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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 7B-[D-2-Amino- 2-(niederalkylsullonylaminophenyl)-acetylamino-3-R-3- cephem-4-carbonsäuren der Formel
EMI1.1
worin R Halogen mit Ordnungszahl bis 35 bedeutet und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 7ss-[D-2- Amino-2-(niederalkylsulfonylaminophenyl)-acetylaminoj- 3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
EMI1.2
worin die 4-Carboxylgruppe intermediär geschützt, die D-2 Aminogruppe gegebenenfalls intermediär geschützt und die Niederalkylsulfonylaminogruppe gegebenenfalls durch N-Acyl intermediär geschützt sind, die 3-Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einem halogenierenden Phosphorreagenz in den Rest R umwandelt und, wenn erwünscht,
ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung (I) oder in ein anderes Salz und/oder, wenn erwünscht, eine freie Verbindung (I) in ein Salz umwandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man im Ausgangsmaterial der Formel II die 3-Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einem Phosphorreagenz, welches Enolhydroxylgruppen durch Halogen ersetzt, in den Rest R, worin R Halogen mit Ordnungszahl bis 35 bedeutet, umwandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Phosphorreagenz ein Dihalogentriorganylphosphoran, Trihalogendiorganylphosphoran oder ein Gemisch bestehend aus einem Triorganylphosphin und einem Tetrahalogenmethan verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch bestehend aus Tetrachlorkohlenstoff und Triphenylphosphin verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 14, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindung (I) und Salze davon herstellt, worin Niederalkylsulfonylamino Methylsulfonylamino bedeutet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen (I) und Salze davon herstellt, worin Niederalkylsulfonylamino sich in 3-Stellung des Phenylrests befindet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7 7ss-[D-2-Amino-2-(3-methylsul- fonylaminophenyl)-acetyl-amino]-3-chlor-3-cephem-4-carbon- säure oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon herstellt.
8. Die nach dem Verfahren des Anspruchs 1 erhaltenen Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7 B-[D-2-Amino-2- (niederalkylsulfonylami- nophenyl)-acetyl-amino]-3-R-3-cephem-4-carbonsäuren der Formel
EMI1.3
worin R Halogen mit Ordnungszahl bis 35 bedeutet und ihren Salzen.
Niederalkyl in Niederalkylsulfonylamino enthält bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und bedeutet z.B.
Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl und in erster Linie Methyl. Niederalkylsulfonylamino kann in irgendeiner Stellung des Phenylrestes stehen, nimmt jedoch in erster Linie die 3-Stellung ein.
Halogen bedeutet Fluor oder Brom, in erster Linie jedoch Chlor.
Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, wie Metall- oder Ammoniumsalze, besonders Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, welche mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen gebildet werden, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin, Hydroxyniederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthyl- aminoäthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1 -Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B.
Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridin- typ, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Die neuen Verbindungen (I) können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit
anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure oder 4-Methylphenylsulfonsäure, bilden. Vorzugsweise liegen die neuen Verbindungen in Form ihrer inneren Salze, d.h. in zwitterionischer Form, vor.
Die neuen Verbindungen (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So sind sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in vitro gegen Kokken, wie Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemolyticus, Streptococcus faecalis, Diplococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae und Neisserin meningitidis in einem Dosisbereich von 0,5 bis 100 mcg/ml, gegen Enterobacterien, wie Escherichia coli, Salmonella species, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus mirabilis in einem Dosisbereich von 0,8 bis 50 mcg/ml, sowie gegen andere pathogene Keime, wie Haemophilus influenzae und Pasteurella multocida, in einem Dosisbereich von 0,4 bis 12,5 mcg/ml wirksam. Bei parenteraler oder insbesondere oraler Verabreichung sind sie gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B.
Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,5 bis etwa 100 mg/kg s.c. oder p.o.), und gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 3,0 bis etwa 200 mg/kg s.c. oder p.o.), insbesondere auch gegen penicillinresistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam.
Aus den deutschen Offenlegungsschriften 2 331 133 und 2408 698 sind in 3-Stellung substituierte 7ss-Phenylglycyl- amino-3-cephem-4-carbonsäuren bekannt, die im Phenylkern keine Niederalkylsulfonylaminogruppen enthalten. Die deutschen Offenlegungsschriften 2 422 385 und 2 432 190 führen 3-substituierte 7ss-[2-(Niederalkylsulfonylaminophenyl)-gly- cylamino]-3-cephem-4-carbonsäuren an, welche in 3-Stellung durch Methyl, Heterocyclylthiomethyl oder Niederalkanoyloxymethyl substituiert sind.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von neuen 78-[D-2-Amino-2- (3-methylsulfonyl- amino-phenyl)-acetylamino] -3-R' -cephem-4-carbonsäure, worin R' Chlor darstellt und ihren Salzen, insbesondere ihren pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen und ihren inneren Salzen.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man in einer 7ss-[D- Amino-2-(niederalkylsulfonylaminophenyl) -acetylaminoj-3 - hydroxyl-3-cephem-4-carbonsäure der Formel
EMI2.1
worin die 4-Carboxylgruppe intermediär geschützt, die D-2 Aminogruppe gegebenenfalls intermediär geschützt und die Niederalkylsulfonylaminogruppe gegebenenfalls durch N-Acyl intermediär geschützt sind, die 3-Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einem halogenierenden Phosphorreagenz in den Rest R umwandelt und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung (1) oder in ein anderes Salz und/ oder, wenn erwünscht, eine freie Verbindung (1) in ein Salz umwandelt.
Im obigen Ausgangsmaterial der Formel II werden die 4 Carboxylgruppen intermediär geschützt, die D-2-Aminogruppe gegebenenfalls intermediär geschützt und die Niederalkylsulfonylaminogruppe gegebenenfalls durch N-Acyl intermediär geschützt, wobei als Schutzgruppen insbesondere die in der Penicillin- und Cephalosporinchemie, sowie in der Peptidchemie verwendeten Reste in Frage kommen.
Die 4-Carboxylgruppe wird üblicherweise in veresterter Form geschützt, wobei eine solche Estergruppierung unter schonenden Bedingungen leicht spaltbar ist. Als geeignete geschützte Carboxylgruppe kommen insbesondere Niederalkoxycarbonyl, vor allem tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert. Butyloxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie obenerwähnt subsituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, oder z. B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B.
Benzhydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl) -methoxycarbo- nyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Brom- oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B.
durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z.B.
Phenacyloxycarbonyl, in Frage. Veresterte Carboxylgruppen sind ebenfalls entsprechende Silyloxycarbonyl-, insbesondere organische Silyloxycarbonylgruppen. In diesen enthält das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B.
Chlor, als Substituenten. Geeignete Silylschutzgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkylhalogen-silyl, z.B. Methoxy-methyl-chlorsilyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Carboxylgruppe in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d.h. in solchen Gruppen ist ein solches Halogenatom durch die Carbonylgruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.
Bevorzugt als geschützte Carboxylgruppe ist insbesondere gegebenenfalls, z.B. wie erwähnt substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl.
Eine D-2-Aminogruppe kann z.B. in Form einer leicht spaltbaren Acylamino, Triarylmethylamino-, verätherten Mercaptoamino-, 1-Acyl-2-niederalkylidenamino- oder Silylaminogruppe oder als Azidogruppe gegebenenfalls intermediär geschützt werden.
In einer entsprechenden Acylaminogruppe, sowie in einer N-Acyl-niederalkylsulfonylaminogruppe, ist Acyl vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie Niederalkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert. Butyloxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B.
Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gege benenfalls, z.B. wie oben erwähnt, substituiertes Benzyloxycar bonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenyi-methoxycarbony], z.B. Benz hydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbo nyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Tri chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Iodäth oxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroyl methoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gege benenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl.
Acyl in einer Acyla minogruppe oder in einer N-Acyl-niederalkylsulfonylamino gruppe kann auch den entsprechenden Rest einer organischen
Sulfonsäure darstellen; ein solcher Rest ist insbesondere Aryl sulfonyl, worin Aryl einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, oder Nitro substituierten
Phenylrest bedeutet, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl.
In einer Triarylmethylaminogruppe sind die Arylreste insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste; eine entspre chende Gruppe ist in erster Linie Trityl.
Eine verätherte Mercaptogruppe in einer mit einem solchen
Rest geschützten Aminogruppe ist in erster Linie Arylthio oder Arylniederalkylthio, worin Aryl insbesondere gegebenen falls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl,
Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder
Nitro substituiertes Phenyl ist. Eine entsprechende Amino schutzgruppe ist z.B. 4-Nitrophenylthio.
In einem als Aminoschutzgruppe verwendbaren 1-Acyl-2 niederalkylidenrest ist Acyl vorzugsweise der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure, einer gegebenenfalls, z.B.
durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituierten Benzoesäure oder eines Kohlensäurehalbesters, wie eines Kohlensäure-niederalkylhalbesters. Entsprechende Schutzgruppen sind in erster Linie 1-Niederalkanoyl-2-propyliden, z.B. 1 -Acetyl-2-propyliden, oder 1 -Niederalkoxycarbonyl-2- propyliden, z.B. 1 -Äthoxycarbonyl-2-propyliden.
Eine Silylaminogruppe ist in erster Linie eine organische Silylaminogruppe, worin das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten enthält. Entsprechende Silylgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyltert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B.
Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethyl-chior-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Aminogruppe in zwei verschiedene Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d.h. in solchen Gruppen ist das Halogenatom durch die Aminogruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.
Die D-2-Aminogruppe im Ausgangsmaterial II kann auch in protonierter Form intermediär geschützt werden; als Anionen kommen in erster Linie diejenigen von starken anorganischen Säuren, wie von Halogenwasserstoffsäuren, z.B. das Chlor- oder Bromanion, in Frage.
Bevorzugt als Aminoschutzgruppen sind die Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls, z.B. wie angegeben substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl.
Das Ausgangsmaterial II liegt vorzugsweise in der angegebenen 3-Hydroxy-3-cephem-Form vor, kann jedoch auch in der entsprechenden tautomeren Cepham-3-on-Form eingesetzt werden.
Die Umwandlung der 3-Hydroxygruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel II zum Rest R erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem geeigneten halogenie renden, d.h. fluorierenden, chlorierenden oder bromierenden Phosphorreagenz, welches Enolhydroxylgruppen durch Halogen, z.B. Chlor, ersetzt.
Solche Phospborreagenzien sind beispielsweise Dihalogentri-organyl-phosphorane, Trihalogen-diorganyl-phorphorane oder ein Gemisch bestehend aus einem Triorganylphosphin und einem Tetrahalogenmethan.
In diesen Reagenzien ist Halogen Fluor, Chlor oder Brom.
In dem Tetrahalogenmethan ist Halogen bevorzugt Chlor oder Brom. Die Organylreste in den Phosphoranen und Phosphinen stellen organische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen dar, die gleich oder verschieden sein können.
Organylreste sind insbesondere gegebenenfalls, beispielsweise durch tertiäre Aminogruppen substituierte oder an Polymere gebundene Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18, insbesondere bis zu 12 und bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Niederalkylreste, z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl, Diniederalkylamino-niederalkylreste, z.B. 3-Dimethylaminopropyl, carbocyclische Reste, wie gegebenenfalls wie angegeben substituiertes Phenyl, ferner auch durch Polymere, beispielsweise durch mit Divinylbenzol vernetztem Polystyrol, substituiertes Phenyl, oder durch Diniederalkylaminoniederalkyl, beispielsweise Dimethylaminomethyl, substituiertes Phenyl. Von durch Polymere substituiertem Phenyl ist gewöhnlich nur ein Rest am gleichen Phosphoratom vorhanden.
Weitere Organylreste sind sekundäre Aminoreste, wie Diniederalkylamino, vor allem Dimethylamino.
Repräsentative Vertreter der genanntenPhosphorane sind Dihalogen-triphenyl- oder Trihalogen-diphenyl-phosphorane, wie Difluortriphenyl-, Trifluor-diphenyl-, Dichlor-triphenyl-, Trichlor-diphenyl, Dibrom-triphenyl- und Tribrom-diphenylphosphoran, worin eine der Phenylgruppen mit einem Polymer, wie einem mit Divinylbenzol vernetzten Polystyrol verbunden, oder durch Dimethylaminomethyl substituiert sein kann.
Repräsentative Vertreter der genannten Phosphine sind Triäthyl-, Methyl-propyl-phenyl-, Bis-(3-dimethylaminopropyl)-phenyl-, Tris-(dimethylamino)-, Bis-(dimethylamino)phenyl- und insbesondere Triphenylphosphin, worin eine der Phenylgruppen mit einem Polymer, wie einem mit Divinylbenzol vernetzten Polystyrol, verbunden sein kann.
Tetrahalogenmethane sind z.B. Tetrabrom- und insbesondere Tetrachlorkohlenstoff.
Die Reaktion mit den halogenierenden Phosphorreagentien findet auf an sich bekannte Weise in einem inerten, aprotischen, bevorzugt polaren Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan, einem Nitril, wie Acetonitril oder Benzonitril, oder einem N,N-di-substituierten Carbonsäureamid, wie Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, oder Mischungen davon, je nach Reaktivität des eingesetzten Reagenses unter Kühlen oder Erwärmen, d.h. bei Temperaturen zwischen etwa - 600C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, gegebenenfalls in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, statt.
Bei Verwendung von Triniederalkyl- oder Tris-(diniederalkylamin)-phosphinen und Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrabromkohlenstoff ist gewöhnlich Kühlen notwendig, etwa auf - 60a bis - 200C.
Die genannten halogenierenden Phosphorane können auch in situ gebildet werden, beispielsweise durch Umsatz der genannten Phosphine mit dem gewünschten Tetrahalogenmethan, wobei neben dem Dihalogentriorganylphosphoran auch andere halogenierende Phosphorverbindungen gebildet werden, oder durch Behandlung der Phosphine mit Halogen, z.B.
Chlor, oder durch Umsatz von Triorganylphosphinoxiden mit Dihalogencarbonyl, wie Phosgen, oder Trihalogensilan, wie Trichlorsilan.
Beim Halogenieren mit den genannten Phosphoranen kann dem Reaktionsmedium zum Abfangen entstehenden Halogenwasserstoffes eine schwache Base, wie Pyridin oder ein N,N Diniederalkylanilin, wie N,N-Dimethylanilin, zugesetzt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Ausgangsmaterial II in einem der genannten inerten, aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur, also etwa 20-25oC, mit dem Tetrahalogenmethan, bevorzugt im Überschuss, und anschliessend mit Triphenylphosphin, in Mengen von etwa 1,2 bis 2 Äquivalenten vom Ausgangsmaterial, versetzt und bis zur Vervollständigung der Halogenierungsreaktion bei der gleichen Temperatur stehen gelassen oder gerührt. Das Ausgangsmaterial (II) kann beispielsweise durch Acylieren der 7 B-Aminogruppe einer 7 B-Amino3- hydroxyl-3-cephem-4-carbonsäure (V), worin die 4-Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegt und die 3-Hydroxylgruppe intermediär geschützt ist, mit dem D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylaminophenyl)-acetyl-Rest hergestellt werden.
In Verbindungen (V) ist die 4-Carboxylgruppe vorzugsweise in veresterter Form geschützt und die 3-Hydroxylgruppe intermediär, vorzugsweise durch Silylgruppen, geschützt. Die Acylierung kann z.B. nach den unten beschriebenen Methoden erfolgen, wobei im D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylaminophenyl)-acetyl-Rest die D-2-Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt und die Niederalkylsulfonylaminogruppe gegebenenfalls durch N-Acyl geschützt ist.
In erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden geschützte Carboxyl- und/oder Aminogruppen und/oder Nacylierte Niederalkylsulfonylaminogruppen in an sich bekannter Weise, wie mittels Solvolyse, inkl. Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, inkl. Hydrogenolyse oder chemische Reduktion, gegebenenfalls gleichzeitig freigesetzt.
So kann man z.B. eine tert.-Niederalkoxycarbonyl-, Polycycloalkoxycarbonyl- oder Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, in die freie Carboxylgruppe überführen, Eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe kann z.B.
mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, freigesetzt werden. Ferner kann man bestimmt substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, auch mittels chemischer Reduktion, z.B. durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit, oder mit einem reduzierenden Metall, z.B. Zink, oder Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in die freie Carboxylgruppe überführen.
Durch Behandeln mit einem reduzierenden Metall oder Metallsalz, wie oben beschrieben, kann man auch eine 2-Halogenniederalkoxycarbonylgruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Bromniederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Iod-niederalkoxycarbonylgruppe) oder eine Acylmethoxycarbonylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandeln, wobei eine Aroylmethoxycarbonylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid gespaltet werden kann. Eine z.B. durch Silylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden. Analog kann auch eine durch Umsetzung mit einer organischen Phosphorhalogenidverbindung geschützte Carboxylgruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.
Eine geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter und je nach Art der Schutzgruppe in verschiedenartiger Weise, z.B. mittels Solvolyse oder Reduktion, freigesetzt. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylaminogruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Bromniederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Jod-niederalkoxycarbonylgruppe), eine Acylmethoxycarbonylaminogruppe oder z.B. eine 4-Nitrobenzyloxycarbonylaminogruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Aroylmethoxycarbonylaminogruppe auch durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, und eine 4-Nitro-benzyloxycarbonylaminogruppe auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B.
Natriumdithionit, eine Diphenylmethoxycarbonylamino-, tert.-Niederalkoxycarbonylamino- oder Polycycloalkoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln z.B. mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe z.B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe z.B. durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe z.B. mittels elektrolytischer Reduktion, eine 1-Acyl-2-niederalkylidenaminogruppe oder eine Triarylmethylgruppe z.B.
durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, und eine mit einer organischen Silylgruppe geschützte Aminogruppe z.B.
mittels Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.
Eine in Form einer Azidogruppe geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter Weise durch Reduktion, in die freie Aminogruppe übergeführt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff und einem Hydrierkatalysator, wie Platinoxid, Palladium, oder auch Raney-Nickel, oder auch durch Zink und Säure, wie Essigsäure. Die katalytische Hydrierung wird bevorzugt in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder auch in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder Dioxan, bei etwa 20 bis 25 C, oder auch bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, durchgeführt.
Eine N-acylierte Niederalkylsulfonylaminogruppe wird ebenfalls in an sich bekannter Weise, z.B. solvolytisch oder reduktiv, in eine Niederalkylsulfonylaminogruppe übergeführt.
Zur Abspaltung dieser N-Acylgruppen können die gleichen Methoden benutzt werden, die für die Abspaltung von Acylgruppen, beispielsweise von 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, Acylmethoxycyrbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, tert.-Niederalkoxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder auch Arylsulfonyl, aus entsprechenden Acylaminogruppen angegeben sind.
Salze der neuen Verbindungen I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze können z.B. durch Neutralisieren, z.B. von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.
Erhaltene Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säure additionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit nieder bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I a) 850 mg (1,2 mMol) 7(3-[D-2-tert.-Butyloxycarbonyla mino-2-(3 -methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino] -3 -hydroxy-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester werden in einem Gemisch von 1 ml Tetrachlorkohlenstoff und 20 ml Methylenchlorid gelöst, bei Raumtemperatur mit 520 mg (2,0 mMol) Triphenylphosphin versetzt und 24 Stunden stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt und dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand, ein gelbes Ö1, wird an der 30-fachen Menge Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 1:1 als Eluiermittel gereinigt, wobei nach Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther der 7 7ss-[D-2- tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3 -methylsulfonyl-aminophenyl)-acetylamino]-3-chlor-3 -cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester vom Smp. 126- 129" erhalten wird.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: b) Eine Lösung von 2,17 g (4,16 mMol) 7ss-Amino-3- hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyhnethylester-p-toluolsulfonsäuresalz in 25 ml frisch destilliertem Methylenchlorid wird mit 1,04 ml (4,16 mMol) Bis-trimethylsilacetamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre während 45 Minuten gerührt.
Eine auf - 150 gekühlte Lösung von 2,0 g (5,8 mMol) D-2 tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophe- nyl)-essigsäure und 0,65 ml N-Methyl-morpholin in 24 ml absolutem Methylenchlorid wird unter Feuchtigkeitsausschluss und unter einer Argonatmosphäre mit 0,8 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt und während zusätzlich 20 Minuten bei - 15 reagieren gelassen. Zu dem so erhaltenen gemischten Anhydrid wird das oben beschriebene auf - 100 gekühlte, silylierte Ausgangsmaterial getropft und anschliessend wird das Reaktionsgemisch je 1/2 Stunde bei -10' und 0O gerührt.
Darauf wird die Reaktionslösung mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und dreimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach der Trocknung der organischen Phase (MgSO4) wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der ölige Rückstand wird an 70 g Silikagel mit einem Toluol-Essigester-Gemisch 4:1 als Eluiermittel gereinigt. Man erhält den dünnschichtchromatographisch einheitlichen 7ss-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3- methylsulfonyl-aminophenyl) -acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäurediphenyl-methylester als amorphes Produkt; Dünnschichtchromatogramm: Ruf¯0,18 (Silikagel; Äthylacetat); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3380, 1775, 1685, 1605, 1485 und 1160cm¯l.
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,18 g (3 mMol) 7P-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetyl amino3-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester, 1,8 ml Anisol und 9,6 ml Trifluoressigsäure in 20 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten bei 0O gerührt und anschliessend mit 200 ml Äther-Petroläther 1:1 versetzt. Das Trifluoressigsäure-Salz wird in 10 ml Eiswasser gelöst und zweimal mit je 4 ml Äthylacetat extrahiert. Die wässerige Phase wird mit einer 20%gen Triäthylaminlösung im Methanol auf pH 5,0 gestellt, wobei sich nach Zugabe von 24 ml Isopropanol ein farbloser Niederschlag bildet.
Nach der Filtration, Waschen mit wenig Isopropanol und Trocknen bei vermindertem Druck erhält als farblose Kristalle das Hydrat der 78-[D-1-Amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl)- acetyl- amino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure; Smp. ab 165 (Zersetzung); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel, Entwickeln mit Ninhydrin): Ruf¯0,17 (System: sek. Butanol-Essigsäure Wasser 67:10:23); IR-Spektrum (in Nujol): charakteristische Banden bei 3500, 3220, 1780, 1685, 1340 und 1155 cm¯l.
Beispiel 3
Eine Suspension von 4,75 g 7ss-lD-2-Amino-2-(3-methyl- sulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3 -methoxy-3-cephem-4carbonsäure in 50 ml Wasser und 2 ml Alkohol wird unter Rühren und pH-Kontrolle bei einem pH-Wert kleiner als 7,6 langsam mit insgesamt ca. 5 ml 2-n. Natronlauge in Lösung gebracht. Die von wenig Restkörpern durch Filtration befreite Lösung gibt nach Lyophilisieren 4,9 g 7B-[D-2-Amino-2-(3- methylsulfonylaminophenyl) -acetylamino]-2-methoxy-3cephem-4-carbonsäure Natriumsalz.
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PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new 7B- [D-2-amino- 2- (lower alkylsullonylaminophenyl) acetylamino-3-R-3-cephem-4-carboxylic acids of the formula
EMI1.1
wherein R is halogen with atomic number up to 35 and their salts, characterized in that in a 7ss- [D-2-amino-2- (lower alkylsulfonylaminophenyl) acetylaminoj-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid of the formula
EMI1.2
wherein the 4-carboxyl group is intermediately protected, the D-2 amino group is optionally intermediately protected and the lower alkylsulfonylamino group is optionally intermediately protected by N-acyl, the 3-hydroxyl group is converted into the radical R by reaction with a halogenating phosphorus reagent and, if desired,
converting an obtained salt into the free compound (I) or another salt and / or, if desired, a free compound (I) into a salt.
2. The method according to claim 1, characterized in that in the starting material of formula II, the 3-hydroxyl group by reaction with a phosphorus reagent, which replaces enol hydroxyl groups with halogen, in the radical R, wherein R is halogen with atomic number up to 35, converted.
3. The method according to claim 2, characterized in that a dihalogenetriorganylphosphorane, trihalogenendiorganylphosphorane or a mixture consisting of a triorganylphosphine and a tetrahalomethane is used as the phosphorus reagent.
4. The method according to claim 3, characterized in that one uses a mixture consisting of carbon tetrachloride and triphenylphosphine.
5. The method according to any one of claims 14, characterized in that compound (I) and salts thereof are prepared, wherein lower alkylsulfonylamino means methylsulfonylamino.
6. The method according to any one of claims 1-4, characterized in that compounds (I) and salts thereof are prepared in which lower alkylsulfonylamino is in the 3-position of the phenyl radical.
7. The method according to any one of claims 1-6, characterized in that the 7 7ss- [D-2-amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-chloro-3-cephem- 4-carboxylic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof.
8. The compounds obtained by the process of claim 1.
The present invention relates to a process for the preparation of new 7 B- [D-2-amino-2- (lower alkylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-R-3-cephem-4-carboxylic acids of the formula
EMI1.3
wherein R is halogen with atomic number up to 35 and their salts.
Lower alkyl in lower alkylsulfonylamino contains up to 7, preferably up to 4 carbon atoms and means e.g.
Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or isobutyl and primarily methyl. Lower alkylsulfonylamino can be in any position of the phenyl radical, but primarily occupies the 3-position.
Halogen means fluorine or bromine, but primarily chlorine.
Salts are especially pharmaceutically usable, non-toxic salts such as metal or ammonium salts, especially alkali metal and alkaline earth metal, e.g. Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and also ammonium salts which are formed with ammonia or suitable organic amines, primarily aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic and araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines, as well as heterocyclic bases for salt formation, such as lower alkylamines, for example Triethylamine, hydroxy-lower alkylamines, e.g. 2-hydroxyethylamine, bis (2-hydroxyethyl) amine or tri- (2-hydroxyethyl) amine, basic aliphatic esters of carboxylic acids, e.g. 4-aminobenzoic acid-2-diethylaminoethyl ester, lower alkylene amines, e.g. 1-ethyl piperidine, cycloalkylamines, e.g.
Bicyclohexylamine, or benzylamines, e.g. N, N'-dibenzyl-ethylenediamine, furthermore bases of the pyridine type, e.g. Pyridine, collidine or quinoline. The new compounds (I) can also acid addition salts, e.g. With
inorganic acids, such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acids, e.g. Trifluoroacetic acid or 4-methylphenylsulfonic acid. Preferably the new compounds are in the form of their internal salts, i.e. in zwitterionic form.
The new compounds (I) have valuable pharmacological properties. They are in free form or in the form of their salts in vitro against cocci, such as Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemolyticus, Streptococcus faecalis, Diplococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae and Neisserin meningitidis in a dose range of 0.5 to 100 mcg / against enterobacteria, such as Escherichia coli, Salmonella species, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus mirabilis in a dose range of 0.8 to 50 mcg / ml, and against other pathogenic germs, such as Haemophilus influenzae and Pasteurella multocida, effective in a dose range of 0.4 to 12.5 mcg / ml. When administered parenterally or especially orally, they are against microorganisms such as gram-positive bacteria, e.g.
Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes and Diplococcus pneumoniae, (e.g. in mice in doses from about 0.5 to about 100 mg / kg s.c. or p.o.), and gram-negative bacteria, e.g. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri and Proteus mirabilis, (e.g. in mice in doses of about 3.0 to about 200 mg / kg sc or po), in particular also against penicillin-resistant bacteria low toxicity effective.
German Offenlegungsschriften 2,331,133 and 2408,698 disclose 3-substituted 7ss-phenylglycylamino-3-cephem-4-carboxylic acids which do not contain lower alkylsulfonylamino groups in the phenyl nucleus. German Offenlegungsschriften 2,422,385 and 2,432,190 list 3-substituted 7ss- [2- (lower alkylsulfonylaminophenyl) glycylamino] -3-cephem-4-carboxylic acids which are substituted in the 3-position by methyl, heterocyclylthiomethyl or lower alkanoyloxymethyl .
The invention relates primarily to a process for the preparation of new 78- [D-2-amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-R '-cephem-4-carboxylic acid, in which R' Represents chlorine and its salts, in particular its pharmaceutically usable, non-toxic salts and its internal salts.
According to the invention, the new compounds are prepared in a manner known per se by reacting the formula in a 7ss- [D-amino-2- (lower alkylsulfonylaminophenyl) acetylaminoj-3-hydroxyl-3-cephem-4-carboxylic acid
EMI2.1
wherein the 4-carboxyl group is intermediately protected, the D-2 amino group is optionally intermediately protected and the lower alkylsulfonylamino group is optionally intermediately protected by N-acyl, the 3-hydroxyl group is converted into the radical R by reaction with a halogenating phosphorus reagent and, if desired, an obtained one Converts salt to the free compound (1) or another salt and / or, if desired, a free compound (1) to a salt.
In the above starting material of formula II, the 4 carboxyl groups are protected intermediately, the D-2-amino group optionally protected intermediately and the lower alkylsulfonylamino group optionally protected by N-acyl, the protective groups used in particular in penicillin and cephalosporin chemistry and in peptide chemistry Leftovers come into question.
The 4-carboxyl group is usually protected in esterified form, such an ester group being easily cleavable under mild conditions. Lower alkoxycarbonyl, especially tert-lower alkoxycarbonyl, e.g. tert. Butyloxycarbonyl, polycycloalkoxycarbonyl, e.g. Adamantyloxycarbonyl, arylmethoxycarbonyl, wherein aryl is preferably one or two, optionally, e.g. by lower alkyl, especially tertiary lower alkyl, e.g. tert-butyl, lower alkoxy such as methoxy, hydroxy, halogen, e.g. Chlorine, and / or nitro, mono- or poly-substituted phenyl radicals, such as optionally, e.g. substituted benzyloxycarbonyl as mentioned above, e.g. 4-nitro-benzyloxycarbonyl, or e.g. B. as mentioned above substituted diphenylmethoxycarbonyl, e.g.
Benzhydryloxycarbonyl or di- (4-methoxyphenyl) methoxycarbonyl, or 2-halo-lower alkoxycarbonyl, e.g. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 2-bromo- or 2-iodoethoxycarbonyl, or acylmethoxycarbonyl, especially aroylmethoxycarbonyl, in which the aroyl group is preferably optionally, e.g.
halogen substituted by halogen such as bromine, e.g.
Phenacyloxycarbonyl, in question. Esterified carboxyl groups are also corresponding silyloxycarbonyl, in particular organic silyloxycarbonyl groups. In these the silicon atom preferably contains lower alkyl, especially methyl, furthermore lower alkoxy, e.g. Methoxy, and / or halogen, e.g.
Chlorine, as a substituent. Suitable silyl protecting groups are primarily tri-lower alkylsilyl, especially trimethylsilyl, also dimethyl-tert-butyl-silyl, lower alkoxy-lower alkylhalosilyl, e.g. Methoxy-methyl-chlorosilyl, or di-lower alkyl-halosilyl, e.g. Dimethyl chlorosilyl. Here, silyl protective groups, in particular those which have a halogen atom as a substituent, can simultaneously protect the carboxyl group in two different molecules of the starting material; i.e. in such groups, such a halogen atom is replaced by the carbonyl group of another starting material molecule.
Preferred as the protected carboxyl group is in particular optionally, e.g. substituted benzyloxycarbonyl as mentioned e.g. 4-nitrobenzyloxycarbonyl, or diphenylmethoxycarbonyl, e.g. Benzhydryloxycarbonyl.
A D-2 amino group can e.g. in the form of an easily cleavable acylamino, triarylmethylamino, etherified mercaptoamino, 1-acyl-2-lower alkylidene amino or silylamino group or as an azido group, if appropriate, as intermediate.
In a corresponding acylamino group, as well as in an N-acyl-lower alkylsulfonylamino group, acyl is preferably the acyl radical of a carbonic acid semi-ester, such as lower alkoxycarbonyl, especially tert.-lower alkoxycarbonyl, e.g. tert. Butyloxycarbonyl, polycycloalkoxycarbonyl, e.g. Adamantyloxycarbonyl, arylmethoxycarbonyl, wherein aryl is preferably one or two, optionally, e.g. by lower alkyl, especially tertiary lower alkyl, e.g. tert-butyl, lower alkoxy such as methoxy, hydroxy, halogen, e.g.
Represents chlorine, and / or nitro, mono- or poly-substituted phenyl radicals, as appropriate, e.g. as mentioned above, substituted benzyloxycarbonyl, e.g. 4-nitrobenzyloxycarbonyl, or e.g. substituted diphenyi-methoxycarbony] as mentioned above, e.g. Benz hydryloxycarbonyl or di- (4-methoxyphenyl) methoxycarbonyl, or 2-halo-lower alkoxycarbonyl, e.g. 2,2,2-tri chloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or acylmethoxycarbonyl, especially aroyl methoxycarbonyl, wherein the aroyl group is preferably, if necessary, e.g. halogen substituted by halogen such as bromine, e.g. Phenacyloxycarbonyl.
Acyl in an Acyla mino group or in an N-acyl-lower alkylsulfonylamino group can also be the corresponding residue of an organic
Represent sulfonic acid; such a residue is in particular aryl sulfonyl, in which aryl optionally, e.g. substituted by lower alkyl, such as methyl, halogen, such as bromine, or nitro
Phenyl means e.g. 4-methylphenylsulfonyl.
In a triarylmethylamino group, the aryl radicals are in particular optionally substituted phenyl radicals; a corresponding group is primarily trityl.
An etherified mercapto group in one with one
The residue-protected amino group is primarily arylthio or aryl-lower alkylthio, where aryl is particularly suitable, e.g. by lower alkyl, such as methyl or tert-butyl,
Lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as chlorine, and / or
Is nitro substituted phenyl. A corresponding amino protecting group is e.g. 4-nitrophenylthio.
In a 1-acyl-2 lower alkylidene radical which can be used as an amino protecting group, acyl is preferably the corresponding radical of a lower alkane carboxylic acid, an optionally, e.g.
by lower alkyl, such as methyl or tert-butyl, lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as chlorine, and / or nitro substituted benzoic acid or a carbonic acid semi-ester, such as a carbonic acid lower alkyl half ester. Corresponding protective groups are primarily 1-lower alkanoyl-2-propylidene, e.g. 1-acetyl-2-propylidene, or 1-lower alkoxycarbonyl-2-propylidene, e.g. 1-ethoxycarbonyl-2-propylidene.
A silylamino group is primarily an organic silylamino group in which the silicon atom is preferably lower alkyl, especially methyl, furthermore lower alkoxy, e.g.
Methoxy, and / or halogen, e.g. Contains chlorine as a substituent. Corresponding silyl groups are primarily tri-lower alkylsilyl, in particular trimethylsilyl, also dimethyl tert-butyl silyl, lower alkoxy-lower alkyl halosilyl, e.g.
Methoxy-methyl-chlorosilyl, or di-lower alkyl-halosilyl, e.g. Dimethyl chlorosilyl. Silyl protecting groups, in particular those which have a halogen atom as a substituent, can simultaneously protect the amino group in two different molecules of the starting material; i.e. in such groups, the halogen atom is replaced by the amino group of another starting material molecule.
The D-2-amino group in the starting material II can also be protected in an intermediate manner in protonated form; the anions are primarily those of strong inorganic acids such as hydrohalic acids, e.g. the chlorine or bromine anion, in question.
Preferred as amino protecting groups are the acyl residues of carbonic acid semiesters, especially tert-lower alkoxycarbonyl, optionally, e.g. substituted benzyloxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl, or 2-halogeno lower alkoxycarbonyl as indicated.
Starting material II is preferably in the stated 3-hydroxy-3-cephem form, but can also be used in the corresponding tautomeric cepham-3-one form.
The conversion of the 3-hydroxy group in a starting material of formula II to the radical R takes place in a manner known per se, e.g. by reaction with a suitable halogenated, i.e. fluorinating, chlorinating or brominating phosphorus reagent which contains enol hydroxyl groups by halogen, e.g. Chlorine, replaced.
Such phosphorus reagents are, for example, dihalotri-organyl-phosphoranes, trihalogen-diorganyl-phorphorans or a mixture consisting of a triorganylphosphine and a tetrahalomethane.
Halogen in these reagents is fluorine, chlorine or bromine.
In the tetrahalomethane, halogen is preferably chlorine or bromine. The organyl residues in the phosphoranes and phosphines represent organic residues with up to 18 carbon atoms, which can be the same or different.
Organyl radicals are in particular optionally, for example hydrocarbon radicals substituted by tertiary amino groups or bound to polymers having up to 18, in particular up to 12 and preferably up to 6, carbon atoms, such as lower alkyl radicals, e.g. Methyl, ethyl or propyl, di-lower alkylamino-lower alkyl, e.g. 3-Dimethylaminopropyl, carbocyclic radicals, such as optionally substituted phenyl, furthermore also by polymers, for example by polystyrene substituted with divinylbenzene, substituted phenyl, or phenyl substituted by di-lower alkylamino lower alkyl, for example dimethylaminomethyl. Polymer-substituted phenyl usually has only one residue on the same phosphorus atom.
Other organyl residues are secondary amino residues, such as di-lower alkylamino, especially dimethylamino.
Representative representatives of the above-mentioned phosphoranes are dihalo-triphenyl- or trihalo-diphenyl-phosphoranes, such as difluorotriphenyl-, trifluoro-diphenyl-, dichloro-triphenyl-, trichloro-diphenyl, dibromo-triphenyl- and tribromo- diphenyl-phosphorane, in which one of the phenyl groups with a polymer , such as a polystyrene crosslinked with divinylbenzene, or may be substituted by dimethylaminomethyl.
Representative representatives of the phosphines mentioned are triethyl-, methyl-propyl-phenyl-, bis- (3-dimethylaminopropyl) -phenyl-, tris- (dimethylamino) -, bis- (dimethylamino) phenyl- and especially triphenylphosphine, in which one of the phenyl groups with a polymer, such as a polystyrene crosslinked with divinylbenzene.
Tetrahalomethanes are e.g. Carbon tetrabromide and especially carbon tetrachloride.
The reaction with the halogenating phosphorus reagents takes place in a manner known per se in an inert, aprotic, preferably polar solvent, such as a chlorinated hydrocarbon, e.g. Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, a nitrile, such as acetonitrile or benzonitrile, or an N, N-di-substituted carboxamide, such as dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide, or mixtures thereof, depending on the reactivity of the reagent used with cooling or heating, ie at temperatures between about - 600C to the reflux temperature of the solvent used, optionally in an inert gas, such as nitrogen atmosphere.
When using tri-lower alkyl or tris (di-lower alkyl amine) phosphines and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide, cooling is usually necessary, to about -60a to -200C.
The halogenating phosphoranes mentioned can also be formed in situ, for example by reacting the said phosphines with the desired tetrahalomethane, other halogenating phosphorus compounds being formed in addition to the dihalotriorganylphosphorane, or by treating the phosphines with halogen, e.g.
Chlorine, or by reacting triorganylphosphine oxides with dihalocarbonyl, such as phosgene, or trihalosilane, such as trichlorosilane.
When halogenating with the above-mentioned phosphoranes, a weak base, such as pyridine or an N, N-di-lower alkylaniline, such as N, N-dimethylaniline, can be added to the reaction medium for trapping hydrogen halide.
In a preferred embodiment, a starting material II in one of the inert, aprotic solvents mentioned, such as methylene chloride, at room temperature, that is about 20-25oC, with the tetrahalomethane, preferably in excess, and then with triphenylphosphine, in amounts of about 1.2 to 2 equivalents of the starting material, added and allowed to stand or stir at the same temperature until the halogenation reaction is complete. The starting material (II) can, for example, by acylating the 7 B-amino group of a 7 B-amino3-hydroxyl-3-cephem-4-carboxylic acid (V), in which the 4-carboxyl group is in a protected form and the 3-hydroxyl group is intermediately protected , are prepared with the D-2-amino-2- (lower alkylsulfonylaminophenyl) acetyl radical.
In compounds (V) the 4-carboxyl group is preferably protected in esterified form and the 3-hydroxyl group is intermediately protected, preferably by silyl groups. Acylation can e.g. by the methods described below, the D-2-amino group optionally being in a protected form in the D-2-amino-2- (lower alkylsulfonylaminophenyl) acetyl radical and the lower alkylsulfonylamino group optionally being protected by N-acyl.
In compounds obtainable according to the invention, protected carboxyl and / or amino groups and / or nacylated lower alkylsulfonylamino groups are released simultaneously in a manner known per se, such as by means of solvolysis, including hydrolysis, alcoholysis or acidolysis, or by means of reduction, including hydrogenolysis or chemical reduction.
So you can e.g. convert a tert.-lower alkoxycarbonyl, polycycloalkoxycarbonyl or diphenylmethoxycarbonyl group into the free carboxyl group by treatment with a suitable acidic agent such as formic acid or trifluoroacetic acid, optionally with the addition of a nucleophilic compound such as phenol or anisole. An optionally substituted benzyloxycarbonyl group can e.g.
by means of hydrogenolysis by treatment with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as a palladium catalyst. Furthermore, certain substituted benzyloxycarbonyl groups, such as 4-nitrobenzyloxycarbonyl, can also be used by chemical reduction, e.g. by treatment with an alkali metal, e.g. Sodium dithionite, or with a reducing metal, e.g. Zinc, or metal salt such as a chromium II salt, e.g. Chromium II chloride, usually in the presence of a hydrogen-donating agent which, together with the metal, can produce nascent hydrogen, such as an acid, primarily acetic and formic acid, or an alcohol, preferably water being added, in convert the free carboxyl group.
By treating with a reducing metal or metal salt as described above, one can also convert a 2-halo-lower alkoxycarbonyl group (optionally after converting a 2-bromo-lower alkoxycarbonyl group into a 2-iodo-lower alkoxycarbonyl group) or an acylmethoxycarbonyl group into the free carboxyl group, whereby an aroylmethoxycarbonyl group can also be converted Treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent, such as sodium thiophenolate or sodium iodide, can be cleaved. A e.g. Carboxyl group protected by silylation can be used in a conventional manner, e.g. by treatment with water or an alcohol. Analogously, a carboxyl group protected by reaction with an organic phosphorus halide compound can also be released by hydrolysis or alcoholysis.
A protected amino group is known in a manner known per se and in various ways depending on the type of protective group, e.g. released by solvolysis or reduction. A 2-halo-lower alkoxycarbonylamino group (optionally after converting a 2-bromo-lower alkoxycarbonyl group into a 2-iodo-lower alkoxycarbonyl group), an acylmethoxycarbonylamino group or e.g. a 4-nitrobenzyloxycarbonylamino group can e.g. by treatment with a suitable chemical reducing agent such as zinc in the presence of aqueous acetic acid, an aroylmethoxycarbonylamino group also by treatment with a nucleophilic, preferably salt-forming reagent such as sodium thiophenolate, and a 4-nitro-benzyloxycarbonylamino group also by treatment with an alkali metal, e.g.
Sodium dithionite, a diphenylmethoxycarbonylamino, tert-lower alkoxycarbonylamino or polycycloalkoxycarbonylamino group by treating e.g. with formic or trifluoroacetic acid, an optionally substituted benzyloxycarbonylamino group e.g. by hydrogenolysis by treatment with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst such as a palladium catalyst, an aryl or aryl-lower alkylthioamino group e.g. by treatment with a nucleophilic reagent such as sulfurous acid, an arylsulfonylamino group e.g. by means of electrolytic reduction, a 1-acyl-2-lower alkylidene amino group or a triarylmethyl group e.g.
by treatment with aqueous mineral acid, and an amino group protected with an organic silyl group e.g.
are released by hydrolysis or alcoholysis.
An amino group protected in the form of an azido group is converted into the free amino group in a manner known per se by reduction, for example by catalytic hydrogenation with hydrogen and a hydrogenation catalyst, such as platinum oxide, palladium, or also Raney nickel, or also by zinc and acid, like acetic acid. Catalytic hydrogenation is preferably carried out in an inert solvent such as a halogenated hydrocarbon e.g. Methylene chloride, or in water or a mixture of water and an organic solvent, such as an alcohol or dioxane, at about 20 to 25 C, or at a reduced or elevated temperature.
An N-acylated lower alkylsulfonylamino group is also used in a manner known per se, e.g. solvolytic or reductive, converted into a lower alkylsulfonylamino group.
To remove these N-acyl groups, the same methods can be used as for the removal of acyl groups, for example from 2-halogeno-lower alkoxycarbonyl, acylmethoxycyrbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, aroylmethoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, tert.-lower alkoxycarbonyl, polycycloalkoxycarbonyl or also arylyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl are indicated from corresponding acylamino groups.
Salts of the new compounds I can be prepared in a manner known per se. So you can e.g. by treatment with metal compounds such as alkali metal salts of suitable carboxylic acids, e.g. form the sodium salt of a ethyl caproic acid, or with ammonia or a suitable organic amine, preferably using stoichiometric amounts or only a small excess of the salt-forming agent. Acid addition salts are obtained in the usual way, e.g. by treatment with an acid or a suitable anion exchange reagent. Inner salts can e.g. by neutralizing, e.g. of salts such as acid addition salts to the isoelectric point, e.g. with weak bases, or by treatment with liquid ion exchangers.
Salts obtained can be converted into the free compounds in a conventional manner, metal and ammonium salts e.g. by treatment with suitable acids and acid addition salts e.g. by treating with a suitable basic agent.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected so that the compounds listed as particularly preferred at the outset are obtained.
The new compounds of the present invention can e.g. be used for the production of pharmaceutical preparations which contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically usable excipients which are suitable for enteral or parenteral administration.
In connection with the present description, organic radicals designated by below contain, unless expressly defined, up to 7, preferably up to 4, carbon atoms.
The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.
Example I a) 850 mg (1.2 mmol) of 7 (3- [D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester dissolved in a mixture of 1 ml of carbon tetrachloride and 20 ml of methylene chloride, mixed with 520 mg (2.0 mmol) of triphenylphosphine at room temperature and left to stand for 24 hours.
The reaction mixture is diluted with 50 ml of methylene chloride and washed three times with saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried (MgSO4) and freed from the solvent on a rotary evaporator. The residue, a yellow oil, is purified on a 30-fold amount of silica gel with toluene-ethyl acetate 1: 1 as the eluent. After crystallization from methylene chloride ether, the 7 7ss- [D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- ( 3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester of mp 126-129 "is obtained.
The starting material can be prepared as follows: b) A solution of 2.17 g (4.16 mmol) of 7ss-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylethyl ester-p-toluenesulfonic acid salt in 25 ml of freshly distilled methylene chloride 1.04 ml (4.16 mmol) of bis-trimethylsilacetamide are added. The reaction mixture is stirred at room temperature under an argon atmosphere for 45 minutes.
A cooled to 150 solution of 2.0 g (5.8 mmol) of D-2 tert-butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetic acid and 0.65 ml of N-methyl-morpholine in 24 ml of absolute Methylene chloride is treated with the exclusion of moisture and under an argon atmosphere with 0.8 ml of isobutyl chloroformate and allowed to react for an additional 20 minutes at -15. The above-described, 100-cooled, silylated starting material is added dropwise to the mixed anhydride thus obtained, and the reaction mixture is then stirred at -10 'and 0O for 1/2 hour.
The reaction solution is then diluted with 100 ml of ethyl acetate and washed three times with a saturated aqueous sodium chloride solution. After the organic phase (MgSO4) has dried, the solvent is removed on a rotary evaporator. The oily residue is purified on 70 g of silica gel with a 4: 1 mixture of toluene and ethyl acetate as the eluent. The 7ss- [D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester is obtained as an amorphous product and obtained by thin layer chromatography. Thin layer chromatogram: Ruf¯0.18 (silica gel; ethyl acetate); IR spectrum (in methylene chloride): characteristic bands at 3380, 1775, 1685, 1605, 1485 and 1160cm¯l.
Example 2
A solution of 2.18 g (3 mmol) of 7P- [D-2-tert-butyloxycarbonylamino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino3-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid diphenylmethyl ester, 1.8 ml Anisole and 9.6 ml trifluoroacetic acid in 20 ml methylene chloride are stirred for 30 minutes at 0O and then mixed with 200 ml ether-petroleum ether 1: 1. The trifluoroacetic acid salt is dissolved in 10 ml of ice water and extracted twice with 4 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is adjusted to pH 5.0 with a 20% solution of triethylamine in methanol, a colorless precipitate being formed after the addition of 24 ml of isopropanol.
After filtration, washing with a little isopropanol and drying under reduced pressure, the hydrate of the 78- [D-1-amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-chloro-3-cephem is obtained as colorless crystals. 4-carboxylic acid; Mp from 165 (decomposition); Thin layer chromatogram (silica gel, developing with ninhydrin): Ruf¯0.17 (system: sec. Butanol-acetic acid water 67:10:23); IR spectrum (in Nujol): characteristic bands at 3500, 3220, 1780, 1685, 1340 and 1155 cm¯l.
Example 3
A suspension of 4.75 g of 7ss-ID-2-amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid in 50 ml of water and 2 ml of alcohol is stirred and pH control at a pH less than 7.6 slowly with a total of about 5 ml of 2-n. Bring sodium hydroxide solution. The solution, freed from a few residual bodies by filtration, gives, after lyophilization, 4.9 g of 7B- [D-2-amino-2- (3-methylsulfonylaminophenyl) acetylamino] -2-methoxy-3cephem-4-carboxylic acid sodium salt.