AT349146B

AT349146B - Verfahren zur herstellung von neuen, eine alkylsulfonylaminogruppe enthaltenden cephalosporinen

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Publication number: AT349146B
Application number: AT877177A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-08-19
Filing date: 1976-08-19
Publication date: 1979-03-26
Also published as: ATA877177A

Description

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worin R Niederalkoxy oder Chlor bedeutet, und worin Niederalkyl und Niederalkoxy bis zu 7 Kohlenstoffatome enthalten, und ihrer Salze.

Niederalkyl in Niederalkylsulfonylamino enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und bedeutet z. B. Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl und in erster Linie Methyl, Niederalkylsulfonylamino kann in irgendeiner Stellung des Phenylrestes stehen, nimmt jedoch in erster Linie die 3-Stellung ein.

Niederalkoxy R enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und bedeutet z. B. Äthoxy, n-Propyloxy- Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy und in erster Linie Methoxy.

Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze, wie Metall-oder Ammoniumsalze, besonders Alkalimetall-und Erdalkalimetall-, z. B. Natrium-, Kalium-, Magnestum-oder Kalzium- salze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder
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oderdroxyäthyl)-amin oder Tri- (2-hydroxyäthyl) -amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z. B.

4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Äthylpiperidin, Cycloalkylamine, z. B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z. B. N, NI-Dibenzyläthylendiamin, ferner Basen vom
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salze, z. B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon-oder Sulfonsäuren, z. B. Trifluoressigsäure oder 4-Methylphenylsulfonsäure, bilden. Vorzugsweise liegen die neuen Verbindungen in Form ihrer inneren Salze, d. h. in zwitterionischer Form, vor.

Die neuen Verbindungen der Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So sind sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in vitro gegen Kokken, wie Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemolyticus, Streptococcus faecalis, Diplococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae und Neisseria mengitidis in einem Dostsbereich von 0, 05 bis 100/lg/ml, gegen Enterobacterien, wie Escherichia coli, Salmonella species, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus mirabilis in einem Dosisbereich von 0, 8 bis 50/lg/ml, sowie gegen andere pathogene Keime, wie Haemophilus influenza und Pasteurella multocida, in einem Dosisbereich von 0, 4 bis 12, 5/lg/ml, wirksam.

Bei parenteraler oder insbesondere oraler Verabreichung sind sie gegen Mikroorganismen, wie grampositive Bakterien, z. B. Staphylococous aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 0, 5 bis 100 mg/kg s. c. oder p. o.), und gramnegative Bakterien, z. B.
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Proteus rettgeri und Protsus mirabilis, (z. B. in Mäusen in Dosen von etwa 3,0 bis etwa 200 mg/kg s. c. oder p. o.), insbesondere auch gegen penicillinresistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam.

Gegenüber den aus den DE-OS 2331133 und 2408698 bekannten 3-substituierten 7ss-Phenylglycylamino- 3-cephem-4-carbonsäuren, die im Phenylkern keine Niederalkylsulfonylaminogruppe enthalten, zeichnen sich die Verbindungen der Erfindung durch eine höhere in vitro Aktivität gegen viele der EnterobakterienStämme aus. In vivo, an der Maus, sind sie diesen bekannten Präparaten sowohl gegen viele Kokken-als auch Enterobakterien-Infektionen deutlich überlegen, Gegenüber den aus den DE-OS 2422385 und 2432190 bekannten 3-substituierten 7ss-[2-(Niederalkylsulfonylaminophenyl)-glycylamino]-3-cephem-4-carbonsäuren zeichnen sich die neuen Verbindungen durch eine erhöhte in vitro und in vivo (Maus) Aktivität insbesondere gegen Enterobakterien-Stämme aus.

Ausserdem besitzen sie eine hohe Wasser- und Urin-Löslichkeit, die die Möglichkeit einer Kristallurle als gering erscheinen lässt. Die neuen Verbindungen können z. B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung der angegebenen Infektionen Verwendung finden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie 7ss-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]- 3-R'-3-cephem-4-carbonsäuren, worin R' Methoxy oder Chlor darstellt, und deren Salze, insbesondere deren pharmazeutisch verwendbare, nichttoxischen Salze und insbesondere Ihre inneren Salze.

Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt.

Die neuen Verbindungen (I), können erhalten werden, indem man eine 7ss- [D-2-Amino-2- (amtnophenyl)- acelamino]-3-R-3-cephem-4-caibonsäure
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worin R die unter Formel (I) genannte Bedeutung hat und worin die 2-Aminogruppe in geschützter, die Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschützter und die Aminogruppe am Phenylring gegebenenfalls in reaktion- fähiger, d. h. die Sulfonyllerung erlaubender, geschützter, z. B. acyUerter, Form vorliegen, mit einer Niederalkansulfonsäure oder einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat davon behandelt, und, wenn notwendig oder erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte 2-Amtnogruppe und/oder eine N-acy- lierte Niederalkylsulfonylaminogruppe in die freie Aminogruppe bzw.

In die Niederalkylsulfonylaminogruppe, und/oder die geschützte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz In die freie Verbindung oder In ein anderes Salz und/oder eine freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
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nogruppe in geschützter Form vorhanden, wobei als Schutzgruppen Insbesondere die In der Penicillin- und Cephalosporinchemie, sowie in der Peptidchemie verwendeten Reste in Frage kommen.

Die Carboxylgruppe Ist üblicherweise In veresterter Form geschützt, wobei eine solche Estergruppe-
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oder zwei, gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, Insbesondere tert. Niederalkyl, z.B. tert. Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor und/oder Nitro, mono- oder polysubstitulerte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z. B. wie oben erwähnt substituiertes Benzyloxycarbonyl, z. B.

4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder z. B. wie oben erwähnt, substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z. B.

Benzhydryloxycarbonyl oder Di- (4-methoxyphenyl) -methoxycarbonyl, oder 2- Halogen-niederalkoxycarbonyl, z. B. 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Brom- oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z. B. Phenacyloxycarbonyl, in Frage. Veresterte Carboxylgruppen sind ebenfalls entsprechende Silyloxycarbonyl-, insbesondere organische Silyloxycarbonylgruppen. In diesen enthält das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy,
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B. Methoxyterialmoleküls ausgetauscht.

Bevorzugt als geschützte Carboxylgruppe Ist Insbesondere gegebenenfalls, z. B. wie erwähnt, substituiertes Benzyloxycarbonyl, z. B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, z. B. Benzhydryl - oxycarbonyl.

Eine geschützte 2-Aminogruppe kann z. B. in Form einer leicht spaltbaren Acylamino-,Triarylmethylamino-, verätherten Mercaptoamino-, 1-Acyl-2-niederalkylidenamino- oder Silylaminogruppe oder als Azidogruppe vorliegen.
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insbesonderecarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z. B. durch Nie- deralkyl, insbesondere tert. Niederalkyl, z.B. tert. Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen,
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B.äthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroyimethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z. B. durch Halogen wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z. B.

Phenacyloxycarbonyl, Acyl in einer Acylaminogruppe oder in einer N-Acylnlederalkyl- sulfonylaminogruppe kann auch den entsprechenden Rest einer organischen Sulfonsäure darstellen ; ein solcher Rest ist insbesondere Arylsulfonyl, worin Aryl einen gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, oder Nitro substituierten Phenylrestbedeutet, z. B. 4-Methylphenylsulfonyl.

In einer Triarylmethylaminogruppe sind die Arylreste insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste ; eine entsprechende Gruppe ist in erster Linie Trityl.

Eine verätherte Mercaptogruppe in einer mit einem solchen Rest geschützten Aminogruppe ist in erster Linie Arylthio oder Arylniederalkylthio, worin Aryl insbesondere gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert. Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituiertes Phenyl ist. Eine entsprechende Aminoschutzgruppe ist z. B. 4-Nitrophenylthio.

In einem als Aminoschutzgruppe verwendbaren 1-Acyl-2-niederalkylidenrest ist Acyl vorzugsweise der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure, einer gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert. Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituierten Benzoe-
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oder einesEine Silylaminogruppe ist in erster Linie eine organische Silylaminogruppe, worin das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Halogen, z. B.

Chlor, als Substituenten enthält. Entsprechende Silylgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert. butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z. B.

Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Diniederalkyl-halogen-silyl, z. B. Dimethyl- chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Aminogruppe in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen ; d. h. in solchen Gruppen ist das Halogenatom durch die Aminogruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.

Bevorzugtals Aminoschutzgruppen sind die Acylreste von Kohlens äurehalbestern, insbesondere tert. Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls, z. B. wie angegeben substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxyearbonyl, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl.

Im Ausgangsmaterial (XVIII) kann die Carboxylgruppe vorzugsweise in veresterter Form, z. B. wie oben beschrieben, in erster Linie in der Form eines Silyl-, wie Trimethylsilylesters [der meistens unmittelbar von der Acylierungsreaktion durch Behandeln mit einem entsprechenden Silylierungsmittel, z. B. Trimethyl- chlorsilanoderBis- (trimethylsilyl)-acetamid, hergestellt wird] geschützt sein. Das Carbonsäure-Ausgangsmaterial GVIM kann jedoch auch in Salzform, z.

B. in einer Ammoniumsalzform, wie in der Form eines Tri- äthylammoniumsalzes, oder in einer geschützten Form eingesetzt werden, die durch Umsetzen des Carbon- säureausgangsmaterials (XVIIJ) mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit einem
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schützte Aminogruppe, oder auch eine der oben genannten acylierten Aminogruppen, z. B. die tert. Butyloxyaminogruppe.
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Sulfonyllerung derfreienwird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Als Sulfonylierungsmittel kommen dabei Niederalkylsulfonsäuren oder reaktionsfähige Derivate davon in Frage.

Falls eine freie Niederalkylsulfonsäure zur Sulfonylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherwei- se geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, z. B. N, NI-Diäthyl-, N, NI-Dipropyl-, N, N'-Diiso- propyl-, N, N'-Dicyclohexyl- oderN-Äfhyl-N'-S-dimefhylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, z. B. Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, z. B. N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'- sulfonatund N-tert. Butyl-5-methyl-isoxazoliniumperchlorat, odereine geeignete Acylaminoverbindung, z. B.
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2-dihydrochinolin. Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise ingeführt.

Ein funktionelles Derivat einer Niederalkylsulfonsäure ist in erster Linie ein Anhydrid davon, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d. h. die entsprechenden Sulfonsäurehalogenide, z. B.
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sprechende Säureazid, mit einer phosphorhaltigen Säure, z. B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z. B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z. B. diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenen-

falls, z. B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z. B.

Pivalin- säure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbester, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Äthyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, Insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure.

Weitere, zur Reaktion mit der Aminogruppe im Ausgangsmatertal (KM geeignete Sulfons äurederivate sind aktivierte Ester der Niederalkylsulfonsäuren, Ublicherweise mit geschützter Aminogruppe, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d. h. Enolen), wie vinylogenNiederalkenolen, oderArylester, wie vorzugsweise z. B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z. B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitro- phenyl- oder 2, 4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester, oder Diacylimino- ester, wieSuccinylimino-oderPhthalyliminoester.

Die Sulfonyllerung mit einem Sulfonsäurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Sul- fonsäurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Ba- se, wie eines organischen Amins, z. B. eines tertlären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin,
N,N-Diniederalkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethyl-anilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z. B. Pyridin, i einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall-oder Erdalkallmetallhydroxyds,-carbonats, oder-hydrogencarbonats, z. B.

Natrium-, Kalium- oder Kalziumhydroxyd,-carbonat oder-hydrogencarbo- nat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1, 2-Alkylenoxyds, wie Äthylenoxyd oder 1,2-Propy- lenoxyd, durchgeführt werden.

Die obige Sulfonylierung kann in einem wässerigen oder vorzugsweise nicht wässerigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie N,N-Diniederalkylamid, z.B.

Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlörenzol, einem Keton, z. B. Aceton, einem Ester, z. B. Eseigeäureäthylester, oder einem
Nitril z. B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter
Temperatur, z. B. bei etwa Obis etwa 100 C, und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, vorgenommen werden.

Die Ausgangsstoffe (XVM) können erhalten werden, indem man in einer 7ss-Amino-3-R-3-cephem-4- carbonsäure (VI), worin die Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschützter Form und die 7ss -Aminogruppe gegebenenfalls in reaktionsfähiger, d. h.

die Acylierung erlaubender, geschützter Form vorliegt, die
7ss-Aminogruppe mit einem D-2-Amino-2-(Am-phenyl)-acetylrest, worin Am eine in eine freie Aminogruppe überführbare, geschützte oder maskierte Aminogruppe bedeutet, und worin die 2-Amtnogruppe geschützt ist, acyliert und in einer erhaltenen 7ss- [2-Amino-2-(Am-phenyl)-acetylamino]-3-R-3-cephem-4-carbonsäure, worin die 2-Aminogruppe in geschützter und die Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorlie- gen, die Gruppe Am gegebenenfalls in eine freie Aminogruppe überführt.

Eine Gruppe Am ist beispielsweise eine geschützte Aminogruppe, die sich in ihrer Art derÜberfUhrung in eine freie Aminogruppe von derjenigen der geschützten 2-Aminogruppe unterscheidet, und die selektiv,
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den kann. So kann beispielsweise die 2-Aminogruppe durch eine tert. Butyloxycarbonylgruppe geschützt sein und Am eine 2,2, 2-Trifluoracetyloxycarbonylaminogruppe bedeuten, wobei letztere mit Zink und Essigsäure in eine freie Aminogruppe gespalten werden kann, während unter diesen Bedingungen die 2-tert. Butyloxycarbonylaminogruppe erhalten bleibt. Weitere solche Paare von Aminoschutzgruppen und ihre selektiven Spaltungsmethoden können aus der weiter unten aufgeführten Beschreibung der Zusatzmassnahmen entnom- men werden.

Maskierte Aminogruppen Am sind beispielsweise die Azido- und insbesondere die Nitrogrup- pe.

Die Acylierung der 7ss-Amino-3-R-3-cephem-4-carbonsäure (VI), worin die funktionellen Gruppen wie angegeben geschützt sind, erfolgt auf an sich bekannte Weise mit der D-2-Amino-2- (Am-phenyl) -essigsäu- re, worin die Aminogruppen wie angegeben in geschützter oder maskierter Form vorliegen, oder mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat davon, beispielsweise einem Anhydrid, wie einem entsprechenden Säurechlorid, wie oben für die Acylierung von geschützten Verbindungen (VI) mit geschützten D-2-Amino-2- (niederalkylsulfonylamino-phenyl)-essigsäuren (VII), bzw. deren reaktionsfähigen, funktionellenDerivaten, an- gegeben ist.

Die Wahl der Carboxylschutzgruppe und der 2-Aminoschutzgruppe im Ausgangsmaterial (VI) richtet sich, wie oben angedeutet, nach der zu verwendenden geschützten oder maskierten Aminogruppe Am. Die
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gruppen angegeben ist. Eine Nitrogruppe Am kann analog einer Azidogruppe durch Reduktion in eine freie Aminogruppe übergeführt werden.

In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden geschützte Carboxyl- und/oder Aminogruppe und/oder N-acylierte Niederalkylsulfonylaminogruppen in an sich bekannter Weise, wie mittels Solvolyse, inklusive Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, inklusive Hydrogenolyse oder che-

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tert. Niederalkoxycarbonyl-, Polycycloalkoxyearbonyl-oder Diphenylmethoxy-Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators freigesetzt werden. Ferner kann man bestimmt substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, auch mittels chemischer Reduktion, z. B. durch Behandeln mit einemAlkalimetall-, z. B. Natriumdithionitodermit einem reduzierenden Metall, z.

B. Zink, oder Metallsalz, wie einem Chrom-H-salz, z. B. Chrom-n-chlorid, üblicherweise In Gegenwart eines wasserstoffabgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in die freie Carboxylgruppe überführen. Durch Behandeln mit einem reduzierenden Metall oder Metallsalz, wie
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(gegebenenfallsAcylmethoxycarbonylgruppein die freie Carboxylgruppe umwandeln, wobei eine Aroylmethoxycarbonylgrup- pe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid gespalten werden kann. Eine z.

B. durch Silylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden. Analog kann auch eine durch Umsetzen mit einer organischen Phosphorhalogenidverbindung geschützte Carboxylgruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.

Eine geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter und je nach Art der Schutzgruppe in verschiedenartiger Weise, z. B. mittels Solvolyse oder Reduktion, freigesetzt. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbo- nylaminogruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe In eine 2-Jod- - niederalkoxycarbonylgruppe), eine Acylmethoxycarbonylaminogruppe oder z. B. eine 4-Nitrobenzyloxy- carbonylaminogruppe kann z.

B. durch Behandeln mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässeriger Essigsäure, eine Aroyimefhoxyoarbonylaminogruppe auch durch Behan- deln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, und eine 4-Nitro-benzyloxycarbonylaminogruppe auch durch Behandeln mit einemAlkalimetall-, z. B. Natriumdi- thionit, eine Diphenylmethoxycarbonylamino-, tert. Niederalkoxycarbonylamino- oder Polycycloalkoxy- carbonylaminogruppe durch Behandeln, z. B. mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylaminogruppe z.

B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff In Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe z. B. durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Aryl-
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B.odsr eine Triaryhnefhylgruppe z. B. durch Behandeln mit wässeriger Mineralsäure, und eine mit einer organischen Silylgruppe geschützte Aminogruppe z. B. mittels Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.

Eine in Form einer Azidogruppe geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter Weise durch Reduk-
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einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, oder auch In Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder Dioxan, bei etwa 20 bis 250C, oder auch bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, durchgeführt.
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nyl oder auch Arylsulfonyl, aus entsprechenden Acylaminogruppen angegeben sind.

Salze der neuen Verbindungen (I) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze z. B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wieAlkalimetallsalzenvongeeignetenCarbonsäuren, z. B. dem Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze erhält man in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze können z. B. durch Neutralisie- ren, z. B. von Salzen, wie Säureadditionssalzen auf den isoelektrischen Punkt, z.

B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Erhaltene Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und

Ammoniumsalze z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Das Verfahren umfasstauoh diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird ; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die neuen Verbindungen der Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten,
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kapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitöl, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Kalziumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen ; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumalumintumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis-oder
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pyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.

B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffeund
Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z. B. intravenös verabretchbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz alleinoder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B.

Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granuler-, Drager-, Lösungs-oder Lyophilisie- rungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0, 1 bis 100%, insbesondere von etwa 1 bis etwa 50%, Lyophilisat bis zu 100% des Aktivstoffs. Die Einzeldosis für einen Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht beträgt zwischen 0, 1 und 0,75 g, die Tagesdosis zwischen 0,2 und 1, 0 g.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" be zeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung ; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : a) Eine Suspension von 2,4 g (5 mMol) 7ss- [D-2-tert. Butyloxycarbonylamino-2- (3-aminophenyl)-acetyl- amino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 20 ml absolutem Methylenchlorid wird unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluss mit 1, 4 ml Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt und während 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Die klare blassgelbe Lösung wird auf 0 C gekühlt, unter Rühren mit 1, 2 ml absolutem Pyridin und anschliessend mit 0,63 g (5,5 mMol) Methylsulfonylchlorid gelöst in 10 ml absolutem Methylenchlorid versetzt. Nach 1h bei 0 C und 4h bei Raumtemperaturwird das Reaktionsgemisch mit 2 ml Methanol versetztund am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit.

Der ölige Rückstand wird in 20 ml Wasser aufgenommen, mit 2 N Salzsäure auf PH 2,0 gestellt und die wässerige Phase zweimal mit 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Ng S04) und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird an Silikagel mit einem 1 : 1 Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester als Eluiermittel gereinigt. Man erhält die dünnschichtchromatographisch einheitliche 7ss- [D-2-tert. Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem- 4-carbonsäure, die aus Methylenchlorid-Diäthyläther 1 : 3 umkristallisiert bei 1400C unter Zersetzung schmilzt. Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Ninhydrin): Rf # 0, 63 (System : sek. Bu- tanol/Essigsäure/Wasser 67 : 10 : 23).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : b) Eine Suspension von 3, 11 g (13,5 mMol) fein pulverisiertem 7ss-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 60 ml absolutem Methylenchlorid wird unter einer Argonatmosphäre und bei Raumtemperatur mit 3,8 ml Bis- (trimethylsilyl) -acetamid versetzt (Zugabe innerhalb von etwa 10 min) und während 45 min gerührt.
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-150C gekühltenyl)-essigsäure und 1, 67 ml 4-Methylmorpholin in 90 ml absolutem Acetonitril wird unter einer Argonatmosphäre mit 1, 97 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt und während zusätzlichen 25 min reagieren

gelassen. Zum so erhältlichen gemischten Anhydrid wird das oben beschriebene silylierte Ausgangsmaterial bei-15 C getropft und das Reaktionsgemisch 2 h bei 0 C und 30 min bei Raumtemperatur gerührt.

Darauf wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in 200 ml Essigsäureäthylester
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gen Phasen werden nochmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der
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1-Gemischschichtchromatogramm (Silikagel ; Identifikation mit Ninhydrin): Rf # 0,52 (System: sek. Butanol/Essigsäu- re/Wasser 67 : 10 : 23), Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 3400, 1785,1710, 1535,1355 cm-1.
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driert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit wenig Essigsäureäthylester gewaschen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen.

Das angefallene Rohprodukt, 7ss-[D-2-tert.Butyloxycarbonylamino-2-(3-aminophenyl)]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, wird direkt für die Sulfonylierung verwendet.

Beispiel 2 :
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[D-2-tert. Butyloxycarbonylamino)-2- (3-methylsulfonylamLno-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 2, 5 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure und 2, 5 ml Me- 1 : hylenchloridwird während 30 min bei 0 C unter einer Argonatmosphäre gerührt und anschliessend mit 25 ml eines 1: 1-Gemisches von Petroläther und Diäthyläther bei 0 C versetzt. Der beige Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.

Das so erhaltene Trifluoressigsäure-Salz der 7ss-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3cephem-4-carbonsäure wird in 5 ml Wasser gelöst, zweimal mit je 3 ml Essigsäureäthylester extrahiert ; und die saure wässerige Phase (pH 1, 8) durch tropfenweise Zugabe einer 2N wässerigen Natriumhydroxydlö- sung auf den pH-Wert 5,2 gestellt. Man engt die Lösung auf etwa die Hälfte des Volumens ein, gibt 12 ml Aceton zu und lässt das Gemisch während 16 h bei etwa-18 C stehen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Acetonund Diäthyläther gewaschen und getrocknet.

Man erhält so die 7ss- [D-2-Amino-2- (3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes, als Monohydrat, das sich ab 170 C zersetzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Ninhydrin) : Rf # 0,22 (System: sek. Butanol/Essigsäure/Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0, 1 N wässeriger Salzsäure) : ^max = 272 nm (e = 7000).

Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden : ai) Eine auf 0 C gekühlte Lösung von 8,0 g (14,4 mMol) 7ss-[D-2-tert.Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 40 ml absolutem Methylen-
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vorgekühlter Trifluoressigsäuregeriert, auf 0 C gekühlt, filtriert und nochmals im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält so die 7ss-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in Form des inneren Salzes, das zudem in Form eines Monohydrats vorliegt ; Smp. ab 174 C (unter Zersetzen). aii) Eine Lösung von 300 mg (0,54 mMol) 7ss-[D-2-tert.

Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 3 ml Ameisensäure wird 3 h unter Argon bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0 C gekühlt und anschliessend mit 30 ml Diäthyläther-Petroläther l : l versetzt. Das ausgefallene Ameisensäure-Salz der 7ss-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 3 ml Eiswasser gelöst, dreimal mit 1, 5 ml Äthylacetat extrahiert und am Rotationsverdampfer vom Wasser und der überschüsslgen Ameisensäure befreit.

DerRückstand wird noch zweimal in je 3 ml Wasser aufgenommen und zur Trockne eingeengt, woraus direkt das Mo-

nohydrat der 7ss-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-4-carbonsäure in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 173 bis 1750C (Zersetzung) isoliert werden kann ; Dtinnschichtchroma- togramm (Silikagel; Entwickeln mit Ninhydrin): Rf # 0,21 (System: sek. Butanol-Esslgsäure-Wasser
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: 10 : 23) ; UV-Spektrum (in 0, 10,1-n. HCl), UV-Absorption in 0,1-n. HCl:#max 272 nm (c = 7300).

Beispiel 3 : a) Analog Beispiel 1 kann durch Mesylierung der 7ss-[D-2-tert, Butyloxycarbonylamino-2-(3-aminophe- nyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure die 7ss-[D-2-tert.Butyloxycarbonylamino-2-(3-methyl- sulfonylaminophenyl) -acetylamino ]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure, DUnnschichtchromatogramm (Silikagel, Identifikation mit Ninhydrin) : ¯ 0,68 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67 : 10 : 23), IR-Spektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 3390,2930, 1775,1685, 1485 und 1160 cm-1 erhalten werden. ai) In analoger Weise zu Beispiel 2 ai) kann man durch Umsetzen mit Trifluoressigsäure in der 7ss- [D- 2-tert.

Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure die Aminogruppe freisetzen um das erhaltene Trifluoressigsäuresalz der 7ss-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure durch Behandeln mit einer 20%igen Triäthylaminlösung in Methanol auf den isoelektrischen Punkt in das innere Salz der 7ss-[D-2-Amino-2- (3- methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure umwandeln; Smp. ab 1650C
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; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel, Entwickelntert. Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure die Aminogruppe freisetzen.

Man erhält 7ss-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]- 3-ohlor-3-cephem-4-carbonsäure als feines Kristallisat mit den gleichen physikalischen Eigenschaften wie unter ai) angegeben.

Beispiel 4 : Analog Beispiel 1 kann man durch Behandeln von 7ss- [D-2-tert. Butyloxycarbonylamino- 2-(3-aminophenyl)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester mit Methylsulfonylohloridund Py- ridin in Methylenchlorid den 7ss-[D-2-tert.Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester vom Smp. 184 bis 1870C (aus Aceton-Äther- Petroläther 1 : 2 : 2), Dünnschichtchromatogramm (Silikagel ; Identifikation mit Ninhydrin) : Rf'" 0, 52 (System:

Toluol-Äthylacetat 1:1), IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3420,1790, 1725,1700, 1620,1158 cm-t erhalten.
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diphenylmethylester mit 4, 5 ml Trifluoressigsäure und 0,8 ml Anisol in 10 ml Methylenchlorid die Amtnogruppe und die geschützte 4-Carboxylgruppe freisetzen und das erhaltene Trifluoressigsäure-Salz durch Behandeln mit 20% iger Triäfhylaminlosung in Methanol auf den isoelektrischen Punkt in das innere Salz der 7ss-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure umwandeln ; Smp. ab 1720C (Zersetzung). al) Ein Gemisch von 10, 12 g (14 mMol) 7ss-[D-2-tert.

Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbosäurediphenylmethylester, 8,6 ml Anisol und 145 ml

Trifluoressigsäure wird während 15min bei 0 C gerührt, dann mit 400 ml vorgekühltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet, mit Dläthyläther
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- [D-2-Amlno-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-oephem-4-carbonsäure, das in 70 ml Wasser gei löst wird.

Man wäscht dreimal mit je 25 ml Essigsäureäthylester und stellt den pH-Wert mit einer 20% gen Triäthylaminlösung in Methanol auf etwa 5, 6, wobei sich nach Zugabe von 160 ml Isopropanol ein farbloser
Niederschlag bildet Man rührt während 1 h im Eisbad. Der farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Iso- propanol und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Da das Kristallisat auch nach der Trocknung noch wenig Isopropanol bzw. Diäthyläther enthält, wird dieses noch 1/2 h in 50% iger
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Lösungtriumsalz.

PATENTANSPRÜCHE :
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[D-2-Amino-2- (ntederaIkylsulfonylamino-phenyl)-aoetyl-eine 7ss-[D-2-Amino-2-(aminophenyl)-acetylamino]-3-R-3-cephem-4-carbonsäure
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worin R die oben genannte Bedeutung hat und worin die 2-Aminogruppe in geschützter, die Carboxylgruppe gegebenenfalls in geschützter und die Aminogruppe am Phenylring gegebenenfalls in reaktionsfähiger, d. h. die Sulfonyllerung erlaubender, geschützter, z.

B. acyllerter, Form vorliegen, mit einer Niederalkansul- fonsäure oder einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat davon behandelt, und, wenn notwendig oder erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte 2-Aminogruppe und/oder eine N-acylierte Nieder- alkylsulfonylaminogruppe in die freie Aminogruppe bzw. in die Niederalkylsulfonylaminogruppe, und/oder die geschützte Carboxylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandelt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz In die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
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Claims

<Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 geschlitztein eine freie Carboxylgruppe überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 7ss- [D-2- tert. Butyloxycarbonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-R'-3-cephem-4-carbonsäure, worin R' Methoxy oder Chlor bedeutet, und worin die 4-Carboxylgruppe als Trlmethylsllyl- oder Dlphenylmethylester geschützt ist, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, mit Mefhylsulfonylchlortd behandelt, aus dem erhaltenen 7ss- [D-2-tert. Butyloxycarbonylamlno- 2- (3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamtno]-3-R'-3-cephem-4- carbonsäuretrimethylsllyl- oder -diphenylmethylester die Schutzgruppen z. B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure abspaltet und die erhaltene 7ss- [D-2-Amlno-2- (3-methylsulfonylamlno- -phenyl)-acetylamino]-3-methoxy- oder 3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure in freier From oder als Salz, z.

B. als Natriumsalz, isoliert.