DE2600866C2 - 6-Methoxy-α-carboxy-penicilline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

in der R* die vorstehend angegebene Bedeutung hat, reduziert und gleichzeitig oder anschließend mit einer Säure der allgemeinen Formel IV acyliert und im Anschluß daran, falls erforderlich, eine oder beide der nachstehenden Stufen durchfuhrt:

1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,

2) Überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester.

4. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln.

Die Erfindung betrifft o-Methoxy-a-carboxy-penicilline, die eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen und wertvoll bei der Behandlung von Infektionen bei Menschen, Tieren und Geflügel sind, öse von oinem weiten Bereich gramnegativer Organismen hervorgerufen worden sind.

Ferner bilden Gegenstände der Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser neuen Penicillin-Derivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

InderGB-PS 13 39 007 sind unter anderem in 6-Stellung substituierte Acylamino-penicilline der allgemeinen Formel A genannt:

(A) CO₂Rc

in der R_A ein Acylrest ist, R_B die Hydroxy-, Mercapto-, Nitrü-, Carboxy-, eine substituierte oder nicht substituierte Methoxy-, Äthoxy-, Methyl-, Äthyl-, Methylthio- oder Äthylthio-Gruppe, einen Carbamoyloxy-, Carbamoylthio-, Alkanoyloxy- oder Alkanoylthiorest mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanrest oder ein Derivat der Carboxygruppe, wie die Carbamoylgruppe bedeutet und R₀ ein Wasserstoffatom, einen pharmakologisch verträglichen Esterrest oder ein Kation darstellt.

In der Beschreibung dieser Patentschrift ist als ar-carboxy-substituierter Acylrest R_A, der besonders erwähnt ist, nur die 2-Carboxy-phenylacetamido-Gruppe genannt. Besondere Beispiele einer derartigen Seitenkette sind mit den folgenden Resten R_B aufgeführt: mit der Methyl-, Nitril-, Aminomethyl- und der 2-Carboxy-2-aminoäthoxy-Gruppe. Es ist nichts offenbart über ein 6-methoxy-substituiertes Penicillin mit einer ur-carboxy-substituierten Acyl-Seitenkette.

In dem Abstract Nr. 368 des »Program and Abstracts of the 14th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy« die vom 11. bis 13. September 1974 in San Francisco, Kalifornien (V.St. Α.), gehalten worden ist, ist lediglich über ein einziges 6-Methoxy-penicillin der vorstehenden allgemeinen Formel (a) berichtet worden, nämlich über die o-ur-Methoxy-o/J-^-carboxphenylacetamidoJ-penicillansäure.

Es ist jetzt gefunden worden, daß eine kleine Klasse von o-Methoxy-a-carboxy-penicillinen, eine starke antibakterielle Wirksamkeit besitzt im Vergleich zu der in der GB-PS 13 39 007 beschriebenen großen Klasse von Verbindungen und auch im Vergleich zur our-Methoxy-ojJ-^-carboxyphenyl-acetamidoJ-penicillansäure.

Gegenstand der Erfindung sind demzufolge Verbindungen der allgemeinen Formel I

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OCH₃
R · CH - CO · NH j { V-CH₃ (I)

CO₂R¹ O =

in der R die 2- oder 3-Thienylgruppe ist, R¹ ein Wasserstoffatom oder ein ein phannakologisch verträgliches Salz lieferndes Ion bedeutet und R² für ein Wasserstoffatom, für ein ein pharmakologisch verträgliches Salz lieferndes Ion oder für einen üblichen pharmakologisch verträglichen, in vivo hydrolysierbaren Estenest steht.

Geeignete, ein Salz liefernde Ionen für die Reste R¹ und R² sind Metallionen, z. B. Ionen des Aluminiums der Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, der Erdalkalimetalle, wie des Calciums oder Magnesiums, sowie Ionen des Ammoniums oder des substituierten Ammoniums, z. B. solche von niederen Alkylaminen, wie Triäthylamin, von niedermolekularen Hydroxyalkylaminen, wie 2-Hydroxyäthylamin, Bis-<2-hydroxyäthyl)-amin oder TrH2-hydroxyäthyJ)-amin, von Cycloalkylaminen, wie Bicyclohexylamin, oder Ionen von Procain, Dibenzyl-

amin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, 1-Ephenamin, N-Äthyl-piperidin, N-Benzyl-jS-phenäthylamin, Dihydroabietylamin, Ν,Ν'-Bis-dehydro-abietyläthylendiamin oder Ionen von Basen des Pyridintyps, wie Pyridin, Collidin oder Chinolin, oder Ionen anderer Amine, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillinen verwendet worden sind.

In vivo hydrolysierbare, pharmakologisch verträgliche Esteneste für die Reste R¹ und R² sind solche, die im msnschlichen Körper unter Bildung der Stammsäure hydrolysieren. Geeignete Beispiele -.^fassen Acyloxyalkyl-Reste, wie die Acetoxymethyl-, Triirethylscetoxymethyl-, Λ-Acetoxyäthyl-, ff-Acetoxybenzjl- und die e-Trimethylacetoxyäthyl-Gruppen, femer Alkoxycarbonyloxyalkyl-Reste, wie die Äthoxycarbonyloxymethyl- und die ff-Äthoxy-carbonyloxyäthyl-Gruppe, ferner Lactone, Thiolactone und Dithiolactone, d. h. Estergruppen der allgemeinen Formel

— CO-O--CH—Z'

I I

X'— C=Y'

in der X' und Y' Sauerstoff- oder Schwefelatome sind und Z' die Äthylengruppe oder eine 1,2-Phenylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogenatorna oder Nitro- oder niedere Alkoxyreste substituiert ist.
Bevorzugte Esteneste sind die Phthalid- und die 5,6-Dimethoxyphthalid-Ester.
Besondere Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind:

6jß-(2-Carboxy-2-thien-3'-yl-acetamido)-6a-methoxy-penicillansäure

6,^/?-(2-Carboxy-2-thien-2'-yl-acetamido)-6a-methoxy-penicillansäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

OCH₃
H₂N j ( V-^CR3 (HO

CO₂R*

in der R* ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist, oder deren N-Silyl-oder N-phosphoryliertes Derivat mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV

R-CH CO₂H

I (IV)

CO₂R*

in der R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt und danach, falls erforderlich, eine oder mehrere der nachstehenden Stufen durchführt:

1) Abspalten der SiIyU oder Phosphoryl-Gruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse;

2) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe;

3) Überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester.

Der hier verwendete Ausdruck »N-Silyl-Derivat« einer Verbindung der allgemeinen Formel III bedeutet ein Produkt aus der Umsetzung der 6-Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Silylierungsmittel mit e'rern Halogensilan oder einem Silazan der nachstehenden allgemeinen Formeln

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L₃SiU; LjSiU₂; L₃SiNL₂;

L₃SiNHSiL₃; L₃Si · NH · COL; L₃Si · NH · CO · NH · SiL₃;

LNH -CO-NH- SiL₃; LC · OSiL₃

NSiL₃

in denen U ein Halogenatom ist und die verschiedenen Reste L, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Aralkylreste sind. Vorzugsweise werden als Silylierungsmittel Silyl-chloride, insbesondere Trimethylchlorsilan, verwendet.

Der Ausdruck »N-phosphoryliertes Derivat« einer Verbindung der allgemeinen Formel III wird zur Veranschaulichung von Verbindungen verwendet, bei denen die 6-Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel III substituiert ist mit einer Gruppe der allgemeinen Formel

-P-R₁Rb

in der R₃ ein Alkyl-, Halogenalkyi-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy- oder Dialkylamino-Rest ist und R„ die gleiche Bedeutung wie R₁₁ hat oder ein Halogenatom bedeutet, wobei auch R_a und Ri. zusammen p.jnen Ring bilden können.

Geeignete Schutzgruppen für die Carboxylgruppe -CO₂R" in den Formeln III und IV schließen Salze, Ester und Anhydride von Carbonsäuren ein. Vorzugsweise verwendet man Derivate, die in einer späteren Stufe der Reaktion glatt und in einfacher Weise abgespalten werden können. Zweckmäßige Salze sind tertiäre Aminsalze, wie solche mit Tri-(niederalkyl)-aminen, ferner N-Äthyl-piperidin, 2,6-Lutidin, Pyridin, N-Methylpyrrolidin und Dimethylpiperazin. Bevorzugt wird das Salz mit Triäthylamin.

Geeignete Esterreste der Formel -CO₂R^T sind:

i) -COOCR₁RjRj, wobei mindestens einer der Reste R₀ R₁₁ oder R₄ ein Elektronendonator ist, z. B. die p-Methoxyphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 9-Anthryl-, Methox;-'-, Acetoxy-, Methoxymethyl-, Benzyl- oder die Fur-2-yl-Gruppe. Die übrigen Reste R₀, Rj oder R₁ können Wasserstoffatome oder organische Reste sein. Geeignete Esterreste dieses Typs sind die p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyloxycarbonyl-, Bis-ip-methoxyphenyO-methoxycarbonyl-, S.S-Di-tert.-butyM-hydroxybcnzyloxycarbonyl-, Methoxymethoxycarbonyl- und die Benzyloxycarbonyl-Gruppe;

ii) -COQCRcR(IR₄, wobei mindestens einer der Reste R₀ R^ oder R₄ eine Elektronen anziehende Gruppe ist, z. B. die Benzoyl-, p-Nitrophenyl-, 4-Pyridyl-, Trichlormethyl-, Tribrommethyl-, Jodmethyl-, Cyanomethyl-, Äthoxycarbonylmethyl-, Arylsulfonylmethyl-, 2-Dimethyl-sulfoniumäthyl-, o-Nitrophenyl- oder die Nitril-Gruppe. Die übrigen Reste R₀ R^ oder R₁. können Wasserstoffatome oder organische Reste sein. Geeignete Ester dieses Typs sind die Benzoylmethoxycarbonyl-. p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Pyridylmethoxycarhonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- und die 2,2,2-tribromäthoxycarbonyl-Ester;

iii) -COOCR₁RjR₄, wobei mindestens zwei der Reste R₀ R,j oder R₄ Kohlenwasserstoffreste sind, wie Alkylreste, z. B. die Methyl- oder Äthylgruppe, Arylreste, z. B. die Phenylgruppe, während der verbleibende Rest R₀ R₀ oder R₄-So vorhanden - ein Wasserstoffatom ist. Geeignete Ester dieses Typs sind der tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Amyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl- und der Triphenylmethoxycarbonyl-Ester;

iv) -COORf, wobei Rf die Adamantyl-, 2-Benzyloxyphenyl-, 4-Methylthiophenyl-, Tetrahydrofur-2-yl-, Tetrahydropyran-2-yl- oder die Pentachlorphenyl-Gruppe ist;

v) Silyloxycarbonyl-Reste, die durch Umsetzung eines Silylierungsmittels, wie es vorstehend beschrieben worden ist, mit einer Carboxylgruppe erhältlich sind;

vi) -CO₂P · R₂Rb, wobei R₁₁ und R₁, die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen; oder vii) ein in vivo hydrolysierbarer Esterrest, wie er vorstehend beschrieben worden ist.

Aus den vorstehend aufgeführten Estern kann die Carboxylgruppe nach üblichen Verfahren wieder hergestellt werden, z. B. mittels einer mit Säure und Base katalysierten Hydrolyse oder mittels einer enzymatisch katalysierten Hydrolyse. Des weiteren können die nachstehenden Verfahren zur Spaltung angewendet werden:

Umsetzung mit Lewis-Säuren, wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Salzsäure in Essigsäure, Zinkbromid in Benzol und wäßrige Lösungen oder Suspensionen von Quecksilber(II)-Verbindungen. Die Reaktion mit einer Lewis-Säure kann durch Zusatz einer nucleophilen Verbindung, wie Anisol, erleichtert werden; Reduktion mit Systemen, wie Zink/Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedermolekularer Alkohol, Zink/Pyridin, Holzkohle mit Palladium und Wasserstoff sowie Natrium und flüssiger Ammoniak; Angriffsmitte! nucleophiler Verbindungen, wie solcher, die nucleophile Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten, z. B. Alkohol, Mercaptane und Wasser, ferner oxidative Verfahren, z. B. solche, die Wasserstoffperoxyd und Essigsäure verwenden;
sowie Angriff durch Strahlung.

Bei den vorgenannten Verfahren wird ein reaktionsfähiges N-acylierendes Derivat der Säure der allgemeinen Formel IV eingesetzt Die entsprechende Wahl eines reaktionsfähigen Derivats wird natürlich von der chemisehen Natur der Substituenten der Säure beeinflußt.

Geeignete N-acylierende Derivate sind Säurehalogenide, vorzugsweise die Säurechloride oder-bromide. Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines tertiären

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Amins, wie Triäthylamin oder Dimethylanilin, einer anorganischen Base, wie Calciumcarbonat oder Natrium- 'p

bicarbonat, oder eines Oxirans bewirkt werden, das den bei der Acylierung freigesetzten Halogenwasserstoff η

bindet. Bei den Oxiranen handelt es sich vorzugsweise um 1,2-Alkylenoxide mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie ψ,

Äthylenoxid oder Propylenoxid. Die Acylierung unter Verwendung eines Säurehalogenids kann bei einer Temperatur von -50 bis +50°C, vorzugsweise von -20 bis +3O⁰C, in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Medium, wie wäßrigem Aceton, Äthylacetat, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Acetonitril, Dichlormethan, 1,2- > Hchloräthan oder deren Gemischen durchgerührt werden. Gegebenenfalls kann man die Reaktion auch noch in einer instabilen Emulsion eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels durchführen, insbesondere eines aliphatischen Esters oder Ketons, wie Methylisobutylketon oder Butylacetat.

ίο Das Säurehalogenid kann durch Umsetzen der Säure der allgemeinen Formel IV oder deren Salz mit einem Halogenierungsmittel, z. B. einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, hergestellt werden.

Des weiteren kann das N-acylierende Derivat der Säure der allgemeinen Formel IV ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid sein. Geeignete gemischte Anhydride sind Alkoxyameisensäureanhydride oder Anhydride mit z. B. Carbonsäuremonoestern, Trimethylessigsäure, Thioessigsäure, Diphenylessigsäure, Benzoesäure, Phosphorsäuren, wie phosphoriger oder Phosphorsäure, Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ erzeugt werden. Zum Beispiel kann ein gemischtes Anhydrid, unter Verwendung von N-Athcxy-carbcny!-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin hergestellt werden. Wenn ein symmetrisches Anhydrid eingesetzt werden soll, kann die Reaktion in Gegenwart von 2,4-Lutidin als Katalysator durchgeführt werden.

Weitere N-acylierende Derivate der Säure der allgemeinen Formel IV sind Säureazide oder aktivierte Ester, wie Ester mit Cyanomethanol, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol, Halogenphenol, einschließlich Pentachlorphenol, Monomethoxyphenol oder 8-Hydroxycriinolin, oder Amide, wie N-Acylsaccharine oder N-Acylphthalimide, ferner Alkyüden-iminoester, die durch Umsetzen einer Säure der allgemeinen Formel IV mit einem Oxim hergestellt worden sind. Ein weiterer aktivierter Ester ist das Ketensäurechlorid einer Malonsäure der allgemeinen Formel IV, der unmittelbar die a-Carboxyverbindung liefert.

Einige aktivierte Ester, z. B. die mit 1-Hydroxybenztriazol oder N-Hydroxysuccinimid gebildeten Ester, können in situ durch Umsetzen der Säure mit einer entsprechenden Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Carbodiimids, vorzugsweise von Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt werden.

Andere reaktionsfähige N-acylierende Derivate der Säure der allgemeinen Formel IV sind reaktionsfähige Zwischenprodukte, die durch Umsetzen in situ mit einem Kondensierungsmittel hergestellt sind, wie einem Carbodiimid, z. B. Ν,Ν-Diäthyl-, Dipropyl- oder Diisopropylcarbodiimid, Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-y-dimethylaminopropylcarbodiimid oder mit einer geeigneten Carbonylverbindung, z. B.N,N'-Carbonyldiimidazol oder Ν,Ν'-Carbonylditriazol, oder mit einem hoxazoliniumsalz, z. B. N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolinium-3-sulfonat oder N-tert.-Butyl-S-methylisoxazolinium-perchlorat, oder mit einem N-Alkoxycarbonyl-2-alkoxy-l,2-dihydrochinolin. wie N-Äthoxycarbonyl^-äthoxy-O-dihydrochinolin. Andere Kondensationsmittel sind Lewis-Säuren, z. B. BBr₃/C₆H₆, oder Kondensationsmittel auf Basis von phosphorigen Säuren, wie Diäthylphosphorylcyanid. Die Kondensation wird vorzugsweise in einem organischen Reaktionsmedium durchgeführt, z. B. Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Alkohol, Benzol,Dioxan oderTetrahydrofuran.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können z. B. nach dem von Jen et al. in J. Org. Chem. 38 (1973), Seite 2857 beschriebenen Verfahren aus einem Ester einer Verbindung der Formel

H₂N

SCH₃ S CH₃
/ \1

O=I N

-CH₃

-CO₂H

hergestellt werden, wobei diese Verbindung zuerst aus der entsprechenden 6-Isocyano-Verbindung hergestellt wird, die in der DE-OS 24 07 000 beschrieben ist.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

O = C=N

CO₂R*

mit einer Säure der allgemeinen Formel IV oder einem Carbanion der allgemeinen Formel VI A

R —"CH—C O₂R* (VI A)

wobei in den allgemeinen Formeln (VI) und (VI A) R^xdie bei der Verbindung der aligemeinen Formel III angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und danach erforderlichenfalls eine odermehrere dernachstehenden Stufen durchführt:

1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,

2) Überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder in einen in vivo hydrolysierbaren Ester.

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Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis +50°C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie Triäthylamin, Pyridin oder einer stickstoffhaltigen aromatischen mono- oder bicyclischen Verbindung, wie 4-Methoxy-(dimcthylamino)-pyridin, l-Methyl-benzimidazol oder Imidazo-!1,2-a]pyridin, durchgeführt.

Ein drittes Vsrfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man

a) die in 3-Stellung einer o-a-Methoxy-ojß-acylamino-penicillansäure stehende Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe blockiert,

b) die erhaltene Verbindung unter Bildung einer Imino-Bindung am 6-Aminostickstoifatom reagieren läßt,

c) danach die erzeugte Verbindung zur Einführung der Gruppe QR_ram Iminokohlenstoffatom reagieren läßt, in der Q ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist und Rr einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, und hierbei einen Iminoäther, Iminothioäther oder ein Amidin bildet,

d) dann die erhaltene Verbindung mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV umsetzt, ;5

e) das Umsetzungsprodukt mit Wasser oder Alkohol behandelt und

0 im Anschluß daran, falls erforderlich, einen oder beide der nachstehenden Stufen durchführt:

1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,

2) Überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester.

Bei dem vorgenannten Verfahren wird nach dem Schutz der in 3-Stellung stehenden Carboxylgruppe die geschützte Penicillansäure mit einem Mittel unter Bildung einer Iminobindung am 6-Aminostickstoffatom umgesetzt. Vorzugsweise wird ein Iminohalogenid der allgemeinen Formel VII

25 CH₃

gebildet, in der R⁰ der Rest einer organischen Acylamino-Seitenkette des Penicillins ist, R* die Schutzgruppe bedeutet und Hai ein Halogenatom darstellt. Ein geeignetes Mittel zur Herstellung eines Iminohalogenids ist ein Säurehalogenid in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels, wie eines tertiären Amins, z. B. Pyridin, Triäthylamin oder Ν,Ν-Dimethylanilin. Beispiele von zweckmäßigen Säurehalogeniden sind Phosphorpentachlorid. Phosgen, Phosphorpentabromid. Phosnhnroxychlorid. Qxalylchlorid und p-Toluolsulfonsäure-chlorid. Phosphorpentachlorid und Phosphoroxychlorid werden bevorzugt. Die Reaktion kann unter Kühlen, vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis -30⁰C durchgeführt werden, wenn Phosphorpentachlorid eingesetzt wird. Die Menge an tertiärem Amin beträgt vorzugsweise 3 bis 5 Mol je Mol Phosphorpentachlorid. Bevorzugt wird auch die Verwendung von Phosphorhalogenid in einem leichten Überschuß gegenüber der Ausgangsverb'ndung.

Die erhaltenen Imino > erbindungen werden dann zur Einführung der QRr-Gruppierung an dem Iminokohlenstoffatom behandelt. Hierbei wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII hergestellt,

OCH₃ S CH₃

R⁰-C=N j /

O=J N—

QR_r

-CH₃ (VIID

-CO₂R*

in der R⁰, Q, Rf und R* die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.

Dieses Verfahren wird vorzugsweise durch Umsetzen eines Iminohalogenids mit einem entsprechenden Alkohol durchgeführt. Beispiele zweckmäßiger Alkohole zur Umsetzung mit einem Iminohalogenid sind aliphatische Alkohole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Amylalkohol und Butylalkohol, ferner Aralkylalkohole, wie Benzylalkohol und 2-Phenyl-äthanol-l. Die Umsetzung eines Alkohols mit einem Iminohalogenid wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels durchgeführt, wie eines tertiären Amins, vorzugsweise Pyridin. Gewöhnlich erfolgt die Durchführung der Reaktion ohne ein Isolieren des Iminohalogenids aus dem Reaktionsgemisch. Danach wird die Verbindung der allgemeinen Formel VIII einer Umsetzung mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV unterworfen. Die vorstehenden Ausführungen hinsichtlich des N-acylierenden Derivats und der zur Durchführung der Acylierung erforderlichen Bedingungen haben auch im vorliegenden Falle Gültigkeit. Insbesondere wird die Anwesenheit eines tertiären Amins, wie Pyridin oder Ν,Ν-Dimethylanilin, im Reaktionsgemisch bevorzugt. Das bei der Umsetzung erhaltene Acylierungsprodukt hat die allgemeine Formel IX

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R⁰

C — QR_r

fT O /~* TT

R — CH- CO —

CO₂R¹ O=J N ·— CO₂R'

Schließlich wird die Additionsverbindung der allgemeinen Formel IX mit Wasser oder Alkohol behandelt. Die Wasserbehandlung kann zusammen mit einer Isolierung der gewünschten Verbindung durchgeführt werden. Das heißt, es wird Wasser oder eine wäßrige gesättigte Natriumchloridlösung zu der Verbindung der allgemeinen Formel IX gegeben und dann die gebildete wäßrige Schicht von der organischen Schicht abgetrennt. Gegebenenfalls kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX A

R⁰

CH-V

R — CH- CO — N

OCHj S CH_{3 (1XA)}

CO₂R¹

O=J N

-CH₃

-CO₂R¹

in der R, R⁰, R* und R¹ die bei der allgemeinen Formel V angegebenen Bedeutungen besitzen und V der Rest des N-acylierenden Derivats der Säure der allgemeinen Formel IV ist, z. B. ein Halogenatom oder die Hydroxy-, Acyloxy-, Aryloxy-, Amino-, Nitrilo- oder Azido-Gruppe, durch Umsetzen des entsprechenden N-acylierenden

Derivats der allgemeinen Formel IV mit einer Schiff sehen Base herstellen, die durch Umsetzen von 6a-Methoxy-6/?-amino-penicillansäure, bei der die Carboxylgruppe geschützt sein kann, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel R⁰ · CHO gebildet worden ist. Die Verbindung der allgemeinen Forme! IX A kann dann zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Wasser gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder Base hydrolysiert werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I besteht in der Spaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel X

Ph-CH₂-CO
R — CH- CO — N

CO₂R¹

in der R, R* und R¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Spaltung kann durch eine Säure oder Base oder durch ein Enzym, wie mit Hilfe von Penicillin-acylase, katalysiert werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel X kann entweder aus einer Aminohalogenid-Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel VII durch Umsetzung mit einem Salz einer Säure der allgemeinen Formel IV oder durch die Einwirkung eines Säurehalogenids einer Säure der allgemeinen Formel IV auf ein 6-N-Alkalimetall-Derivat des 6ar-Methoxy-benzyl-penicillins oder seines 6-N-Trimethylsilyl-Derivats erfolgen.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII

R-CH CO NH 1 ( N-CH₃ (ΧΙΠ)

in der R, R¹ und R² die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R³ einen niederer Alkylrest oder die Benzylgruppe ist, bei -25 bis -80⁰C mit Chlor oder Brom reagieren läßt und anschließend das erhaltene HaIogen-sulfoniumhalogenid

A) mit Methanol und einer Base oder

B) mit Methanol in Gegenwart eines Metallions, wie TeIlUr(III)-, Blei(IV)-, Wismuth(V)-, Quecksilber-, Blei-, Cadmium- oder Thalliumsalzen, zersetzt.

Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei -50 bis +25°C in einem Lösungsmittel durchgeführt.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der altgemeinen Formel XV

OCH₃ S CH₃

-CH₃ (XV) ⁵

-CO₂R¹

in der R* die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, reduziert und gleichzeitig oder anschließend mit einer κι Säure der allgemeinen Formel IV acyliert und im Anschluß daran, falls erforderlich, eine oder beide der nachstehenden Stufen durchführt:

1) Abspalten der Schutzgruppe an der Carboxylgruppe,

2) Überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester. is

Brauchbare N-acylierende Derivate der Säure der allgemeinen Formel IV sind vorstehend ausführlich beschrieben.

Zur Durchführung der Reduktion der Azidogruppe können die verschiedensten Verfahren angewendet werden, doch bevorzugt man die kalaiy tische Hydrierung unter Verwendung eines Edeimetalikataiysators, wie Pia- 20 tin, Palladium oder deren Oxyde.

Die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel XV kann in der in der GB-PS 13 39 007 beschriebenen |

Weise hergestellt werden. ■;

Die als Antibiotika wirkenden Verbindungen der Erfindung können zur Verabreichung in beliebiger Weise J

zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, wie dies bei aaderen Antibiotika bekannt ist, zubereitet 25 £ werden. ψ,

Die Arzneimittel können zur Verabreichung auf beliebigem Wege formuliert werden, obwohl eine orale Ver- l-j

abreichung bevorzugt wird. Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Pudern, Granulaten, Ja'

Pastillen oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vor- $

liegen. 30 ;i

Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Einzeldosierungsformen vorliegen und übliche ί

Excipientien, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, %

Füllstoffe, z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glyzerin, Gleitmittel, z. B. Magne- :■

siumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid, Zerfallhilfsmittel, z. B. Kartoffelstärke, oder ver- \

träglichc Netzmittel, wie Nstriuis-Iauryisulfat, enthalten. Die Tabletten können nach den in der üblichen phar- 35 ~ mazeutischen Praxis wohlbekannten Methoden umhüllt sein. Orale flüssige Zubereitungen können in Form von beispielsweise wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen, ■

oder sie können als Trockenprodukt für eine Wiederauflösung mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor einer Inbenutzungnahme dargereicht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können übliche Zusätze, wie Suspensionshilfsmittel, z. B. Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, 40 ^ Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearat-Gel oder hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, z. B. Lecithin, Sor- :|

bitan-monooleat oder Akaziengummi, ferner nicht wäßrige Vehikel, die Speiseöle einschließen, z. B. Mandelöl, -\

fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie Glyzerin, Propylenglykol, oder Äthylalkohol, sowie Konservierungs- ;

mittel, ζ. B. den Methyl- oder Propylester der p-Hydroxybenzoesäure oder der Sorbinsäure, und gegebenenfalls _;V?

übliche Geschmacks- und Farbstoffe, enthalten. 43 M

Suppositorien enthalten gewöhnlich eine Suppositoriengrundmasse, z. B. Kakaobutter oder andere Glyce- ./;

Für eine parenteral Verabreichung werden flüssige Einzeldosierungsformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Die Verbindung kann je nach dem \

verwendeten Vehikel und der angewendeten Konzentration entwedei: in dem Vehikel suspendiert oder gelöst 50 vorliegen. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zu Injektionszwecken gelöst und unter sterilen Bedingungen filtriert werden, bevor die Lösung in geeignete Gefäße oder Ampullen abgefüllt und versiegelt wird. Bevorzugt können Hilfsstoffe, wie Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen in dem Vehikel gelöst sein. Zur Steigerung der Stabilität können die Arzneimittel nach dem Abfüllen in Gefäße eingefroren und vom Wasser unter vermindertem Druck befreit werden. Das gefriergetrocknete Pulver 55 wird dann in dem Glasgefäß eingeschmolzen und ein Fläschchen mit Wasser für Injektionszwecke beigegeben, um die Flüssigkeit vor Gebrauch zu rekonstituieren. Parenterale Suspensionen können im wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt werden, jedoch mit der Maßnahme, daß die Verbindung in dem Vehikel suspendiert anstatt darin gelöst wird und daß die Sterilisierung nicht zusammen mit einer Filtrierung durchgeführt werden braucht Die Verbindung kann dadurch sterilisiert werden, daß man sie vor einem Suspendieren in dem sterilen 60 ;

Vehikel Äthylertoxid aussetzt. Vorteilhafterweise kann eine grenzflächenaktive Verbindung oder ein Netzmittel in das Arzneimittel miteingearbeitet werden, um eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern. .

Die Arzneimittel können 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 60 Gewichtsprozent Aktivverbindung je nach der Verabreichungsform enthalten. Wenn die Arzneimittel aus Einzeldosierungen bestehen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 500 mg Aktivsubstanz. Die Dosierungsmenge, die bei einer Behandlung 65 von Erwachsenen angewendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von täglich 100 bis 3000 mg, ζ. B. bei täglich '

1500 mg, je nach der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung. ,

Es ist ersichtlich, daß die Seitenketten der Penicilline der allgemeinen Formel I ein asymmetrisches Kohlen-

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stoffatom aufweisen. Die Erfindung umfaßt daher sämtliche möglichen Epimeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Gemische.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

a) off-Metnoxy-^amino-penicillansäure-benzylester

Nach dem Verfahren von Jen et al. in J. Org. Chem. 38 (1973), Seite 1857, wird das entsprechende 6a-Methylthio-Derivat (vgl. DE-OS 24 G7 000) in die in der Überschrift genannte Verbindung überführt.

b) oa-Melhoxy-oß-il'-phenoxycarbonyl-thien-S-yl-acetamido^penicillansäure-benzylester

Eine Lösung von 1,6 mMol oa-Methoxy-ojS-amino-penicillansäure-benzylesterin 15 ml alkoholfreiem Methylenchlorid und 0,2 ml Pyridin wird bei 0 bis 5°C mit einer Lösung des aus 2 mMol Thien-3-yl-malonsäure-monophenylester hergestellten Säurechlorids in 4 ml Methylenchlorid behandelt Nach 2,5 Stunden wird die Lösung mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und dann eingedampft. Die Chromatographie an Silicagel zeigt den gewünschten Diester in einer Ausbeute von 52,2%.

NMR-Spektrum (CDQ₃): δ = 1,35 (6 H, s, gem. Dimethylgrappen); 3,55 (3 H, s, OCH₃); 4,52 (1H, s, C₃-Proton); 5,09 (1H, s, 2'-Proton); 5,27 (2 H, s, OCH₂Ph); 5,69 (IH, s, Cs-Proton); 7,09-7,88 (13 H, m, Phenyl- und Thienylprotonen).

c) 6ff-Methoxy-6jff-(2'-phenoxycarbonyl-thien-3-yl-acetamido)-penicillansäure

Eine Lösung von 150 mg des Diesters aus Beispiel l(b) in 10 ml wasserfreiem Äthanol, 3 ml Wasser und einem Äquivalent n-Natriumbicarbonat wird 2,5 Stunden bei einem Druck von 3,5 kg/cm² mit 200 g lOprozentiger Palladiumkohle behandelt. Nach dem Gefriertrocknen erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als Natriumsalz in 62prozentiger Ausbeute.

NMR-Spektrum (D₂O): δ = 1,4 und 1,6 (6 H, 2 s, gem. Dimethylgruppen); 3,45 und 3,60 (3 H, 2 s, OCH₃); 4,35 (1H, s, C₃-Proton); 5,1 (1H, s, 2'-Proton); 5,6 (1H, s, C_rProton); 7-7,7 (8 H, m, Phenyl- und Thienylprotonen).

d) o/KDjL^-Carboxy^-thienO'-yl-acetamido^a-methoxy-penicillansäure

0,460 g (0,9 rnMol) des Natriurnsalzes der 6«-Methoxy-6jHD J-^-phenoxyc^bonyl^-thien-i-'-yl-acetamido)-penicillansäure und 0,7 g Natriumtetraborat-decahydrat werden in 15 ml Wasser4 Stunden bei Raumtemperatur miteinander verrührt. Dann wird die Lösung auf pH 4,0 angesäuert, zweimal mit je 10 ml Äthylacetat gewaschen, auf pH 1,5 angesäuert und anschließend zweimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und dann mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung bis pH 6,5 extrahiert. Dieser

wäßrige Extrakt wird dann mit Äther gewaschen und gefriergetrocknet. Man erhält 0,240 g (= 58,2% der Theorie) des Dinatriumsalzes der vorstehend genannten Verbindung.

Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 7 : 7 :1 als Laufmittel: R_r = 0,25.
NMR-Spektrum (D₂O): δ = 1,55 (6 H, s, gem. Dimethylgruppen); 3,65 und 3,75 (3 H, 2 Singuletts, -OCH₃); 4,5

(IH, s, C₃-Proton); 5,7 (1H, s, C₅-Proton); 7,2-7,8 (3 H, m, Thienylprotonen).

Beispiel 2

a) 6ff-Methoxy-6>ff-(2'-benzyloxycarbonyl-thien-3-yl-acetamido)-penicillansäure-benzylester

Eine Lösung von 1,6 mMol oa-Methoxy-ojß-aminopenicillansäure-benzy'ester in 15 ml alkoholfreiem Methy-

leflchlorid und 0,2 ml Pyridin wird bei 0 bis 5⁰C mit 2 mMol des Säurechlorids des 3-Thienyl-malonsäure-mono-

benzylesters behandelt, der in 4 ml Methylenchlorid gelöst ist. Nach 2,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch wie

oben angegeben aufgearbeitet. Nach der Chromatographie an Silicagel erhält man 0,64 g (= 66% der Theorie) des gewünschten reinen Diesters als Schaum.

IR-Spektrum v_max (CHCl₃): 3250, 1770, 1735, 1685, 1495 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃): δ = 1,33 (bs, 6 H, C₂-CH₃); 3,43 und 3,47 (2 s, 3 H, OCH₃); 4,50 (2 s, 1H, C_rProton);

4,85 (s, 1H, C₃-Proton); 5,28 (2 s,4 H, CH₂O); 5,63 (s, 1H, C₅-Proton); 7,5 (m, 8 H,aromatisches Proton); 7,74 und 7,91 (2bs, IH insgesamt, NH).

b) 6ff-Methoxy-6j8-(2'-carboxy-thien-3-y!-acetamido)-penicillansäure

Eine Lösung von 200 mg des Dibenzylesters aus Beispiel l(a) in 10 ml wasserfreiem Äthanol, 3 ml Wasser und 0,5 ml n-Natriumbicarbonatlösung wird 4 Stunden bei Normaldruck in Gegenwart von 200 mg eines Kohlekatalysators mit 10% Palladium hydriert. Nach Filtrieren und Eindampfen wird das erhaltene Produkt zwischen Äthylacetat und Wasser bei pH 2 verteilt. Die Äthylacetatschicht liefert nach dem Trocknen die in der Überschrift genannte Verbindung, die in das Dinatriumsalz durch Auflösen in wäßrigem Äthanol, Einstellen des pH-Werts auf 6,5 und Gefriertrocknen überführt wird.

26 OO 866

Man erhält 140 mg des aufgrund der Dünnschichtchromatographie praktisch reinen Produkts. IR-Spektrum v_max (KBr): 1760, 1670,1605, 1500,1365 cm"¹.

NMR-Spektrum (D₂O): δ = 1,4 (bs, 6 H, CH₃); 3,45 und 3,52 (2 s, 3 H, OCH₃); 4,26 (s, 1H, C_rProton); 5,52 (s, 1H, C₃-Proton) und 7,1—7,6 (m, 3H-, aromatisches Proton).

Das Signal des CrProton ist wegen des HOD undeutlich.

Beispiel 3
a) oXDX^-Benzyloxycarbonyl^-thien^'-yl-acetamido^a-methyl-thio-penicillansäure-benzylester

1,57 g (3,0 mMol) des ojS-Amino-öur-methyl-thio-penicillansäure-benzylester-p-toluolsulfonats (vgl. DE-OS 24 07 000) werden mit 100 ml Äthylacetat und 75 ml einer 0,5-n Natriumbicarbonatlösung bei 0 bis 5°C geschüttelt, bis sich alles gelöst haL Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte ?/erden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält den ojS-Methylthio-penicillansäure-benzylester, der in 60 ml Dichlormethan, das 0,67 ml Pyridin enthält, gelöst, in einem Eisbad gekühlt und dann mit 5,0 mMol aus dem Thien-3-ylmalonsäure-monobenzylester hergestellten Säurechlorid in 20 ml Dichlormethan behandelt wird. Die Lösung wird 2 Stunden gerührt und dann eingedampft. Maa erhält ein Öl, das in Äthylacetat gelöst, nacheinander mit Wasser, lOprozsatiger Citronensäurelösung, Wasser, n-Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und schließlich eingedampft wird. Man erhält ein Öl, das chromatographisch an Silicagel gereinigt wird und in 65prozentiger Ausbeute die in der Überschrift genannte Verbindung liefert IR-Spektrum v_max (CHCl₃): 3300, 1780,1740,1685,1495 cm"¹.

NMR-Spektrum (CDCl₃): δ = 7,79 und 7,69 (IH, 2 Singuletts, -NHCO-); 7,6 (13 H, m, aromatische und Thienylprotonen); 5,61 (IH, s, CrProtonen); 5,27 (4 H, 2 Singuletts, 2 -CO₂CH₂Ph-Gruppen);

25 / Λ

4,51 und 4,48 (1 K.2 Singuletts, C₃-Proton); 2,19 und2,27 (3 H, 2 Singuletts, -SCH₃); 1,39 und 1,34 (6 H, 2 Singuletts, gem. Dimethylgruppen).

b) ojS-iD.L^-BeazyloxycExbonyl^-thien-S'-yl-acetamidoJ-oflr-methoxy-penicillansäure-benzylester

0,25 g (0,41 mMol) öjS-iD.L^-Benzyloxycarbonyl^-thien-S'-yl-acetamidoJ-oa-methylihio-penicillansäurebenzyiester werden in 2,5 ml wasserfreiem Methanol und 2,5 ml Dimethylformamid gelöst und mit einer Lösung von 0,123 g Silbernitrat in 0,8 ml Methanol und 0,8 ml Dimethylformamid versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt, mit 20 ml Äther verdünnt und filtriert. Das Filtrat verdünnt man mi*60 ml Äther und 20 ml Äthylacetat, wäscht es viermal mit je 50 ml Wasser, trocknet es und dampft es ein. Man erhält eine gummiartige Substanz, die nach Chromatographieren an Silicagel 0,155 g (= 63,8% der Theorie) der vorgenannten Verbindung liefert.

Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80⁰C im Verhältnis 3 : 7 als Laufmittel: Rf = 0,23.

NMR-Spektrum (CDCl₃): δ = 8,2-7,0 (13 H, m, aromatische und Thienylprotonen); 5,65 (IH, s, C₅-Proton); 5,28 (4 H, s, 2 -CO₂-CH₂Ph-GmPPCn);

4,90 (l H, s, ^yCH();

'S'

4,48 (IH, s, C₃-Proton); 3,43 (3 H, s, -OCH₃); 1,30 (6 H, s, gem. Dimethylgruppen).

c) bei der hydrierenden Spaltung wie in Beispiel l(b) erhält man die oa-Methoxy-o/W-carboxy-thienO-ylacetamido-penicillansäure.

Beispiel 4
6ff-Methoxy-6jS-(D,L-2-carboxy-2-thien-2'-yl-acetamido)-penicillansäure

0,65 g des Natriumsalzes der 6ur-Methoxy-6j8-(D,L-2-phenoxy-carbonyI-2-thien-2'-yl-acetamido)-penicillansäure und 1,0 g Natriumtetraborat-decahydrat werden 2,5 Stunden bei Raumtemperatur miteinander verrührt. Dann wird die Lösung auf pH 4,0 angesäuert und dreimal mit je 50 ml Äthylacetat gewaschen, auf pH 2,0 angesäuert und zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 0,49 g (= 93% der Theorie) eines strohfarbigen Schaums. Dünnschichtchromatographie an SiO₂ mit einem Gemisch aus Chloroform, Aceton und Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 als Laufmittel: R_r = 0,21.

26 OO 866

NMR-Spektrum [(CDj)₂CO]: δ = 1,50 (6 H, m, gem. Dimethylgruppen); 3,52 (3 H, d, -OCHJ; 4,50 (1H, d, C₃-Proton); 5,32 (IH, s, /CHCONH-); 5,65 (IH, s, CyProton); 7,3 (3 H, m, aromatische und Thienylprotonen),

8,88 (IH, d, -CONH-); 9,28 (2 H, s, -CO₂H).
5

Biologische Daten

Vergleich mit 6flr-Methoxy-6jff-(2-carboxyphenyl-acetamido)-peniciIlansäure

10 Die Ergebnisse der mikrobiologischen Begutachtung der 6ff-Methoxy-6j8-(2-carboxyphenyl-acetamido)-penicillansäure (2-Methoxy-carbenicillin) und oa-Methoxy-ojS^-carboxy-thien-S'-yl-acetamidoJ-penicillansäure (6-Methoxy-ticarcillra) sind in der Tabelle I angegeben, die die Mindesthemmkonzentrationen aufgrund einer Verdünnungsreihe in Nähragar fiir die beiden Verbindungen gegenüber einer Anzahl von gramnegativen Bakterien und Streptococcus faecalis zeigt.

15 Es ist aus dieser Tabelle I ersichtlich, daß die 3-Thienyl-Verbindung (6-Methoxy-ticarcillin) über zweimal wirksamer als die entsprechende Phenyl-Verbindung (6-Methoxy-carbenicillin) ist.

Tabelle I
Mindesthemmkonzentration

Organismus

6-Methoxy-carbenidHin

ö-Methoxy-ticarcillin

	i	E. coli	JTl
: 25	' 40		JT103
			JT147
			JT20R+
			JT39R+
30	\-: 45		JT56R+
			JT68R+
			JT454C+
			JT460C+
	50	Klebsieila aerogenes	1229
35			T312
			1281
			E70
55		B195R+
	Serratia marcescens	USl
		US30
		US39R+
60	Citrobacter freundii	W18
		T745
	Enterobacter aerogenes	T755
65		T730
	E. cloacae	T629
		T763
Proteus mirabilis	H-WF
	BS66
	CTl 3
	T251
P. morganii	DUlO
	DU718
P. vulgaris	C T
	I K
P. rettgeri	RIlO
	B I
Streptococcus faecalis	Weaver
	Page
	A

5,0

5,0
12,5

5,0
12,5
12,5
12,5

5,0
12,5

12,5
12,5
12,5
5,0
25

5,0

f2,5

5,0

12,5

5,0

5,0

5,0

5,0 5,0

5,0
5,0
2,0
5,0

5,0
5,0

<0,5

5,0

12,5

5,0
5,0
5,0

>500
>500
>500

2,5 2,5 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0

5,0 5,0 5,0 2,5 5,0

2,5 5,0 2,5

2,5 2,5 2,5 1,2 2,5 1,2

2,5 2,5 2,5 2,5

2,5 2,5

<0,5 2,5 5,0

2,5 2,5 5,0

>500 >500 >500

26 OO

Tabelle II

Vergleich der Aktivitäten von Temocillin, Mezlocillin und Cefoxitin gegen eine Anzahl von Gram-negativen Bakterien

Organismus	Mindesthemmkonzenlration ^g/ml)*)	Mezlocillin	Cefoxitin
	Temocillin	50	>100
'Citrobacter freundii T776	2,5	2,5	2,5
Enterobacter cloacae Nl	1,0	>100	>100
Enterobacter cloacae P99	5,0	5,0	>100
Enterobacter aerogenes NCTC 10006	5,0	2,5	2,5
Escherichia coli JT la)	2,5	>100	2,5
Escherichia coli JT 4b)	2,5	12,5	12,5
Escherichia coli JT 425C)	2,5	25	1,2
Klebsiella pneumoniae AJ)	2,5	^> 100	5,0
KiebsieHä pneumoniae Ba95e)	5,0	1,25	5,0
Proteus mirabilis 977")	2,5	>100	5,0
Proteus mirabilis 889C)	2,5	2,5	12,5
Proteus morganii I	2,5	2,5	5,0
Proteus vulgaris 1	2,5	>100	5,0
Providencia rettgeri WM16	5,0	50	>100
Pseudomonas aeruginosa NCTC 10662	>100	5,0	12,5
Serratia marcescens US 32	12,5	>100	50
Serratia marcescens OG30	25	25	5,0
Bacteroides fragilis B3	100	0,02	2,5
Haemophilis influenzae Wg21")	0,2	25	2,5
Haemophilis influenzae LH 2803")	0,2	0,01	0,2
Neisseria gonorrhoeae NHOV3)	0,05	10	1,0
Neisseria gonorrhoeae LV52.454h)	1,0

*) Serienverdünnung in Agar; Impfmuterial etwa IO⁶ Kolonien bildende Einheiten je Fleck.

') Ampicillin empfindlicher Stamm,

^h) Ampicillin empfindliche Stämme, die ^Laciarnase erzeugen (piasmid ermittelt),

^c) Ampicillin empfindliche Stämme, die/-Lactamase erzeugen (chromosomenmäßig ermittelt), ^ü) Cefazolin empfindlicher Stamm, °) Cefazolin empfindlicher Stamm.

Tabelle III

Vergleich der antibakteriellen Aktivität von BRL 17421 (Temociliin) und Mezlocillin

Organismus !Anzahl der Isolierten)	Antibioticum	Mindesthemmkonzentration ^g/mi)*) Bereich % der Isolierten	50	75	90
			2,5 500	5,0 >500	5,0 >500
E. coli (60) (Ampicillin-resistente Stämme)	BRL 17421 Mezlocillin	2,5-5,0 5,0->500	2,5 100	2,5 >500	5,0 >500
K. pneumoniae (40)	BRL 17421 Mezlocillin	1,0-10 2,5->500	2,5 10	5,0 25	10 100
Enterobacter spp. (20)	BRL 17421 Mezlocillin	1,0-10 2,5-100	5,0 10	10 50	10 500
S. marcescens (20)	BRL 17421 Mezlocillin	2,5-250 2,5->50G	2,5 2,5	2.5 100	2,5 >500
Indol-positives Proteus (19)	BRL 17421 Mezlocillin	1,0-2,5 0,5->500	250 25	500 50	>500 500
P. aeruginosa (20)	BRL Π421 Mezlocillin	50->500 5,0->500	250 25	500 250	500 >500
B. fragilis (20)	BRL 17421 Mezlocillin	100->500 10->500

*) Bestimmt durch Serienverdünnung im Nähragar.

Endimpfmaterial: etwa I0⁶ Kolonien bildende Einheiten.

13

26 OO 866 j

Tabelle IV | Ausscheidungs-Halbwertzeit-Vergleiche von Temocillin, Mezlocillin, Cefoxitin und Azlocillin |)

Verbindung	Ausscheidungs- Halbwertzeit')
Temocillin	5 h
Mezlocillin	0,8 h
Cefoxitin	56 min
Azlocillin	47 ±8,8 min

Literatur

Antimicrobial Agents and Chemotherapy, July 1981, 20 (1), S. 38-46

Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Dez. 1978, 14(6), S. 801-6

J. Antimicrobial Chemotherapy 1978, 4, Suppl. B, p. 69-78

Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Sept. 1978, η

14(3), S. 288-291 |

■) Halbwertzeitangaben für eine 2-g-Dosis in allen Fällen. |

Claims (3)

1. Patentansprüche:

   R-CH-CONH j / N-CH₃ (I)

   CO₂R¹ O=J N L_Co₂R²

   in der R die 2- oder 3-Thienylgruppe ist, R¹ ein Wasserstoffatom oder ein ein pharmakologisch verträgliches Salz lieferndes Ion bedeutet und R² für ein Wasserstoffatom, für ein ein pharmakologisch verträgliches Salz lieferndes Ion oder für einen üblichen in vivo hydrolysierlbaren Esterrrest steht.
2. 2. 6X2-Carboxy-2-thien-3'-yl-acetamido)-6a-methoxy-penicillansäure.
3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet,

   daß man in an sich bekannter Weise

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel ΠΙ

   20 OCH₃ S CH₃

   H₂N j / y- CH₃ (HD

   O=J N L_Co₂R*

   in der R* ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ist, oder deren N-Silyl- oder N-phosphoryliertes Derivat mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV

   30 R-CH-CO₂H

   I (IV)

   CO₂R¹

   in der R und R¹ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und die SiIyI- oder Phosphoryl-Gnippe durch Hydrolyse oder Alkoholyse abspaltet oder

   b) ein Isocyanat der allgemeinen Formel VI

   OCH₃ S CH₃

   N j / N-CH₃

   O=J N L_COjR

   (VI)

   mit einer Säure der allgemeinen Formel IV oder einem Carbanion der allgemeinen Formel VI A
   45

   R-XH-CO₂R* (VIA)

   wobei in den allgemeinen Formeln (Vl) und (Vl A) R* die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder

   c) die in 3-SteIlung einer off-Methoxy-oje-acylamino-prnicillansäurt- stehende Carboxylgruppe mit einer Schutzgruppe blockiert, die erhaltene Verbindung unter Bildung einer Imino-Bindung am 6-Aminostickstoffatom reagieren läßt, danach die erzeugte Verbindung zur Einführung der Gruppe QR_r am Iminokohlenstoflatom reagieren läßt, in der Q ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist und Riemen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet und hierbei einen Iminoäther, Iminothioiither oder ein Amidin bildet, dann die erhaltene Verbindung mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV umsetzt und das Umsetzungsprodukt mit Wasser oder Alkohol behandelt oder

   d) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel X

   60 Ph · CH₂ · CO

   R—CH-CO —N j ( >-CH, (X)

   CO₂R¹ O=I N L-CO₁R'

   in der R, R' und R* die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, die Phenylacetylgruppe entfernt, oder

   e) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII

   26 OO 866

   (Xffl)
   CO₂R² s

   in der R, R¹ und R² die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und R³ einen niederen AHcylrest oder die Benzylgruppe bedeutet, bei -25 bis -8O⁰C mit Clor oder Brom reagieren läßt und anschließend das erhaltene Halogen-sulfoniumhalogenid

   A) mit Methanol und einer Base oder

   B) mit Methanol in Gegenwart eines Metallions zersetzt,

   oder

   0 eine Verbindung der allgemeinen Formel XV

   OCH₃ S CHj

   1/ ^j-CH₁ (XV)

   N L_CO₂R^X