ausgangsmaterial II ist bekannt und kann z.B. durch
Acylieren der Aminogruppe in einer 7ss-Amino-3-hydroxy-3 -cephem-4carbonsäure, worin die Carboxylgruppe in ge schützter Form vorliegt, mit dem D-2-Amino-2-( 1,4-cyclo hexadienyl)-acetylrest hergestellt werden.
In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen I wer den die intermediär geschützten Carboxyl- und/oder Amine gruppen in an sich bekannter Weise, wie mittels Solvolyse, inkl. Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mittels Re duktion, inkl. Hydrogenolyse oder chemische Reduktion, ge gebenenfalls gemeinsam freigesetzt.
So kann man z.B. eine tert.-Niederalkoxycarbonyl-, Polycycloalkoxycarbonyl- oder Diphenyl methoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, in die freie Carboxylgruppe überführen. Eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe kann z.B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators freigesetzt werden. Ferner kann man bestimmte substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, auch mittels chemischer Reduktion, z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B.
Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in die freie Carboxylgruppe überführen. In gleicher Weise kann man auch eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl- gruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Jod-niederalkoxycarbonylgruppe) oder eine Acylmethoxycarbonylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandeln, wobei eine Aroylmethoxycarbonylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid gespalten werden kann.
Eine z.B. durch Silylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden. Analog kann auch eine durch Umsetzen mit einer organischen Phosphorhalogenidverbindung geschützte Carboxylgruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.
Eine geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter und je nach Art der Schutzgruppe in verschiedenartiger Weise, iB. mittels Solvolyse oder Reduktion, freigesetzt. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylaminogruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Jod-niederalkoxycarbonylgruppe), eine Acylmethoxycarbonylaminogruppe oder z.B. eine 4-Nitrobenzyloxy- carbonylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder unter basischen Bedingungen, z.B.
in Gegenwart von Alkalimetallhydroxiden oder sekundären oder tertiären Aminen mit 1 bis 6 Äquivalenten Alkalimetalldithionit, z.B. Natriumdithionit, eine Diphenylmethoxycarbonylamino-, tert.-Niederalkoxycarbonylamino-, oder Po- lycycloalkoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln z.B. mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe z.B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe z.B. durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefeliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe z.B. mittels elektrolytischer Reduktion, eine l-Acyl-2-niederalkylidenaminogruppe oder eine Triarylmethylgruppe z.B.
durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure und eine mit einer organischen Silylgruppe geschützte Aminogruppe z.B. mittels Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.
Salze der neuen Verbindungen I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze z.B.
durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze können z.B. durch Neutralisieren, z.B. von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionen austauschem gebildet werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze zB. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze daon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B.
Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reisoder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese zB. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netzund/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B.
mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungsoder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere etwa 1% bis etwa 50wo, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Die Einzeldosis für einen Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht beträgt zwischen 0,1 und 0,75 g, die Tagesdosis zwischen 0,2 und 1,0 g.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I a) Eine Lösung von 617 mg(l mMol) 7ss-[D-2-(tert.-Butyl- oxycarbonylamino)-2-( 1 ,4-cyclohexadienyl)- acetylamino]3- -hydroxy-3-cephem-4carbonsäure-benzhydrylester in einem Gemisch von 1 ml Tetrachlorkohlenstoff und 20 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre mit 420 mg (1,6 mMol) Triphenylphosphin versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit Wasser und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Toluol/Essigester 3:1 chro matographiert. Die den 7ss-[D-2-(tert.-Butyloxycarbonylami- no)-2-(1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem- -4carbonsäure-benzhydrylester enthaltenden Faktionen werden vereinigt und aus Methylenchlorid/Diäthyläther zur Kristallisation gebracht. Die erhaltenen Kristalle haben den Schmelzpunkt 158-160"C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: b) 2,17 g (4,16 mMol) 7ss-Amino-3-hydroxy-3-cephem-4 -carbonsäure-benzhydrylester werden in 32 ml Methylenchlorid (wasserfrei) gelöst und anschliessend mit 1,53 ml (6,3 mMol) Bis-trimethylsilyl-acetamid bei Raumtemperatur während 40 Minuten unter N2 gerührt (Lösung I). Eine weitere Lösung (II) von 1,77 g (7 mMol) D-2-tert.-Butyloxycarbonyl amino-2-(1,4cyclohexadienyl)-essigsäure in 75 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten bei 0 C mit 0,78 ml (7,0 mMol) N-Methyl-morpholin und 0,91 ml (7,0 mMol) Chlorameisensäure-isobutylester unter Stickstoff gerührt. Lösung I wird auf-1O"C abgekühlt und langsam mit Lösung II versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -10 C und während 30 Minuten bei 0 C gerührt, mit 100 ml Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silicagel, System: Toluol/Essigester 3 1, Rf ca. 0,15) gereinigt. Man erhält den dünnschichtchromatographisch einheitlichen 7ss-[D-2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)-2-(1,4cyclohexa- dienyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4carbonsäure- -benzhydrylester als amorphes Produkt.
Beispiel 2
Eine Lösung von 617 mg (1 mMol) 7ss-[D-2-(tert.-Butyl oxycarbonylamino)-2-( 1 ,cydohexadieny1)-acetylamino]-3- -hydroxy-3-cephem-4carbonsäure-benzhydrylester in 10 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre mit 460 mg (1,3 mMol) Dichlor-triphenyl -phosphoran und 0,08 ml (1 mMol) Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird an Silicagel mit Toluol/Essigester 3 1 chromatographiert. Die den 7p-[D-2-(tert.-Butyloxycarbonyl amino)-2-( 1 ,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-ce- phem-4-carbonsäure-benzhydrylester enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und aus Methylenchlorid/Diäthyläther zur Kristallisation gebracht. Die erhaltenen Kristalle haben den Schmelzpunkt 158-160"C.
Beispiel 3 1,57 g (2,6 mMol) 7ss-[D-2-(tert.-Butyloxycarbonylamino)- - 2-(1,4cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4 -carbonsäure-benzhydrylester werden in 2 ml Anisol bei 0 C aufgeschlämmt und mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wird nach 15minütigem Rühren bei OOC mit Toluol verdünnt und anschliessend im Vakuum auf ca. 5 g eingeengt.
Dann wird zwischen Wasser und Essigester verteilt und die organische Phase einmal mit Wasser gewaschen. Der pH der vereinigten Wasserphasen wird mit Triäthylamin auf pH 4,8 gestellt, wobei das innere Salz der 7ss-[D-2-Amino-2-(1,4-cy clohexadienyl)-acetylamirio]-3-chlor-3-cephem-4carbonsäure als Dihydrat auskristallisiert. Schmelzpunkt 160"C (Zersetzung).
Beispiel 4
In der oben beschriebenen und illustrierten Weise kann man die 7ss-[D-2-Amino-2-( 1,4-cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-fluor-3-cephem-4-carbonsäure, IR-Spektrum (Nujol): charakteristische Absorptionsbanden bei 5.64, 5.85, 5.98 p; UV-Spektrum (0.1 N HCI): X max = 253 nm (e = 4700); RF = 0.12 (Dünnschichtchromatogramm Silicagel, n-Butanol/Eisessig/Wasser = 67: 23), und die 7ss-[D-2-Amino- -2-( 1,4cyclohexadienyl)-acetylamino]-3-brom-3-cephem-4 -carbonsäure oder deren Salze, insbesondere deren innere Sal ze, herstellen.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of 7P- [D-2-amino-2- (1,4- -cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-Hal-cephem-4-carboxylic acids (I), in which Hal is halogen with atom number to to 35 or salts thereof, characterized in that in a 7ss- [D-2-amino-2- (1,4-cyclohexadienyl) acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid (II ), in which the 4-carboxyl and optionally the D-2-amino group are intermediately protected, converts the 3-hydroxy group into a halogen atom Hal by treatment with a halogenating agent, and a salt thus obtainable into the free compound or into a converts another salt and / or a free compound into a salt.
2. The method according to claim 1, characterized in that the intermediate protected 4-carboxyl group as lower alkoxycarbonyl, e.g. tert-butyloxycarbonyl, as polycycloalkoxycarbonyl, e.g. Adamantyloxycarbonyl, as arylmethoxycarbonyl, e.g. Benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl or di (4methoxyphenyl) methoxycarbonyl, as 2-halogeno lower alkoxycarbonyl, e.g. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, as acylmethoxycarbonyl, e.g. Phenacyloxycarbonyl, or as organic silyloxycarbonyl, e.g. Trimethylsilyloxycarbonyl group is present.
3. The method according to claim 1, characterized in that the intermediate protected D-2-amino group in the form of an easily cleavable acylamino, triarylmethylamine, etherified mercaptoamino, I-acyl-2-lower alkylidene amino, or silylamino group, e.g. a tert-lower alkoxycarbonyl amine o, 13 enzyloxycarbonylamino, diphenylmethoxycarbonylamino, p-nitrobenzyloxycarbonylamino or 2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino group is present.
4. The method according to claim 1, characterized in that the halogenating agent is a dihalotriorganylphosphorane, where halogen is fluorine, chlorine or bromine and organyl is an organic radical having up to 18 carbon atoms, optionally in the presence of a weak base.
5. The method according to claim 1, characterized in that a trihalogenediorganyl phosphorane as halogenating agent. where halogen is fluorine, chlorine or bromine and organyl is an organic radical having up to 18 carbon atoms, optionally in the presence of a weak base.
6. The method according to claim 4, characterized in that dichlorotriphenylphosphine is used as the dihalotriorganylphosphorane.
7. The method according to any one of claims 4 or 5, characterized in that pyridine is used as the weak base.
8. The method according to claim 1, characterized in that a mixture consisting of a triorganylphosphine and a tetrahalomethane is used as the halogenating agent.
9. The method according to claim 8, characterized in that a mixture consisting of triphenylphosphine and carbon tetrachloride is used as the halogenating agent.
10. The method according to claim 1, characterized in that 7ss- [D-2-amino-2- (1,4-cyclohexadienyl) acetylamino] -3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid or a salt of this compound manufactures.
The invention relates to a process for the preparation of 7ss- [D-2-amino-2- (1,4-cyclohexadienyl) acetylamino] -3-Hal- -3-cephem-4-carboxylic acids (I), in which Hal is halogen Atom number up to 35 means, or salts thereof.
In the abovementioned compounds I, Hal represents fluorine or bromine, but primarily chlorine.
Salts are in particular pharmaceutically usable, non-toxic salts, such as metal or ammonium salts, such as
Alkali metal and alkaline earth metal, e.g. Sodium, potassium,
Magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts with
Ammonia or suitable organic amines, in which sterile aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and araliphatic primary, secondary or tertiary
Mono-, di- or polyamines, as well as heterocyclic bases for salt formation, such as lower alkylamines, e.g.
Triethylamine, hydroxy-lower alkylamines, e.g. 2-hydroxyethylamine, bis (2-hydroxyethyl) amine or tri- (2-hydroxyethyl) amine, basic aliphatic esters of carboxylic acids, e.g.
4-aminobenzoic acid-2-diethylamine, ethyl ester, Niederal kylenamine, e.g. I-ethyl piperidine, cycloalkylamines, e.g. Bi cyclohexylamine, or benzylamines, e.g. N, N'-dibenzyl-ethylenediamine, furthermore bases of the pyridine type, e.g. Pyridine, collidine or quinoline. The new connections can also
Acid addition salts, e.g. with inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acids, e.g. Trifluoroacetic acid or 4-methylphenylsulfonic acid. Preferably the new compounds are in the form of their internal salts, i.e.
in zwitterionic form.
The new compounds of the present invention have valuable antibiotic properties. They are in free form or in the form of their salts in vitro against cocci, e.g. Staphylococcus aureus, Staphyloco ccusfaecalis, Diplococ cus pneumoniae, Neisseria men ingitidis, and Neisseria gonor rhoeae in doses from 0.1 to 100 mcg / ml and against Entero bacteriaceen, e.g. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae,
Salmonella typhimurium and Proteus mirabilis in doses of
Effective from 0.4 to 50 mcg / ml.
When administered parenterally or especially orally, they are against microorganisms such as gram-positive bacteria, e.g. Staphylococcus aureus, Streptococcuspyogenes and Diplo coccuspneumoniae, (e.g. in mice in doses of about 0.0025 to about 0.04 g / kg p.o.), and gram-negative bacteria, e.g.
Esch erich ja coli, Salmonella typhinzurium, Shigellafelxneri, Klebsiella pnemnoniae, Proteus vulgans, Proteus rettgeri and
Proteus mirabilis, (e.g. in mice in doses of about 0.008 to about 0.03 g / kg p.o.), in particular also against penicillin-resistant bacteria, 'effective with low toxicity. These new ones
Connections can therefore e.g. in the form of antibiotic preparations, for the treatment of corresponding
Infections.
The invention relates to the preparation of 7ss- [D-2-amino-2- (1; 4-cyclohexadienyl) acetylamino] -3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid and its salts, in particular their pharmaceutically usable , non-toxic salts, and especially their inner salt.
7ss- (D-2-amino--2-phenyl-acetylamino) -3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid is known from US Pat. No. 3,925,372 and 7ss- from US Pat. No. 3,484,879. [D- x-Amino-2- (1,4- -cyclohexadienyl) -acetylamino} 3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid already known.
The new compounds I are known per se
Manufactured way. So you can e.g. obtained by reacting in a 7ss- [D-2-amino-2- (1,4-cyclohexadienyl) acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid (II), in which the 4th
Carboxyl and optionally the amino group are intermediately protected, the 3-hydroxy group is converted into a halogen atom Hal by treatment with a halogenating agent, and a salt thus obtainable into the free compound or into another salt and / or a free compound into a salt converts.
In the starting material II above, the 4 carboxyl and
if appropriate, the amino group is present as an intermediate in protected form, the protective groups in particular being the radicals used in penicillin and cephalosporin chemistry and in peptide chemistry.
The 4-carboxyl group is temporarily protected in esterified form, such an ester group being easily cleavable under mild conditions. Suitable protected carboxyl groups are in particular lower alkoxycarbonyl, in particular tert-lower alkoxycarbonyl, e.g. tert-butyloxycarbonyl, polycycloalkoxycarbonyl, e.g. Adamantyloxycarbonyl, arylmethoxycarbonyl, wherein aryl is preferably one or two optionally, e.g. by lower alkyl, especially tertiary lower alkyl, e.g. tert-butyl, lower alkoxy such as methoxy, hydroxy, halogen, e.g. Chlorine, and / or nitro, mon or polysubstituted phenyl radicals, such as optionally, e.g. substituted benzyloxycarbonyl as mentioned above, e.g. 4-nitro-benzyloxycarbonyl, or e.g. substituted diphenylmethoxycarbonyl, e.g.
Benzyl dtyloxycarbonyl or di- (4-methoxyphenyl) methoxycarbonyl, or 2-halogeno-lower alkoxycarbonyl, e.g. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-bromo- or 2-iodoethoxycarbonyl, or acylmethoxycarbonyl, in particular aroylmethoxycarbonyl, in which the aroyl group preferably optionally, e.g.
halogen substituted by halogen such as bromine, e.g.
Phenacyloxycarbonyl, in question. Esterified carboxyl groups are also corresponding silyloxycarbonyl, in particular organic silyloxycarbonyl groups. In these the silicon atom preferably contains lower alkyl, especially methyl, furthermore lower alkoxy, e.g. Methoxy, and / or halogen, e.g.
Chlorine, as a substituent. Suitable silyl protecting groups are primarily tri-lower alkylsilyl, especially trimethylsilyl, also dimethyl-tert-butyl-silyl, lower alkoxy-lower alkyl-halosilyl, e.g. Methoxy-methyl-chlorosilyl, or di-lower alkyl-halosilyl, e.g. Dimethyl chlorosilyl. Here, silyl protective groups, in particular those which have a halogen atom as a substituent, can simultaneously protect the carboxyl groups in two different molecules of the starting material; i.e. in such groups, such a halogen atom is replaced by the carboxyl group of another starting material molecule.
Preferred as an intermediate protected carboxyl group is in particular optionally, e.g. substituted as mentioned
Benzyloxycarbonyl, e.g. 4-nitrobenzyloxycarbonyl, or diphenylmethoxycarbonyl, e.g. Benzhydiyloxycarbonyl.
An intermediate protected amino group can e.g. in the form of an easily cleavable acylamino, triarylmethylamino, etherified mercaptoamino, I-acyl-2-lower alkylidene amino or silylamino group.
In a corresponding acylamino group, acyl is preferably the acyl residue of a carbonic acid semi-ester such as lower alkoxycarbonyl, especially tert-lower alkoxycarbonyl, e.g. tert-butyloxycarbonyl, polycycloalkoxycarbonyl, e.g.
Adamantyloxycarbonyl, arylmethoxycarbonyl, wherein aryl is preferably one or two, optionally, e.g. by lower alkyl, especially tertiary lower alkyl, e.g. tert-butyl, lower alkoxy such as methoxy, hydroxy, halogen, e.g. Chlorine, and / or nitro, mono- or poly-substituted phenyl radicals, such as optionally, e.g. as mentioned above, substituted benzyloxycarbonyl, e.g. 4-nitro-benzyloxycarbonyl, or e.g. substituted diphenylmethoxycarbonyl, e.g.
Benzhydryloxycarbonyl or di- (4methoxyphenyl) methoxy carbonyl, or 2-halogeno-lower alkoxycarbonyl, e.g. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or
Acylmethoxycarbonyl, especially aroylmethoxycarbonyl, wherein the aroyl group is preferably optionally, e.g. Haogen as bromine is substituted benzoyl e.g. Phen acyloxycarbonyl. Acyl in an acylamino group can also represent the corresponding residue of an organic sulfonic acid; such a radical is in particular arylsulfonyl, in which aryl optionally, e.g. phenyl radical substituted by lower alkyl such as methyl, halogen such as bromine or nitro, e.g. 4 methylphenylsulfonyl.
In a triarylmethylamino group, the aryl radicals are in particular optionally substituted phenyl radicals; a corresponding group is primarily trityl.
An etherified mercapto group in an amino group protected with such a radical is primarily arylthio or aryl-lower alkylthio, in which aryl in particular optionally, e.g. phenyl substituted by lower alkyl such as methyl or tert-butyl, lower alkoxy such as methoxy, halogen such as chlorine and / or nitro. A corresponding amino protecting group is e.g. QNitrophenylthio.
In an 1-acyl-2-lower alkylidene residue which can be used as an amino protecting group, acyl is preferably the corresponding residue of a lower alkane carboxylic acid, an optionally, e.g.
by lower alkyl, such as methyl or tert-butyl, lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as chlorine, and / or nitro substituted benzoic acid or a carbonic acid semi-ester, such as a carbonic acid lower alkyl half ester. Corresponding protective groups are primarily l-lower alkanoyl-2-propylidene, e.g. l-acetyl-2-propylidene, or l-lower alkoxycarbonyl-2--propylidene, e.g. l-ethoxycarbonyl-2-propylidene.
A silylamino group is primarily an organic silylamino group in which the silicon atom is preferably lower alkyl, especially methyl, furthermore lower alkoxy, e.g.
Methoxy, and / or halogen, e.g. Contains chlorine as a substituent. Corresponding silyl groups are primarily tri-lower alkylsilyl, especially trimethylsilyl, fire dimethyl tert-butyl silyl, lower alkoxy lower alkyl halosilyl, e.g.
Methoxy-methyl-chlorosilyl, or lower alkyl-halosilyl, e.g. Dimethyl chlorosilyl. Here, silyl protective groups, in particular those which have a halogen atom as a substituent, can simultaneously protect the amino group in two different molecules of the starting material; i.e. in such groups, the halogen atom is replaced by the amino group of another starting material molecule.
The amino group in the starting material II can also be protected in protonated form; the anions are primarily those of strong inorganic acids such as hydrohalic acids, e.g. the chlorine or bromine anion, in question.
Preferred as intermediate amino protecting groups are the acyl residues of carbonic acid semiesters, especially tert-lower alkoxycarbonyl, optionally, e.g. substituted benzyloxycarbonyl or D i-phenylmethoxycarbonyl, or 2-halogeno lower alkoxycarbonyl as indicated.
Starting material II is preferably in the stated 3-hydroxy-3-cephem form, but can also be used in the corresponding tautomeric cepham-3-one form.
The exchange of the hydroxy group by halogen takes place by treatment with a halogenating, i.e. fluorinating, chlorinating or brominating agents.
Compounds in which Hal is fluorine, chlorine or bromine are prepared by treating the starting material II with an enol hydroxyl group by means of halogen-replacing phosphorus reagent and subsequently releasing existing protective groups.
Such phosphorus reagents are, for example, di-halogen-triorganyl-phosphorane, trihalogen-diorganyl-phosphorane or a mixture consisting of a triorganyl-phosphine and a tetrahalomethane.
Halogen in these reagents is fluorine, chlorine or bromine.
The tetrahalomethane is preferably chlorine or bromine. The organyl radicals in the phosphoranes and phosphines are organic radicals having up to 18 carbon atoms, which can be the same or different.
Organyl radicals are in particular optionally, for example by tertiary amino groups or polymers, substituted hydrocarbon radicals with up to 18, in particular up to
12 and preferably up to 6 carbon atoms, such as Niederal kylreste, e.g. Methyl, ethyl or propyl, di-lower alkylamino-lower alkyl, e.g. 3-dimethylaminopropyl, carbocyclic
Residues, such as phenyl optionally substituted as indicated, furthermore also substituted by polymers, for example by polystyrene crosslinked with divinylbenzene, phenyl, or phenyl substituted by di-lower alkylamino-lower alkyl, for example dimethylaminomethyl. Only one residue of polymer substituted phenyl is usually the same
Phosphorus atom present.
Other organyl residues are secondary amino residues, such as di-lower alkylamino, especially dimethylamino.
Representative representatives of the above-mentioned phosphoranes are D ifluorotriphenyl, trifluorodiphenyl, dichlorotriphenyl, trichlorodiphenyl, dibromotriphenyl and tribromodiphenylphosphorane, in which one of the phenyl groups is replaced by a polymer. such as a polystyrene crosslinked with divinylbenzene, or substituted by dimethylaminomethyl.
Representative representatives of the phosphines mentioned are triethyl-, methyl-propyl-phenyl-, bis- (3-dimethylamino-propyl) -phenyl-, tris- (dimethylamino) -, bis- (dimethylamino) -phenyl and in particular triphenylphosphine, in which one of the Phenyl groups can be substituted by a polymer, such as a polystyrene cross-linked with divinylbenzene.
Tetrahalomethanes are e.g. Carbon tetrabromide and especially carbon tetrachloride.
The reaction with the halogenating phosphorus reagents takes place in a manner known per se in an inert, aprotic. preferably polar solvents such as a chlorinated hydrocarbon e.g. Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, a nitrile, such as acetonitrile or benzonitrile, or an N, N-disubstituted carboxylic acid amide, such as dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide, or mixtures thereof, depending on the reactivity of the used Reagent with cooling or heating, ie at temperatures between about -60 C to the reflux temperature of the solvent used, optionally in an inert gas such as nitrogen atmosphere.
When using tri-lower alkyl or tris (di-lower alkyl amine) phosphines and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide, cooling is usually necessary, to about -60 C to -20 C.
The halogenating phosphorans mentioned can also be formed in situ, for example by reacting the said phosphines with the desired tetrahalogen ethane, other halogenating phosphorus compounds being formed in addition to the dihalotriorganylphosphorane, or by treating the phosphines with halogen, e.g.
Chlorine. or by reacting triorganylphosphine oxides with dihalocarbonyl, such as phosgene, or trihalosilane, such as trichlorosilane.
When halogenating with the aforementioned phosphoranes, a weak base, such as pyridine or an N, N-di-lower alkylaniline, such as N, N-dimethylaniline, can be added to the reaction medium to trap hydrogen halide formed.
In a preferred embodiment, a starting material II in one of the inert, aprotic solvents mentioned, such as methylene chloride, at room temperature, that is about 20-25 C, with the tetrahalomethane, preferably in excess, and then with triphenylphosphine, in amounts of about 1.2 added to 2 equivalents of the starting material and allowed to stand or stirred at the same temperature until completion of the halogenation.
The starting material II is known and can e.g. by
Acylating the amino group in a 7ss-amino-3-hydroxy-3-cephem-4carboxylic acid, in which the carboxyl group is in protected form, can be prepared with the D-2-amino-2- (1,4-cyclohexadienyl) acetyl radical .
In the compounds I obtainable according to the invention, the intermediately protected carboxyl and / or amines groups in a manner known per se, such as by means of solvolysis, including hydrolysis, alcoholysis or acidolysis, or by means of reduction, including hydrogenolysis or chemical reduction, if appropriate released together.
So you can e.g. convert a tert-lower alkoxycarbonyl, polycycloalkoxycarbonyl or diphenyl methoxycarbonyl group into the free carboxyl group by treatment with a suitable acidic agent, such as formic acid or trifluoroacetic acid, optionally with the addition of a nucleophilic compound, such as phenol or anisole. An optionally substituted benzyloxycarbonyl group can e.g. by means of hydrogenolysis by treatment with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as a palladium catalyst. Furthermore, certain substituted benzyloxycarbonyl groups, such as 4-nitrobenzyloxycarbonyl, can also be obtained by chemical reduction, e.g. by treatment with a chemical reducing agent such as a metal, e.g. Zinc, or a reducing metal salt such as a chromium II salt, e.g.
Chromium (II) chloride, usually in the presence of a hydrogen-donating agent which, together with the metal, can produce nascent hydrogen, such as an acid, primarily acetic and formic acid, or an alcohol, water being preferably added, in convert the free carboxyl group. In the same way, a 2-halogeno-lower alkoxycarbonyl group (optionally after conversion of a 2-bromo-lower alkoxycarbonyl group into a 2-iodo-lower alkoxycarbonyl group) or an acylmethoxycarbonyl group can be converted into the free carboxyl group, an aroylmethoxycarbonyl group also being treated by treatment with a nucleophile , preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate or sodium iodide.
A e.g. Carboxyl group protected by silylation can be used in a conventional manner, e.g. by treatment with water or an alcohol. Analogously, a carboxyl group protected by reaction with an organic phosphorus halide compound can also be released by hydrolysis or alcoholysis.
A protected amino group is known in a manner known per se and, depending on the type of protective group, in various ways, iB. released by solvolysis or reduction. A 2-halogeno-lower alkoxycarbonylamino group (optionally after converting a 2-bromo-lower alkoxycarbonyl group into a 2-iodo-lower alkoxycarbonyl group), an acylmethoxycarbonylamino group or e.g. a 4-nitrobenzyloxycarbonyl group can e.g. by treatment with a suitable chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid or under basic conditions, e.g.
in the presence of alkali metal hydroxides or secondary or tertiary amines with 1 to 6 equivalents of alkali metal dithionite, e.g. Sodium dithionite, a diphenylmethoxycarbonylamino, tert-lower alkoxycarbonylamino, or polycycloalkoxycarbonylamino group by treating e.g. with formic or trifluoroacetic acid, an optionally substituted benzyloxycarbonylamino group e.g. by hydrogenolysis by treatment with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as a palladium catalyst, an aryl or aryl-lower alkylthioamino group e.g. by treatment with a nucleophilic reagent such as sulfuric acid, an arylsulfonylamino group e.g. by means of electrolytic reduction, an l-acyl-2-lower alkylidene amino group or a triarylmethyl group e.g.
by treatment with aqueous mineral acid and an amino group protected with an organic silyl group e.g. are released by hydrolysis or alcoholysis.
Salts of the new compounds I can be prepared in a manner known per se. So you can e.g.
by treatment with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acids, e.g. form the sodium salt of a-ethyl-caproic acid, or with ammonia or a suitable organic amine, preferably using stoichiometric amounts or only a small excess of the salt-forming agent. Acid addition salts are obtained in the usual way, e.g. by treatment with an acid or a suitable anion exchange reagent. Inner salts can e.g. by neutralizing, e.g. of salts such as acid addition salts to the isoelectric point, e.g. with weak bases, or by treatment with liquid ion exchangers.
Salts can be converted into the free compounds in a conventional manner, metal and ammonium salts e.g. by treatment with suitable acids and acid addition salts, for example. by treating with a suitable basic agent.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected so that the compounds listed at the outset as particularly preferred are obtained.
The new compounds of the present invention can e.g. be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically usable excipients which are suitable for enteral or parenteral administration. Thus, tablets or gelatin capsules are used which contain the active ingredient together with diluents, e.g. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and lubricants, e.g. Have silica, talc, stearic acid or salts daon, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol; Tablets also contain binders, e.g.
Magnesium aluminum silicate, starches such as corn, wheat, rice or arrowroot starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinyl pyrrolidone, and, if desired, disintegrants, e.g. Starches, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, and / or effervescent mixtures, or adsorbents, colors, flavors and sweeteners. Furthermore, the new pharmacologically active compounds can be administered in the form of injectable, e.g. Use intravenously administered preparations or infusion solutions. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, these being, for example. from lyophilized preparations which contain the active substance alone or together with a carrier material, e.g. Mannitol can be prepared before use.
The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or adjuvants, e.g. Preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, may contain other pharmacologically valuable substances, are used in a manner known per se, e.g.
by means of conventional mixing, granulating, coating, solution or lyophilization processes, and contain from about 0.1% to 100%, in particular about 1% to about 50wo, lyophilisates up to 100% of the active ingredient. The single dose for a warm-blooded animal weighing approximately 70 kg is between 0.1 and 0.75 g, the daily dose between 0.2 and 1.0 g.
In connection with the present description, organic radicals designated by below contain, unless expressly defined, up to 7, preferably up to 4, carbon atoms.
The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.
Example I a) A solution of 617 mg (1 mmol) of 7ss- [D-2- (tert-butyloxycarbonylamino) -2- (1,4-cyclohexadienyl) acetylamino] 3- -hydroxy-3-cephem- 4-carboxylic acid benzhydryl ester in a mixture of 1 ml of carbon tetrachloride and 20 ml of methylene chloride is mixed with 420 mg (1.6 mmol) of triphenylphosphine at room temperature under a nitrogen atmosphere.
The reaction mixture is left to stand at room temperature for 24 hours and then washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel with toluene / ethyl acetate 3: 1. The fractions containing the 7ss- [D-2- (tert-butyloxycarbonylamino) -2- (1,4-cyclohexadienyl) acetylamino] -3-chloro-3-cephem- -4-carboxylic acid benzhydryl ester are combined and from methylene chloride / Diethyl ether brought to crystallization. The crystals obtained have a melting point of 158-160 "C.
The starting material can be obtained as follows: b) 2.17 g (4.16 mmol) of 7ss-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester are dissolved in 32 ml of methylene chloride (anhydrous) and then with 1 , 53 ml (6.3 mmol) of bis-trimethylsilyl acetamide were stirred at room temperature for 40 minutes under N2 (solution I). A further solution (II) of 1.77 g (7 mmol) of D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- (1,4cyclohexadienyl) acetic acid in 75 ml of methylene chloride is mixed with 0.78 ml at 0 ° C. for 30 minutes (7.0 mmol) N-methyl-morpholine and 0.91 ml (7.0 mmol) isobutyl chloroformate under nitrogen. Solution I is cooled to −10 ° C. and solution II is slowly added.
The reaction mixture is stirred at -10 C for 30 minutes and at 0 C for 30 minutes, 100 ml of water are added and the phases are separated. The organic solution is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is purified by means of preparative layer chromatography (silica gel, system: toluene / ethyl acetate 3 1, Rf approx. 0.15). The 7ss- [D-2- (tert-butyloxycarbonylamino) -2- (1,4-cyclohexadienyl) -acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid -benzhydryl ester obtained as an amorphous product is obtained by thin layer chromatography.
Example 2
A solution of 617 mg (1 mmol) of 7ss- [D-2- (tert-butyl oxycarbonylamino) -2- (1, cydohexadieny1) acetylamino] -3- -hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester in 10 ml Methylene chloride is mixed at room temperature under a nitrogen atmosphere with 460 mg (1.3 mmol) of dichloro-triphenyl-phosphorane and 0.08 ml (1 mmol) of pyridine. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 24 hours and then washed with water and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is chromatographed on silica gel with toluene / ethyl acetate 3 1. The fractions containing the 7p- [D-2- (tert-butyloxycarbonylamino) -2- (1,4-cyclohexadienyl) acetylamino] -3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester are combined and brought to crystallization from methylene chloride / diethyl ether. The crystals obtained have a melting point of 158-160 "C.
Example 3 1.57 g (2.6 mmol) of 7ss- [D-2- (tert-butyloxycarbonylamino) - - 2- (1,4cyclohexadienyl) acetylamino] -3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid- Benzhydryl esters are suspended in 2 ml of anisole at 0 C and 10 ml of trifluoroacetic acid are added. After stirring for 15 minutes at OOC, the solution is diluted with toluene and then concentrated in vacuo to about 5 g.
Then it is divided between water and ethyl acetate and the organic phase is washed once with water. The pH of the combined water phases is adjusted to 4.8 with triethylamine, the inner salt of 7ss- [D-2-amino-2- (1,4-cy clohexadienyl) acetylamirio] -3-chloro-3-cephem -4 carboxylic acid crystallized as a dihydrate. Melting point 160 "C (decomposition).
Example 4
In the manner described and illustrated above, the 7ss- [D-2-amino-2- (1,4-cyclohexadienyl) acetylamino] -3-fluoro-3-cephem-4-carboxylic acid, IR spectrum (Nujol) : characteristic absorption bands at 5.64, 5.85, 5.98 p; UV spectrum (0.1 N HCl): X max = 253 nm (e = 4700); RF = 0.12 (thin layer chromatogram of silica gel, n-butanol / glacial acetic acid / water = 67:23), and the 7ss- [D-2-amino- -2- (1,4-cyclohexadienyl) acetylamino] -3-bromo-3-cephem -4-carboxylic acid or its salts, in particular their inner salts.