DE2449863C3 - 3-(5-Tetrazolyl)-penamderivate - Google Patents

Description

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25 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

H₂N

CH₃

/Ν

C N

N-

-N

oder ein in üblicher Weise Tetrazolyl-geschütztes . Derivat davon mit einem Acylierungsmittel, das sich von einer Säure der allgemeinen Formel

R—CH- COOH

NH₂

ableitet, umsetzt und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen anschließend entfernt.

Die Erfindung bezieht sich auf 3-(5-Tetrazolyl)-penamderivate, die antibakterielle Mittel sind und als Tierfutterzusätze, als therapeutische Mittel zur Bekämpfung infektiöser Krankheiten, die durch grampositive und gramnegative Bakterien hervorgerufen werden, geeignet sind, sowie auf Verfahren zu deren Herstellung.

Obwohl eine große Anzahl von Penamderivaten zur Verwendung als antibakterielle Mittel bekannt sind, besteht immer noch ein Bedürfnis nach neuen Mitteln.

Die US 34 27 302 und 34 68 874 beschreiben Penamderivate, die eine Tetrazolylgruppe als Teil des 6-Acylaminosubstituenten enthalten; die Verbindungen der Hrfindung sind jedoch in der Hinsicht neuartig, daß sie eine Tetrazolylgruppe aufweisen, die direkt an den Penamkern gebunden ist.

Die meisten der bisher beschriebenen Penamverbindungen haben eine an der 3-Stellung gebundene Carbonsäuregruppe (oder ein Salz davon). Penamverbindungen mit anderen Carbonsäurederivaten an der CrStellung sind jedoch auch bekannt. Penam-3-carbonsäureester sind z.B. von Kirchner u.a., Journal of Organic Chemistry, 14, 388 (1949), Carpenter, Journal of the American Chemical Society, 70, 2964 (1948), Johnson, Journal of the American Chemical e>o Society, 75, 3636 (1953), und Jansen und Ru se 11, Journal of the Chemical Society (London), 2127 (1965), beschrieben worden, und Penam-3-carboxamide sind z.B. von Holy sz und Stavely, Journal of the American Chemical Society, 72, 4760 (1950), und Huang u. a., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 493 (1963), beschrieben worden. P e r ο η u. a., Journal of Medicinal Chemistry, 7,483 (1964), stellten verschiedene 6-(substituierte Amino)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäureazide her, die anschließend in die entsprechenden 3-Isocyanate und 3-Benzylcarbamate umgewandelt worden sind. P e r ο η u. a. (loc. cit.) berichten außerdem über bestimmte 3-(Hydroxymethyl)-penamderivate. Die Dehydratation des einfachen Amids von Benzylpenicillin ergibt das entsprechende Nitril ( K h ο s k h 1 ο ν u. a., Doklady Akad. Sei. Nauk S.S.S.R., 135, 875 [I960]). Im allgemeinen bestand die Meinung auf diesem Gebiet, daß es unwahrscheinlich sei, durch eine Modifizierung der 3-Stellung bessere Ergebnisse zu erzielen.

Die Erfindung schlägt 3-(5-Tetrazolyl)-penamderivate der allgemeinen Formel

und Salze davon vor, worin R ein 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Chlorphenyl-, Aminophenyl- oder 3-Chlor-4-hydroxyphenylrest ist.

Zwischenprodukte, die zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung geeignet sind, sind in der deutschen Patentanmeldung P 24 62 675.3 vorgeschla-

gen und haben die allgemeine Formel

R^s—NH

N-N

R²

und die Salze davon, worin R⁵ aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoff, Trialkylsilyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder dieser Alkylgruppen und einer Aminoschutzgruppe besteht, und R² aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoff, Trialkylsilyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder dieser Alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1 -(Alkanoyloxy)-äthyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, Phthalidyl und einer Tetrazolylpenamstickstoffschutzgruppe besteht

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R² und R⁵ jeweils aus der Gruppe gewählt sind, die aus Wasserstoff und Trialkylsilyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder dieser Alkylgruppen besteht, sind für die Herstellung der neuen Penamderivate der allgemeinen Formel I besonders wertvoll.

Der Ausdruck »Tetrazolylpenamstickstoffschutzgruppe« ist in allgemeinem Sinne zu verstehen, so daß dieser Ausdruck solche Gruppen erfaßt, die den Tetrazolring während oder nach dessen Bildung schützen, und sich auf eine Gruppe, wie z. B. Trialkylsilyl oder Triphenylmethyl, beziehen kann, die an den Tetrazolring während z. B. der Acylierung des Aminosubstituenten an der 6-Stellung gebunden sein kann. Bei der besonderen und bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfaßt dieser Ausdruck alle bekannten oder für den Fachmann naheliegenden Gruppen, die benutzt werden können, (a) um die Bildung der Verbindungen der Formel II, worin R⁵ eine Aminoschutzgruppe ist und R² die besagte Tetrazolylpenamstickstoffschutzgruppe ist, bei dem Verfahren zu ermöglichen, das, wie nachfolgend beschrieben wird, von 6-(geschützte Amino)-penicillansäure ausgeht, und (b) um aus einer Verbindung der Formel I, worin R¹ eine Acylgruppe und R² die besagte Tetrazolylpenamstickstoffschutzgruppe ist, oder aus einer Verbindung der Formel II, worin R⁵ aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoff und einer Aminoschutzgruppe besteht, und R² die besagte Tetrazolylpenamstickstoffschutzgruppe ist, unter Anwendung einer Methode entfernt werden zu können, bei der das Penamringsystem im wesentlichen unversehrt bleibt. Die Tetrazolylpenamstickstoffschutzgruppe ist erforderlich, um das Stickstoffatom, das schließlich Ni des Tetrazolringes in den besagten Verbindungen der Formeln I und Il wird, während der Umwandlung einer 6-(geschützte Aminopenicillansäure in eine Verbin dung der Formel II zu schützen. So ist die Fähigkeit der Tetrazolylpenamschutzgruppe, eine spezielle Funktion auszuüben, wie nachfolgend ausführlicher erörtert wird, von Bedeutung und nicht die genaue chemische Struktur dieser Schutzgruppe, und die Neuheit der antibakteriellen Mittel der Erfindung hängt nicht von der Struktur dieser Schutzgruppe ab. Die Wahl und Identifizierung geeigneter Schutzgruppen können leicht und einfach von dem Fachmann vorgenommen werden, und Beispiele für mehrere anwendbare Gruppen werden nachfolgend gegeben.

Die Erfindung schlägt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I vor, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel

oder ein in üblicher Weise Tetrazolyl-geschütztes Derivat davon mit einem Acylierungsmittel, das sich von einer Säure der allgemeinen Formel

R—CH- CCOOH
NH₂

ableitet, umsetzt und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen anschließend entfernt

Die Erfindung schlägt die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung und Verhütung infektiöser Erkrankungen, die durch grampositive und gramnegative Bakterien verursacht werden, vor.

Der Einfachheit halber werden die Verbindungen der Erfindung als Derivate von »Penam« bezeichnet, das von S h e c h a η u. a. in Journal of the American Chemical Society, 75, 3293 (1953), definiert worden ist, und zwar unter Zuordnung der Struktur

Obwohl der Ausdruck Penam normalerweise nicht irgendwelche stereochemischen Gegebenheiten

so wiedergibt, entspricht die Stereochemie der Penainverbindungen der Erfindung derjenigen, die bei natürlich vorkommenden Penicillinen vorhanden ist. Unter Benutzung dieser Terminologie wird das bekannte antibiotische Penicillin G (Benzylpenicillin) als 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure bezeichnet.

Verbindungen der Erfindung, die äußerst wertvoll sind, sind folgende:

6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penamund

6-(D-2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)penam.

Wie für den Fachmann ersichtlich ist, enthält die A' vlgruppe in 6-Stellung ein asymmetrisches Zentrum. Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren daher in der D-, L- und DL-Form, die alle unter den Gegenstand der Erfindung fallen.

Schema

NH, Γ³

NH

R —CH-CO —NH

NH₂

NH

R hat die oben angegebene Bedeutung.

R² ist eii¹e übliche Tetrazolylpenamstickstoffschutz-

grupp^e.
R⁵ ist ein^e übliche Aminoschutzgruppe.

Die Ve^rbintfungeh der Erfindung können ausgehend von dem bekannten Zwischenprodukt 6-Aminopenicillansäure U)-APA) hergestellt werden, und mehrere Wege, a^f lenen diese Herstellung vorgenommen werden kAnn. sind in dem Schema I dargestellt.

Die Bedingungen, die zur Entfernung einer gegebenen Tetrto%lpenamstickstoffschutzgruppe erforderlich sind. Sind bekannt oder für den Fachmann ersichtlich. Außerdem sind die Reaktionsbedingungen, die ohne Zersetzung des Penamringsystems angewendet werden können, aufgrund bekannter Penamverbindungen bekannt oder ableitbar.

Eine spezielle Gruppe von Tetrazolylschutzgruppen sind

-CH₂CH₂Y, -C( = O)-O-R¹⁴,SO2-R"oder(R6)',

worin Y aus Cyano, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxycarbonyl, Alkylsulfonyl mit^ 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl und

besteht, wobei R¹⁵ und R¹⁶ jeweils aus Wasserstoff, Alkyl

-CH₂-CH

Y'

worin Y eine elektronenabziehende Gruppe ist und Y' entweder Wasserstoff ist oder eine weitere elektronenabziehende Gruppe ist, die gleich oder verschieden von Y sein kann. Die Funktion der elektronenabziehenden Gruppe besteht darin, ein Wasserstoffatom (an den Kohlenstoffatomen, an die Y und Y' gebunden sind) genügend sauer zu machen, so daß die Gruppe in einer rückläufigen Michael-Reaktion entfernbar ist Eine solche Reaktion ist bekannt Vergleiche hierzu z. B. House, »Modern Synthetic Reaktions«, W. A. Benjamin, Inc, New York/Amsterdam, 1965, Seite 207. Typische elektronenabziehende Gruppen sind Cyano, Aiküxycarböfiy! mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxycarbonyl, Alkylsulfonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl und

SO₂-NR¹⁵R¹⁶,

worin R¹⁵ und R¹⁶ jeweils aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyl bestehen. Eine besonders einfache Konfiguration für diese Schutzgruppe ist eine solche, worin Y' Wasserstoff ist und bevorzugte Gruppen für Y sind Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und Phenylsulfonyl.

Eine weitere Tetrazolylpenamstickstoffschutzgruppe, die benutzt werden kann, ist eine Gruppe der allgemeinen Formel

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl und Phenyl besteht,

R^M aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenyl und substituiertem Phenyl besteht, das mit bis zu zwei Rosten substituiert ist, die aus Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehen,
und (R⁶)' aus

R⁴

R¹⁹

besteht, worin R⁴ und R¹⁷ jeweils aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Formyloxy, Alkoxymethoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyloxy besteht,
R¹⁸ aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Phenyl besteht,

R¹⁹ und R²⁰ aus Wasserstoff und Methyl besteht, und
X aus Sauerstoff und Schwefel besteht.

Ein Beispiel für eine typische Tetrazolylpenamstickstoffschutzgruppe ist

ζ. B. einem Amin, oder einem Thiol oder Thiolatanion, entfernt werden. Obwohl eine große Vielfalt von Gruppen als R¹⁴ dienen kann, sind besonders geeignete Gruppen Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenyl und Phenyl, das mit zwei Resten substituiert ist, die jeweils aus Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehen.

Noch eine weitere verwendbare Tetrazolylpenamstickstoffschutzgruppe ist eine Gruppe der allgemeinen Formel

-SO₂-R¹⁴.

Eine solche Gruppe wird auch durch Hydrolyse oder durch Behandlung mit einem nucleophilen Mittel, wie für die Gruppe

-Q = O)-O-R¹⁴

!angegeben ist, entfernt, und bequeme Gruppen für R¹⁴ sind ebenfalls Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenyl und Phenyl, das mit bis zu zwei Resten substituiert ist, die aus Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehen.

Eine noch weitere verwendbare Tetrazolylpenamstickstoffschutzgruppe ist

-CH
\

W'

worin W Phenyl oder Thienyl und W' Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder Thienyl ist. Wenn W Phenyl ist und W' Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl ist, kann diese Gruppe durch Hydrolyse entfernt werden. Diese Gruppe kann auch durch Solvolyse in Trifluoressigsäure entfernt werden, wenn der gemeinsam= Effekt von W und W' genügend groß ist, um den erforderlichen Stabilitätsgrad dem zunächst gebildeten Carboniumion

⁺ CH

■W

W'

zu verleihen.

Besonders bequeme Konfigurationen für diese

R¹

und

_R19

-Ci=O)-O-R¹⁴

^ ' 65 worin R⁴ und R¹⁷ jeweils aus Wasserstoff, Hydroxy,

Eine solche Gruppe kann durch milde Hydrolyse, wie Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1 bis 6

z. B. durch milde alkalische Hydrolyse, oder durch Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-

Behandlung mit einer nucleophilen Verbindung, wie men, Alkanoyloxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,

Formyloxy, Alkoxymethoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyloxy bestehen,
R¹⁸ aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Phenyl besteht,

R¹⁹ und R²⁰ jeweils aus Wasserstoff und Methyl besteht, und
X aus Sauerstoff und Schwefel besteht.

Eine noch andere Tetrazolylpenamstickstoffschutzgruppe, die benutzt' werden kann, ist Phenacyl. Eine solche Gruppe wird durch Umsetzung mit einem nucleophilen Reaktionsmittel, wie z. B. Thiophenolat, entfernt. Typische Phenacylgruppen, die benutzt werden können, sind solche der allgemeinen Formel

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worin R²' aus Wasserstoff, Nitro, Fluor, Chlor, Brom und Phenyl besteht.

Verschiedene einzelne Verfahren zur Herstellung der antibakteriellen Mittel der Erfindung sollen jetzt erörtert und im einzelnen beschrieben werden. Der Einfachheit halber werden sie als Verfahren A, B, C und D bezeichnet

Die Verfahren A, B und D beziehen sich auf das Entfernen von Penamtetrazolylschutzgruppen, das Verfahren C betrifft die Acylierung. Es ist ersichtlich, daß zur Bildung eines besonderen Produktes zwei oder mehrere dieser Verfahren angwendet werden können. Zum Beispiel kann das Verfahren A benutzt werden, um eine Schutzgruppe aus einem Zwischenprodukt zu entfernen, und anschließend kann nach dem Verfahren C mit oder ohne Modifizierung nach dem Verfahren E acyliert und dann nach dem Verfahren D acyliert werden. Eine eindeutige Wahl eines speziellen Verfahrens oder einer speziellen Folge von Verfahrensstufen wird nur durch die bekannten Eigenschaften der Verbindungen und die stattfindenden chemischen Prozesse bestimmt

Das Verfahren A enthält die katalytische Hydrogenolyse einer Verbindungen der allgemeinen Formel IA, worin R²

45 Decker, Inc., New York, 1965, Seiten 139 bis 142, erörterten Methoden. Für den Fachmann ist jedoch ersichtlich, daß Bedingungen gewählt werden müssen, die für den |3-Lactamteil des Pensmkernteils geeignet sind. Ein besonders bequemes Verfahren enthält das Rühren oder Schütteln einer Lösung des Reaktionsmittels in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Äthanol, Äthylacetat oder Wasser oder in Gemischen dieser Lösungsmittel, in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. 10% Palladium-auf-Kohle unter einer Wasserstoffatmosphäre. Der Katalysator ist normalerweise in einer Menge von etwa 10 bis etwa 100 Gew.-%, bezogen auf das Penamausgangsmaterial, vorhanden, und der Wasserstoffdruck kann zwischen etwa 1 und etwa 100 Atmosphären variiert werden. Bei oder in der Nähe der Umgebungstemperatur nimmt die Umsetzung bis zur Beendigung einige wenige Stunden in Anspruch.

Das Verfahren B enthält die Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel IA, worin die Tetrazolylgruppe durch eine Gruppe der allgemeinen Formel

-CH

R¹¹

R⁴

R¹

-CH

R¹

ist, worin R" und R¹⁷ jeweils aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Formyloxy, Alkoxymethoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyloxy bestehen.

Das Ausgangsmaterial kann durch Acylierung einer geeigneten entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II oder eines Salzes davon, worin R⁵ aus Wasserstoff und Trialkylsilyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen besteht, und R² wie oben angegeben substituiert ist, hergestellt werden. Die Acylierung kann durchgeführt werden, wie es nachfolgend bei dem Verfahren C beschrieben ist

Die Umsetzung kann nach mehreren Methoden durchgeführt werden, wie sie für diesen Typ der Umwandlung bekannt sind, wie z. B. nach den von Augustine in »Catalytic Hydrogenation«, Marcel

5(1 geschützt ist, worin wenigstens einer der R⁴- und R"-Reste eine Hydroxygruppe in der 2- oder 4-Stellung ist, mit einer Base. Das Ausgangsmaterial kann durch Hydrogenolyse der entsprechenden Verbindung, worin eine Hydroxygruppe R⁴ oder R¹⁷ in Form ihres Benzyiäthers geschützt ist, hergestellt werden. Man kann auch direkt von dem Verfahren A zu dem Verfahren B ohne Abtrennung gelangen oder, wenn eine Hydrogenolyse in Gegenwart eines basischen Mittels durchgeführt wird, kann das Verfahren B gleichzeitig mit der Hydrogenolyse durchgeführt werden. Unter bestimmten Hydrogenolysebedingungen schließt sich an die Bildung -der Penamverbindung, worin die Tetrazolylschutzgruppe eine Hydroxybenzylgruppe ist, unmittelbar eine hydrogenolytische Entfernung der Hydroxybenzylgruppe unter Bildung der Verbindung I an. Die Umsetzung bei dem Verfahren B wird durch Lösen des Ausgangsmaterials in einem geeigneten Lösungsmittel und nachfolgende Zugabe von etwa einem molaren Äquivalent einer Base in der Nähe der Umgebungstemperatur und leicht darunter durchgeführt. Die Umsetzung ist im allgemeinen innerhalb weniger Minuten beendet. Geeignete Lösungsmittel für dieses Verfahren sind solche, die zum Lösen des Ausgangsmaterials dienen, aber sonst inert sind. Beispiele für Lösungsmittel sind Ester, wie z.B. Äthylacetat und Butylacetat niedrigere-aliphatische Ketone, wie z. B. Aceton und Methyläthylketon, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid und 1,2-Dichloräthan, und niedrigere Alkanole, wie z. B. Methanol und Äthanol, sowie Tetrahydrofuran. Eine große Vielfalt basischer Mittel sind bei diesem Verfahren geeignet weil es scheint daß der Hauptzweck des basischen Mittels darin liegt den Wasserstoff von der phepohschen Hydroxylgruppe der Hydroxybenzylschutzgruppe zu entfernen. Zu anwendbaren basischen Mitteln gehören Alkalisalze von Alkansäuren, wie z.B. Natriumacetat und Natrium-2-äthylhexanoat, organische Amine, wie z. B.Tribulylamin Pyridin und N-Methylmorpholin, Alkalihydroxide, wie

ζ. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie z. B. Bariumhydroxid und Calciumhydroxid, und Alkali- und Erdalkalihydride, wie z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid und Calciumhydrid. Obwohl es üblich ist, bei diesem Verfahren etwa ein Moläquivalent Base zu verwenden, kann unter bestimmten Umständen ein Überschuß von Base benutzt werden. In der Praxis ist es in solchen Fällen, in denen eine andere saure Funktion in dem Ausgangsmaterial vorhanden ist, erforderlich, zwei Moläquivalente von dem basischen Mittel zuzugeben. Für den Fachmann ist jedoch ersichtlich, daß Bedingungen für diese Umsetzung gewählt werden müssen, bei denen die Empfindlichkeit des ß-Lactamteils des Penamkerns in Rechnung "esteüt wird und daß das Vorhandensein von überschüssigem basischem Mittel, das mit dem besagten j3-Lactam in unerwünschter Weise reagiert, in dem Reaktionsmedium vermieden werden muß. Eine besonders bequeme Methode zur Durchführung dieses Verfahrens besteht darin, daß man das Ausgangsmaterial einem wäßrigen Lösungsmittelsystem bei einem pH-Wert in dem Bereich von etwa 7,5 bis 9,5 aussetzt.

Das Verfahren C enthält die Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder eines Salzes davon, worin R² aus Wasserstoff und Trialkylsilyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder der besagten A"cylgruppen besteht, und gegebenenfalls anschließend eine Behandlung mit einem protischen Lösungsmittel. Die letztere Behandlung ist erforderlich, wenn entweder R² oder R⁵ Trialkylsilyl ist. Die Acylierung wird durch Inberührungbringen der Verbindung II oder eines Salzes davon mit einem aktivierten Derivat der betreffenden Carbonsäure in einem geeigneten Lösungsmittelsystem vorgenommen.

Ein üblicherweise verwendetes aktiviertes Derivat ist ein Säurehalogenid, wie z. B. ein Säurechlorid. Bei einer typischen Acylierungsreaktion wird ungefähr ein Moläquivalent eines Säurechlorids zu einer Lösung der Verbindung II oder eines Salzes davon, gelöst in einem Lösungsmittel, wie z. B. chloriertem Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Meihylenchlorid, einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, einem Ester, z. B. Äthylacetat oder Butylacetat, einem niedrigeren aliphatischen Keton, ζ. B. Aceton oder Methyläthylketon, oder einem tertiären Amid, ζ. B. Ν,Ν-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa —40 bis etwa 30⁰C und vorzugsweise von etwa —10 bis etwa 10° C, gegebenenfalls in Gegenwart von etwa 1 Moläquivalent eines Säurebinders, z. B. Triethylamin, Pyridin oder Natriumbicarbonat, gegeben. Die Umsetzung ist innerhalb einer kurzen Zeitspanne, d. h. etwa in einer Stunde, beendet Wenn R² Wasserstoff ist, ist es bequem, ein tertiäres Aminsalz, z. B. das Triäthylaminsalz, der Verbindung II zu verwenden. Eine für die Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R² und R⁵ jeweils Wasserstoff sind, alternative Methode mit Säurehalogeniden enthält die Anwendung eines wäßrigen Lösungsmittelsystems. Bei dieser Methode, die der Schotten-Baumann-Methode ähnelt, wird das Säurehalogenid einer Lösung von dem Ausgangsmaterial in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem anderen inerten Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur oder leicht darunter zugegeben, wobei der pH-Wert des Lösungsmittels innerhalb des Bereiches von etwa 6,0 bis etwa 9,0 vor, während und nach der Zugabe gehalten wird.

Ein anderes aktiviertes Derivat der Carbonsäure, das bei dem Verfahren C benutzt werden kann, ist ein gemischtes Anhydrid. In diesem Fall wird ein Carboxylatsalz der betreffenden Carbonsäure mit etwa 1 Moläquivalent von einem niedrigeren-Alkylchlorformiat in einem reaktionsinerten, aprotischen organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa —20 bis etwa 20⁰C und vorzugsweise bei etwa O⁰C behandelt. Für dieses Verfahren geeignete Salze sind Alkalisalze, wie z. B. Natrium-Kaliumsalze, und tert-Aminsalze, wie z. B. Triäthylamin-, Tributylamin-, N-Äthylpiperidin-, N.N-Dimethylanilin-, N-Methylmorpholin- und Pyridinsalze, und geeignete Lösungsmittel sind z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan und N,N-Dimethylformamid.

Das so gebildete gemischte Carbonsäure-Anhydrid wird im allgemeinen in situ benutzt, um die Verbindung II zu acylieren. Dieses wird normalerweise durch Vermischen der Lösungen des zuvor gebildeten gemischten Anhydrids und der Verbindung der allgemeinen Formel II durchgeführt. Wenn R² Wasserstoff ist, ist es besonders bequem, ein tertiäres Aminsalz, z. B. das Triäthanolaminsalz, der Verbindung der allgemeinen Formel II zu verwenden. Die Acylierung wird normalerweise bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa - 30 bis etwa 20° C und vorzugsweise bei etwa — 10⁰C durchgeführt und nimmt im allgemeinen einige wenige Stunden bis zur Beendigung in Anspruch. In den meisten Fällen werden das gemischte Anhydrid und die Verbindung der allgemeinen Formel II im wesentlichen in einem Molverhältnis von 1 :1 in Berührung gebracht.

Eine andere Variation des Verfahrens C enthält die

Umwandlung der Carbonsäure in einen aktiven Ester und die nachfolgende Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder eines Salzes davon.

Dabei verwendbare aktive Ester sind z. B. Phenylester, wie z. B. p-Nitrophenyl- und 2,4,5-Trichlorphenylester, Thioester, wie z. B. Thiolphenyl- und Thiolmethylester, und N-Hydroxyester, wie z. B. N-Hydroxybernsteinsäureimidester und N-Hydroxyphthalimidester. Die Ester werden nach bekannten Methoden hergestellt, und die Acylierung wird in einfacher Weise durch Lösen des aktiven Esters und der Verbindung II oder eines Salzes davon in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, N.N-Dimethylacetatamid oder N-Methylpyrrolidon, durchgeführt. Die Lösung wird bei etwa Umgebungstemperatur für mehrere Stunden, z. B. über Nacht, stehengelassen, und dann wird das Produkt nach Standardmethoden isoliert. In vielen Fällen kann der bei diesem Verfahren benutzte aktive Ester durch das entsprechende Säureazid ersetzt werden.

Eine weitere Variation des Verfahrens C enthält das Inberührungbringen der Verbindung II mit der betreffenden Carbonsäure in Gegenwart von bestimmten Mitteln zur Bildung von Peptidbindungen. Zu solchen Mitteln gehören Carbodiimide, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid und l-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, Alkoxyacetylene, z.B. Methoxyacetylen und Äthoxyacetylen, und N-Äthoxycarbonyl^-äthoxy-l^-

fao dihydroxychinolin. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem Lösungsmittel, das die Reaktionsteilnehmer löst, aber nicht nachteilig mit den Ausgangsstoffen oder dem Produkt reagiert, wie z. B. Acetonitril, N,N-Dimethylformamid

fa5 und N-Methylpyrrolidon, durchgeführt

Zu der vorstehenden Beschreibung des Verfahrens C gehört die Beobachtung, daß bei einem Verfahren zur Acylierung einer Verbindung II Wasserstoffsubstituen-

ten, die sich bei R² oder R⁵ befinden, mit Erfolg durch Trialkylsilylsubstituenten ersetzt werden können. Diese Trialkylsirylsubstituenten werden dann entfernt und durch Wasserstoff ersetzt, und zwar am Ende der Acylierung, indem das Produkt einfach einem protisehen Lösungsmittelsystem, wie z. B. Wasser oder einem niedrigeren Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, ausgesetzt ward. Aufgrund der leichten Erhältlichkeit der Ausgangsmaterialien ist die Trimethylsilylgruppe eine bevorzugte Gruppe. Sie kann in das als Ausgangsmaterial verwendete Penam der allgemeinen Formel II nach bekannten Methoden eingeführt werden, wie z. B. unter Verwendung von Trimethylchlorsilan oder N-Trimethylsilylacetamid wie von B i r k ο f e r und Ritter in Angewandte Chemie (International Edition in Englisch), 4,417 bis 418 und 426 (1965), erörtert wird. Die Bedingungen müssen jedoch so gewählt werden, daß der /?-Lactamgruppe der Penamkerne Rechnung getragen wird. Außerdem sind bei dem Verfahren C di<; silylierten Derivate geeignet, die durch Reaktion der Verbindung II mit Dichlorid(niedriges-alkyl)-silanu gebildet werden. Die Silylierungsstufe wird nach bekannten Methoden durchgeführt (z. B. nach dem in der DE-PS 19 33187 beschriebenen Verfahren). Nach der Acylierungsreaktion wird die Silylgruppe durch Behandlung mit einem protischen Lösungsmittel, wie z. B. Wasser oder einem niedrigeren Alkanol, wie z. B. Methanol oder Äthanol, entfernt.

Außerdem kann gewünschtenfalls der Tetrazolring einer Verbindung II, worin R² und R⁵ jeweils Wasserstoff sind, durch verschiedene andere Gruppen vor dem Acylieren nach dem Verfahren C geschützt werden. Die Schutzgruppen werden dann nach dem Acylieren entfernt, um das gewünschte antibakterielle Mittel der allgemeinen Formel I zu ergeben. Viele Schutzgruppen können für diesen Zweck angewendet werden, wie z. B. Triphenylmethyl, Alkoxymethyl, Benzyloxymethyl und Cyanomethyl. Eine besonders bequeme Gruppe ist jedoch die Triphenylmethylgruppe.

Für den Fachmann ist ersichtlich, daß nicht alle Varianten, die bei dem Verfahren C erörtert worden sind, in gleicher Weise wirksam oder in allen Fällen bequem sind, um eine Verbindung II zu acylieren. Die relative Wirksamkeit einer besonderen Variante ist aufgrund einer Reihe von Faktoren verschieden, wie z. B. der genauen Struktur der Verbindung II, der Erhältlichkeit der Ausgangsmaterialien, dem Größenmaßstab für die Reaktion und insbesondere der Struktur und Reaktionsfähigkeit der einzuführenden Acylgruppe. In der Praxis wird der Fachmann in jedem Fall die geeignetste Verfahrensvariante unter vollständiger Berücksichtigung wesentlicher Faktoren wählen. Außerdem ist es erforderlich, die Aminogruppe in der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonsäure vor der Aktivierung der Carboxygruppe der genannten Säure zu schützen. Nachdem die Aminogruppe geschützt worden ist, wird die Carboxygruppe aktiviert, die Acylierung nach einer der bei dem Verfahren C beschriebenen Methoden ausgeführt und dann die antibakterielle Penamverbindung der allgemeinen Formel I durch Entfernung der Schutzgruppe erhalten. Viele Schutzgruppen, die zum Schützen von Aminogruppen bei der Peptidsynthese bekannt sind, können für diesen Zweck verwendet werden. Gruppen, die besonders geeignet sind, sind die Benzyloxycarbonylgruppe, deren Verwendung von Doyle u. a. in aem Journal of the Chemical Society (London), 1440 (1962), beschrieben ist, und die Enamine, die durch Reaktion der als Ausgangsmaterial verwendeten Aminosäure mit einer jS-Dicarbonylverbindung erhalten wird, wie von Dane und Dockner in Angewandte Chemie (International Edition in Englisch) 3, 439 (1964), und in Chemische Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 98, 789 (1965), beschrieben ist Bezüglich der Verwendung anderer Schutzgruppen wird auf Greenstein und W i η i t ζ, »Chemistry of the Amino Acids«, John Wiley & Sons, Inc., New York/London, 1961, Seiten 882 bis 922, hingewiesen. Bei einer besonders geeigneten Acylierungsmethode wird das Säurechlorid-Hydrochlorid der Vorläufersäure verwendet Die Säurechlorid-Hydrochloride werden hergestellt und die Acylierung wird durchgeführt nach den Verfahren, die für die Herstellung von 2-Amino-2-phenylacetylchloΓidhydrochlorid und die nachfolgende Acylierung von 6-Aminopenicillansäure beschrieben ist (US 31 40 282).

Das Verfahren D enthält die Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel IA, worin R² eine Gruppe der allgemeinen Formel

-C( = O)- O -R¹⁴ oder SO₂- R¹⁴

ist, worin R¹⁴ aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl besteht, wobei in dem Phenyl bis zu zwei Substituenten vorhanden sein können, die aus Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehen. Die Hydrolyse wird normalerweise durch Inberührungbringen des Ausgangsmaterials mit einem wäßrigen oder teilweise wäßrigen Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur normalerweise in dem Bereich von etwa —5 bis etwa 30° C und vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 25⁰C bei einem pH-Wert in dem Bereich von etwa 7,5 bis 9,5 und im allgemeinen bei etwa 8,5, bis die Hydrolyse praktisch beendet ist durchgeführt. Die Reaktion benötigt im allgemeinen bis zur Beendigung etwa 1 Stunde. Es ist üblich, wenn auch nicht erforderlich, bei diesem Verfahren ein Mitlösungsmittel zu benutzen. Anwendbare Mitlösungsmittel sind solche, die mit Wasser mischbar sind und dazu dienen, die Ausgangspenamverbindung zu lösen. Typische Beispiele für anwendbare Mitlösungsmittel sind Aceton, niedrigere Alkanole, wie z. B. Methanol und Äthanol, Äthylenglykol, Mono- und Di(niedrigeres alkyl)-äther vom Äthylenglykol, wie z. B. 2-MethoxyäthanoI und 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan und Acetonitril. Das Produkt wird nach an sich bekannten Methoden isoliert

Die Ausgangspenamverbindungen der allgemeinen Formel Ϊ1, worin R² und R⁵ jeweils Wasserstoff sind, die bei dem Verfahren C benutzt werden, können aus der geeigneten Verbindung der allgemeinen Formel II oder aus einem Säureadditionssalz davon, worin R⁵ Wasserstoff ist und R² aus

I⁴)'

-CH

(R¹⁷)'

R¹⁹

besteht, worin (R⁴Y und R¹⁷)' jeweils aus Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1 bis 6

Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Formyloxy, Alkoxymethoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyloxy besteht, R¹⁸ aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Phenyl besteht R¹⁹ und R²⁰ jeweils aus Wasserstoff und Methyl besteht, und X aus Sauerstoff und Schwefel besteht, unter der Voraussetzung, daß, wenn R¹⁸ Wasserstoff ist, wenigstens eine der Gruppen R⁴ und R¹⁷ aus 2- und 4-Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 2- und 4-AlkanoyIoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, 2- und 4-Formyloxy, 2- und 4-Alkoxymethoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und 2- und 4-Benzyloxy besteht, durch Behandlung mit Trifluoressigsäure hergestellt werden. Obwohl es nicht unbedingt erforderlich ist, ist es vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch ein Alkoxybenzol, wie z. B. Anisol, Phenetol oder Veratrol, zuzugeben. Die Umsetzung wird in einfacher Weise durch Lösen des Ausgangsmaterials in einem geringen Volumen Trifluoressigsäure, das Anisol enthält, durchgeführt, wobei die Lösung bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 20 bis etwa 70° C und vorzugsweise bei etwa 30 bis 40° C für eine geeignete Zeitspanne gehalten und dann das Produkt durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels ausgefällt wird. Das Produkt kann dann durch Filtrieren gewonnen werden.

Andererseits ist es manchmal bequem, insbesondere wenn in einem kleinen Maßstab gearbeitet wird, die Umsetzung durch schnelles Verdampfen der Trifluoressigsäure bei oder in der Nähe der Umgebungstemperatur im Vakuum aufzuhalten. Die bei diesem Verfahren angewendete Trifluoressigsäuremenge ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß genug davon vorhanden ist, um das Ausgangsmaterial wirksam zu lösen, und es werden normalerweise etwa 10 Moläquivalente bis etwa 100 Moläquivalente, bezogen auf die Penamverbindung, benutzt. Etwa 1 Moläquivalent Anisol wird normalerweise angewendet, doch können gewünschtenfalls größere Mengen und sogar 10 Moläquivalente benutzt werden. Ein Ausgangsmaterial, das bei diesem Verfahren besonders geeignet ist, ist ein Sulfonatsalz, z. B. das Methansulfonat- oder p-Toluolsulfonatsalz, der Verbindung H. Die für die vorliegende Umsetzung benötigte Zeitspanne schwankt und hängt von vielen Faktoren ab, wie z. B. der Reaktionstemperatur, der Struktur des Ausgangsmaterials, der Konzentration der Lösung. Bei einer bequemen Art der Verfahrensführung jedoch werden die Umsetzungen durch Kontrollmessungen unter Anwendung der kernmagnetischen Resonanzspektroskopie überwacht, so daß die Zeitspanne, die zu einer optimalen Umwandlung des Produktes bei Anwendung bestimmter Reaktionsbedingungen führt, bestimmt werden kann. Wenn bei etwa 35° C gearbeitet wird, werden im allgemeinen Reaktionszeitspannen von etwa 0,1 bis etwa 1,5 Stunden angewendet.

Die Ausgangspenamverbindungen der allgemeinen Formel II, worin R² und R⁵ jeweils Wasserstoff sind, und die bei dem Verfahren C benutzt werden, können auch durch Hydrogenolyse der Verbindung der allgemeinen Formel II oder eines Säureadditionssalzes davon, worin R⁵ Wasserstoff ist und R² aus

-CH

besteht, worin R⁴ und R¹⁷ aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyloxy bestehen, erhalten werden. Die gleichen Arbeitsweisen und Bedingungen, die oben bei dem Verfahren A erörtert worden sind, sind auch für dieses Verfahren geeignet

Ein weiteres Verfahren zur Gewinnung der Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II, worin R² und R⁵ jeweils Wasserstoff sind, enthält das Entfernen

ι ο der Triphenylmethylschutzgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R⁵ Triphenylmethyl und R² Wasserstoff ist Die Triphenylmethylschutzgruppe wird durch Behandeln der Verbindung der allgemeinen Formel II mit Säure entfernt, und viele Säurereagentien und Bedingungen, die bekanntermaßen die Triphenylmethylgruppe zu entfernen vermögen, sind bei diesem Verfahren geeignet Zum Beispiel ist es möglich, eine Sulfonsäure, wie z. B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, eine wasserfreie Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, oder eine Alkansäure, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure, Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure, zu benutzen. Die Umsetzung wird normalerweise durch Lösen des Ausgangsmaterials in einem geeigneten Lösungsmittel und Zugabe von etwa 2 Moläquivalenten des Säurereagens bei oder in der Nähe der Umgebungstemperatur durchgeführt Die Umsetzung ist innerhalb etwa 1 Stunde beendet, und das Produkt ist in dem Reaktionsmedium in Form des Säureadditionssalzes, das dem angewendeten Säurereagens entspricht vorhanden. Ein Lösungsmittel sollte so gewählt werden, das die Ausgangspenamverbindung löst, z. B. Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxanund 1,2-Dimethoxyäthan; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid und 1,2-Dichloräthan; niedrigere aliphatische Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon und Methylisobutylketon; Ester, wie Äthylacetat und Butylacetat; Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan und Benzol; niedrigere

Alkanole, wie Methanol, Äthanol und Butanol. Obwohl es bei diesem Verfahren üblich ist, etwa 2 Moläquivalente Säure einzusetzen, ist nur 1 Moläquivalent erforderlich, wenn entweder die Umsetzung in Gegenwart von 1 Moläquivalent Wasser durchgeführt wird oder die Säure als Monohydrat eingetragen wird. Wie für den Fachmann ersichtlich ist, sollte das Produkt bei dieser Umsetzung nicht überschüssiger Säure für längere Zeitspannen ausgesetzt werden, weil in diesem ^call die Gefahr gegeben ist, daß das /J-Lactamsystem zersetzt

so wird. Eine besonders einfache Verfahrensweise besteht darin, daß man ein solches Säure-Lösungsmittel-System wählt, daß das Ausgangsmaterial löslich ist, aber das während der Umsetzung gebildete Säureadditionssalz in dem Maß, in dem es gebildet wird, ausfällt. Es kann durch Filtrieren nach Beendigung der Umsetzung gewonnen werden. Wenn die Kombination von p-Toluolsulfonsäure in Aceton angewendet wird, fällt häufig das p-Toluolsulfonatsalz des Produktes aus.

In gleicher Weise werden die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel 11, worin R⁵ Wasserstoff ist und R² aus

- C( = O) - R¹⁴, - SO₂ - R¹⁴ und (R*)'

besteht, worin R¹⁴ aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenyl, Phenyl mit bis zu zwei Substituenten besteht, die aus Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4

030 209/195

Kohlenstoffatomen bestehen, und (R⁶)' aus

Ί ^H

R¹⁸

R⁴

R"

_R19

besteht, worin R⁴ und R¹⁷ jeweils aus Wasserstoff, Hydroxy, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Formyloxy, Alkoxymethoxy mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyfoxy bestehen, R^ls aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Phenyl besteht, R¹⁹ und R²⁰ jeweils aus Wasserstoff und Methyl bestehen, und X aus Sauerstoff und Schwefel besteht, aus der entsprechenden Verbindung, worin R⁵ Triphenylmethyl ist, hergestellt Die Triphenylmethylgruppe wird durch Säure, genauso wie es vorstehend beschrieben ist, entfernt

Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel II, worin R⁵ Tripheiiylmethyl ist und R² Wasserstoff ist, werden durch rückläufige Michael-Reaktion bei einer entsprechenden Verbindung, worin R²

-CH₂CH₂Y

ist, worin Y aus Cyano, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenoxycarbonyl, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl und

besteht, worin R¹⁵ und R'⁶ jeweils aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyl besteht, hergestellt. Die rückläufige Michael-Reaktion enthält die Behandlung der besagten Verbindung mit etwa 1 Äquivalent Base unter Anwendung bekannter Bedingungen für rückläufige Michael-Reaktionen, welche jedoch von dem Penamringsystem ausgehalten werden. Im allgemeinen wird die besagte Verbindung mit etwa 1 Äquivalent von einer relativ nichlnucleophilen Base in einem nichthydroxylischen Lösungsmittel bei einer Temperatur in dem Bereich von O bis etwa 25°C für eine Zeitspanne von etwa 10 Minuten bis etwa 2 Stunden behandelt (vgl. außerdem Journal of the Chemical Society [London], Teil B, 5867 [ 1970]).

Die Herstellung solcher Ausgangsmaterialien für das Verfahren C, die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind, worin R⁵ Wasserstoff ist und R² jeweils aus Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, l-(AlkanoyIoxy)-äthyi mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen und Phthalidyl besteht, wird durch Alkylierung eines Tetrazolatsalzes, wie z. B. des Triäthylaminsalzes der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R² Wasserstoff ist, unter Anwendung des geeigneten Alkanoyloxyalkyl- oder Phthalidylhalogenids erreicht. Im allgemeinen werden mindestens 2 Moläquivalente und vorzugsweise etwa 3 Moläquivalente Alkylierungsmittel eingesetzt.

Die endgültigen Ausgangsmaterialien zur Herstellung der antibakteriellen Verbindungen der Erfindung sind neue Penamverbindungen der allgemeinen Formel II, worin R⁵ eine übliche Aminoschutzgruppe, z. B. Triphenylmethyl, ist, und R² eine übliche Tetrazolylpenamschutzgruppe, die z. B. aus

-CH₂-CH₂Y, -q=O)-O-R" und (R⁶)'

besteht, worin Y, R¹⁴ und (R⁶)' die oben angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen können nach einer neuen dreistufigen Reaktionsfolge, die in der deutschen Patentanmeldung P 24 62 625 vorgeschlagen ist, hergestellt werden.

Ein charakteristisches Merkmal der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist deren Fähigkeit, Saite zu bilden. Durch die saure Struktur eines 5-monosubstituierten Tetrazols haben die genannten Verbindungen die Fähigkeit, mit basischen Mitteln Salze zu bilden, und diese Salze werden im allgemeinen hier als »Tetrazolat«-Salze bezeichnet und sind Gegenstand der Erfindung. Die Salze können nach Standardtechniken hergestellt werden, wie z. B. durch Inberührungbringen

2C- der sauren und basischen Komponenten, im allgemeinen in einem Mol verhältnis von 1 :1, in einem wäßrigen, nichtwäßrigen oder teilweise wäßrigen Medium. Sie werden dann durch Filtrieren, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel und anschließendes Filtrieren, durch Verdampfen des Lösungsmittels oder in dem Fall wäßriger Lösungen durch Lyophilisieren isoliert. Basische Mittel, die bei der Salzbildung verwendet werden können, gehören sowohl zu den organischen als auch den anorganischen Typen, und darunter fallen Ammo-

3C niak, organische Amine, Alkalihydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide, sowie auch Erdalkalihydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Typische Beispiele für derartige Basen sind primäre Amine, wie z. B. n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidin und Octylamin, sekundäre Amine, wie z. B. Diäthylamin, N-Methylani-Hn, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin, tertiäre Amine, wie z. B. Triäthylamin, N.N-Diniethylanilin, N-Äthylpiperidin, N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo (4,3,0) non-5-en, Hydroxide, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoxide, wie z. B. Natriumäthoxid und Kaliumäthoxid. Hydride, wie z. B. Calciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate, wie z. B. Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, und Bicarbonate, wie z. B. Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben auch die Fähigkeit, Säureadditionssalze zu bilden. Diese Säureadditionssalze sind ebenfalls Gegenstand der

5(> Erfindung. Beispiele für Säureadditionysalze, die besonders brauchbar sind, sind Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Perchlorat, Citrat, Tartrat-, Pamoal-, Glutarat-, Benzoat-, Sulfat-, Lactat- und Arylsulfonatsalze.
Wenn eine therapeutische Anwendung eines Salzes einer Verbindung der Erfindung bei Säugetieren vorgesehen ist, ist es natürlich wesentlich, ein pharmazeutisch verträgliches Salz zu benutzen. Andere Salze jedoch sind für viele andere Zwecke geeignet, z. B. zum Isolieren und Reinigen einzelner Verbindungen, zur

fao Änderung der Löslichkeitseigenschaften einer einzelnen Verbindung und zum Austausch pharmazeutisch geeigneter Salze mit deren Niehtsalzteilkomponenten.

Die antibakteriellen Penamverbindungen der Erfindung zeigen Aktivität gegenüber einer großen Vielfalt

b5 von grampositiven und gramnegativen Bakterien.

Die überraschend gute antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung ist den nachfo'genden Testversuchen zu entnehmen:

19

Vergleich der antibakteriellen Wirksamkeit

Verbindung A:

R ist

Verbindung B:

RiStH₂N-< >

Verbindung C:

Verbindung D:

Rist

Rist /Λ

Verbindung E:

Rist HO-

Cl

Verbindung F:

10

15

20

Rist HO-

CH₃

NH,

-N—L
r \

0 COOH

Ampicillin

Methode

Die Mindesthemmkonzentrationen (MlCs) in mcg/ml wurden für die Verbindungen A bis F und Ampicillin unter Anwendung einer Standardverdünnungsmethode in Hirn-Herz-Infudions-Agar und unter Benutzung des von Steers u. a. (Steers u. a., Antibiotics and

Chemitherapy, 9, 307 [1959]; Ericsson u.a., Acta. Pathol. Microbiol. Scand., Abschnitt B, 217 [Ergänzung], 64 [1971]) beschriebenen Mehrfachinokulators ermittelt. Der Standardimpfstoff enthielt annähernd 20 000 Organismen. Die Inkubation wurde für 18 Stunden bei

37° C vorgenommen.

Ergebnisse Tabelle 1: Primärer in-vitro-Test

Mikroorganismen

Stammnummer MIC-Wert*) (mcg/ml)

Verbin- Verbin- Verbin- Verbin- Verbin- Verbindung A dung B dung C dung D dung E dung F

Ampicillin

Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Streptococcus faecalis Escherichia coli Escherichia coli Escherichia coli Escherichia coli Pseodomonas aeruginosa Pseodomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas putida Klebsiella pneumoniae Klebsieila pneumoniae Klebsiella pneumoniae Proteus morgani Salmonella typhimurium Serratia mecescens

01A005	^ 0,1	0,39	0,20	1,56	0,20	0,78	s 0,1
01A052	0,39	0,39	0,20	1,56	0,20	0,39	S 0,1
01A400	12,5	6,25	12,5	25	1,56	25	6,25
02 A 006	0,78	0,78	0,39	1,56	0,39	0,39	1,56
51A215	12,5	6,25	3,12	3,12	3,12	3,12	1,56
51A266	12,5	6,25	3,12	3,12	3,12	6,25	3,12
51A002	50	25	100	25	12,5	12,5	200
51A129	>200	>200	>200	>200	>200	>200	>200
52 A104	50	100	100	>100	25	200	>200
52 A173	200	50	100	100	25	50	50
52A399	>200	100	200	100	100	200	>200
52 B 005	>200	>200	>100	>200	200	200	200
52 A 009	0,39	6,25	50	12,5	3,12	6,25	100
52A077	>200	>200	>200	>100	>200	>200	>200
53 A 079	12,5	3,12	1,56	100	6,25	25	100
57G001	25	25	WO	>100	12,5	100	100
58D015	0,78	6,25	6,25	25	3,12	6,25	25
63 AOOl	12,5	6,25	6,25	25	3,12	6,25	25

Fortsetzung

21

22

Mikroorganismen	Stamm	MlC-Wert*)	(mcg/ml)	Verbin	Verbin	Verbin	Verbin	Ampicillin
	nummer	Verbin	Verbin	dung C	dung D	dung E	dung F
		dung A	dung B	12,5	25	12,5	6,25	12,5
Enterobacter aerogenes	67A004	12,5	12,5	12,5	25	12,5	12,5	25
Enterobacter aerogenes'	67A009	12,5	12,5	25	25	25	12,5	25
Enterobacter cloacae	67 B 003	12,5	12,5	12,5	25	25	25	12,5
Citrobacter freundii	70 B 007	3,12	6,25	50	100	100	100	100
Providencia	77A009	25	100

*) Impfstoffverdünnung war in allen Fällen

,-3

Tabelle

In-vitro-Wirksamkeit gegen Klebsieila pneumoniae

Stammnummer MlC-Wert*) (mcg/ml)

Verbindung A Ampicillin-

trihydrat

53 A 009 53A015 53 A 022 53A021 53A028 53A052 53 A 044 53 A 047 53A056

6,25 3,12 6,25

12,5 6,25 6,25 3,12 6,25

12,5

25 50 50 50 25 100

1,56 50 50

Stammnummer MIC-Wert*) (mcg/ml)

Verbindung A Ampicillin-

trihydrat

A 063

53 A 064

A 067

A 068

A 069

53 A 076

A 077

A 079

A 082

25

3,12
>200
6,25
12,5
12,5
>200
25
25

>200

25 >200

50 >200

50 >200

50 100

*) Impfstoffverdünnung war in allen Fällen 10

,-2

Stammnummer

MIC-Wert*) (mcg/ml)

Verbindung B Verbindung C Verbindung D Verbindung E

Verbindung F Ampicillin

53A015	12,5	12,5	6,25	12,5	6,25
53 A 028	12,5	25	25	12,5	6,25
53 A 068	25	25	25	12,5	6,25
53 A 069	100	50	25	12,5	12,5
53 A 070	>200	>200	>200	>200	>200
53 A 072	6,25	12,5	12,5	25	6,25
53 A 073	25	50	50	12,5	25
53 A 075	100	>200	>200	200	100
53 A 076	25	50	100	12,5	25
53A078	6,25	12,5	100	50	6,25
53 A 080	50	50	50	12,5	25
53A081	25	50	50	6,25	25
53 A 086	12,5	50	50	6,25	25
53AO88	>200	>200	>200	>200	>200
53A089	25	25	25	25	12,5
53 A 090	6,25	3,12	3,12	6,25	3,12
53A091	25	50	12,5	6,25	25
53 A 093	6,25	25	25	3,12	3,12

50 50 50

>200

>200

50

50

100

25

50

100

50

50

>200 50 25 50 50

*) ImpfstoflVerdünnung war in allen Fällen

,-2

Die in-vivo-Aktivität der antibakteriellen Verbindungen der Erfindung machen diese Verbindungen für die Bekämpfung bakterieller Infektionen bei Säugetieren, einschließlich Menschen, geeignet, und zwar bei Benutzung sowohl der oralen als auch der parenteralen Anwendungsform. Die Verbindungen finden eine breite Anwendung bei der Bekämpfung von Infektionen, die durch bestimmte grampositive und gramnegative Bakterien bei menschlichen Patienten verursacht

werden.

Bei vergleichenden in-vivo-Tests an Mäusen nach der in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 10, 1976, Seiten 132 bis 138, beschriebenen Testmethode mit 6-(2-Amino-2-[4-hydroxyphenyl]-acetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penam (Versuchsnummer. 35 587), Amoxicillin und Cefalexin wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Aktivität gegenüber experimentellen Infektionen bei Mäusen

Experimentelle Infektionen	PD50 (mg/kg) und 95%	el.	Cefalexin
	Testverbindung 35 587	Amoxicillin	oral s. c.
	oral s. c.	oral s. c.

Klebsiella pneumoniae
53 A 009
53A028
53A099
53 A 082
53 A 079

Proteus vulgaris
57 A 060
57A061

Serratia marcescens

63A017

63A026
Enterobacter aerogenes

67 A 040
Enterobacter cloacae

67 B 046

Escherichia coli
51A266

Staphylococcus aureus
01A005

89±30
88±16
79 ±20
70±23
89 ±39

110+38

74 ±26

84 ±26
150±50

93 ±40
67±35

65 ±34 71 ±8,5 70 ±29 35 ±9,6 61±18	O O O O O O O O O O CN CN CN CN CN ΛΛΛΛΛ	§§§§8 CN CN (N (N CS Λ Λ Λ Λ Λ
91 ±34 90 ±27	>200 220	>200 165
68 ±33 125 ±31	96 ±29 117+27	110+47 91 ±24
80±32	>200	>200
50 ±29	32±6	25 ±6

28±14
12±1,5
17±4
11+2,8
11 ±2,3

>200
140

>200
>200

74 ±2,6
73 ±34

28,8±6,5 23,8±4,8 16,1 ±2,9 5,7 + 1,9 6,4+1,1

7,0 ±1,8 9,0+2,0 4,5 ±1,1 4,3 ±1,5

50% Schutzdosis; el. = Konfidenzgrenzen; s.c. = subkutan. ^D) Ampicillin war ebenfalls bei Dosierungen bis herauf zu 200 mg/kg gegen diese fünf Isolate unwirksam.

30±15
8,6 ±4,8 21±5
7,7+2,3
7,7+2,3

>200
140

>200
>200

120±38
72 ±23
5,2+0,9

Bei der therapeutischen Anwendung einer Verbindung der Erfindung oder eines Salzes davon bei einem Säugetier, insbesondere beim Menschen, kann die Verbindung allein, mit anderen antibiotischen Substanzen und/oder pharmazeutisch-geeigneten Trägerstoffen oder Verdünnungsmittel verabreicht werden. Diese Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel werden je nach der vorgesehenen Verabreichungsform gewählt Wenn z. B. eine orale Verabreichungsform vorgesehen ist, kann eine antibakterielle Penamverbindung der Erfindung in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Pillen, Pulvern, Sirups, Elixieren, wäßrigen Lösungen oder Suspensionen gemäß der normalen pharmazeutischen Anwendungsform angewendet werden. Das anteilmäßige Verhältnis von aktivem Bestandteil und Trägerstoff hängt natürlich von der chemischen Natur, der Löslichkeit und Beständigkeit des aktiven Bestandteils sowie auch von der vorgesehenen Dosierung ab. In dem Fall von Tabletten für eine orale Anwendung werden im allgemeinen Trägerstoffe benutzt zu denen Lactose, Natriumeitrat und Salze der Phosphorsäure gehören. Verschiedene Zerteilungsmittel bzw. Zerfallmittel, wie

z. B. Stärke, und Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk werden üblicherweise in Tabletten verwendet Für die orale Verabreichung in Kapselform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und Polyäthylenglykoie hohen Molekulargewichtes. Wenn wäßrige Suspensionen für den oralen Gebrauch erforderlich sind, wird der aktive Bestandteil mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert Gewünschtenfalls können bestimmte Süß- und/oder Geschmacksmittel zugegeben werden. Zur parenteralen Verabreichung, d.h. zur intramuskulären, intraperitonealen, subcutanen und intravenösen Anwendung, werden im allgemeinen sterile Lösungen von dem aktiven Bestandteil hergestellt und wird der pH-Wert der Lösungen in geeigneter Weise eingestellt und gepuffert Für die intravenöse Anwendung sollte die Gesamtkonzentration der Lösung so eingestellt werden, daß das Präparat isotonisch ist

Die Verbindungen der Erfindung werden normalerweise bei oraler Verabreichung in Dosierungen in dem Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg je kg Körpergewicht je Tag angewendet und bei parenteraler

Verabreichung in Dosierungen von 5 bis 100 mg je kg Körpergewicht je Tag angewendet. Diese Zahlen dienen jedoch nur der Erläuterung, und in einigen Fällen kann es erforderlich sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzen anzuwenden.

Bestimmte Verbindungen der Erfindung haben die Fähigkeit, Solvate (z. B. Hydrate) zu bilden, und alle diese Solvate bzw. Hydrate sind Gegenstand der Erfindung.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Infrarotspektren (IR-Spektren) werden unter Verwendung von Kaliumbromidscheiben (KBr-Scheiben) oder Nujol-Mull gemessen, und die charakteristischen Absorptionsbanden werden in Wellenzahlen (cm"¹) angegeben. Die kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) werden bei 60 MHz für Lösungen in Deuterochloroform (CDCL3), Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-de) oder Deuteriumoxid (D₂O) ermittelt, und die Maximastellen werden in Teilen je Million (ppm) ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen für die Maximaformen werden benutzt:

s = Singulett,d = Dublett,
t = Triplett, q = Quartett,
m = Multiplett.

Beispiel 1

6-{D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penam

Zu einer Lösung von 23,8 ml Äthylchlorformiat in 600 ml Aceton werden unter Rühren 25 ml einer 3%igen Lösung von N-Methylmorpholin in Aceton gegeben. Die erhaltene Lösung wird auf —40° C abgekühlt, und dann werden 75,2 g Natrium N-(2-methoxycarbonyl-1 -methylvinyl)-D-2-amino-2-phenylacetat zugegeben. Die Temperatur wird auf —20° C eingestellt, und es wird noch 28 Minuten gerührt Die Lösung wird erneut auf -40°C abgekühlt, und eine eiskalte Lösung, hergestellt durch Suspendieren von 60,0 g 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penam in 250 ml Wasser und Einstellen des pH-Wertes auf 7,0, wird zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten ohne weiteres Kühlen gerührt, und dann wird das Aceton durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Der wäßrige Rückstand wird einem gleichen Volumen Tetrahydrofuran zugegeben, und dann wird bei 5° C der pH-Wert mit verdünnter Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur und bei diesem pH-Wert für 30 Minuten gehalten, und dann wird das Tetrahydrofuran durch Verdampfen im Vakuum entfernt Der wäßrige Rückstand wird mit Äthylacetat und dann mit Äther extrahiert, und diese Extrakte werden verworfen. Der pH-Wert der zurückgebliebenen wäßrigen Phase wird auf 5,4 erhöht, und das Produkt beginnt auszukristallisieren. Nach 1 Stunde wird es abfiltriert und getrocknet Es werden 68,8 g von dem rohen Produkt erhalten.

Das Produkt wird in Wasser bei 25° C suspendiert, und der pH-Wert wird auf 1,5 gesenkt Nach kurzem Rühren werden die unlöslichen Materialien abfiltriert, und das Filtrat wird dann mit Äther extrahiert Die wäßrige Lösung wird anschließend auf 5° C abgekühlt, und der pH-Wert wird auf 5,2 eingestellt Die ausgefallene feste Substanz wird abfiltriert und es werden 62,7 g (58,7°/oige Ausbeute) 6-(D-2-Amino-2-phenyIacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penam- trihydrat (F. 201 bis 202° C) erhalten, [<x] + 228,2 (1% in CH3OH). IR (KBr-Scheibe): 1780cm-' (j3-Lactam). NMR (in DMSO-d₆/D₂O): 7,60 ppm (s, 5 H), 5,70 ppm (d, 1 H), 5,55 ppm (d, 1 H), 5,20 ppm (s, 1 H), 5,15 ppm (d, 1 H), 1,50 ppm (s, 3 H), 0,90 ppm (s, 3 H).

Analyse für Q₆H₁₉O₂N₇S · 3H₂O

Berechnet: C 44,95, H 5,89, N 22,94, S 7,50%; gefunden: C 45,01, H 5,84, N 22,81, S 7,34%.

Das Natrium-N-(2-methoxycarbonyl-l-methylvinyl)-D-2-amino-2-phenylacetat wird aus Methylacetoacet und D-2-Amino-2-phenylessigsäure nach dem von Long u.a.(J.Chem.Soc, London,Teil C, 1920[1971]) für die entsprechende p-Hydroxyverbindung benutzten Verfahren hergestellt

Beispiel 2

6-(D-2-Amino-2-[4-hydroxyphenyl]-acetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penam

Zu einer Lösung von 0,19 ml Äthylchloroformiat in 15 ml trockenem Aceton, gekühlt auf 0°C, werden 1 Tropfen N-Methylmorpholin und dann 576 mg Natrium-N-(2-methoxycarbonyl-l-methylvinyl)-D-2-amino-

2-(4-hydroxyphenyl)-acetat (Long u. a., Journal of the Chemical Society [London], Teil C, 1920 [1971]) gegeben. Das Gemisch wird für weitere 30 Minuten gerührt, und dann wird es auf etwa -35°C abgekühlt. Dann wird eine eiskalte Lösung von dem Natriumsalz von 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penam, hergestellt durch Zugabe von 10% Natriumhydroxid zu einer Suspension von 436 mg 6-Amino-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penam in 5 ml Wasser (um einen pH-Wert von 7,8 zu erhalten) und anschließendes Verdünnen mit 25 ml Aceton, zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt, und das Reaktionsgemisch wird fi'.r weitere 30 Minuten gerührt. Dann wird das Aceton durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, und zu dem wäßrigen Rückstand werden 20 ml Methylisobutylketon gegeben. Das Zweiphasensystem wird auf 10° C abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 0,9 angesäuert und dann bei 10°C eine Stunde gerührt. Das Methylisobutylketon wird entfernt und verworfen. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wird auf 6,6 erhöht, und diese wird dann 3 Stunden in einem Kühlschrank stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, und es werden 320 mg 6-(D-2-Amino-2-[4-hydroxyphenyl]-acetamido-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazoIyl)-pe- nam erhalten. Das Infrarotspektrum (KBr-Scheibe) des Produktes zeigt Absorptionen bei 1775 cm-' (jS-Lactamcarbonyl) und 1680 cm¹ (Amid ϊ-Bande). Das NMR-Spektrum (in DMSO-d6/D₂O) zeigt Absorptionen bei 7,35 ppm und 6,85 ppm (2 Dubletts, aromatische Wasserstoffe), 5,60 ppm (Quartett C-5- und C-6-Wasserstoffe), 5,10 ppm (Multiplett, Benzylwasserstoff und C-3-Wasserstoff), 1,45 ppm (Singulett C-2-M ethyl Wasserstoffe) und 0,95 ppm (Singulett, C-2-Methylwasser-Stoffe).

In der Tabelle III werden aus 6-Amino-2,3-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penam weitere Verbindungen der Erfindung mit der Herstellungsinethode durch Hinweis auf ein früheres Beispiel und die Mindesthemmungskonzentrationen (MlCs) der Verbindungen gegenüber einem Stamm vor. Streptococcus pyogenes angegeben. Die Strukturen der Verbindungen werden durch Vernmagnetische Resonanzspektroskopie bestätigt.

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Herstellungs- Ausbeute F. IR Fußnote

verfahren

(Beispiel Nr.) (%) ("CJ: (cm¹)

D 3 —HOQ₁H₄- 1 5 1776, 1686 1, 2

L 4—HOQ₁H₄- 1 7 2

D (j I 1 28 1770 2
S ^/\

D 3— Cl- 4 — HOQ₁H.,- 1 44

DL 4ClQ₁H₄- I 7

DL 3—ClQ₁H₄- I 14

D ΓΊΓ 1 38

U~

1783	1695	I,	2
1785,	1700	1,	2, 3
1780,	1680	!,	2, 3
1770,		Ί
1770	1650	1,	T
1775,	1	4

D 4—NH₂Q₁H₄- I 4

D 3—NH₂Q₁H₄- 1 13

Fußnoten zu der Tabelle III

1. Isobutylchlorformiat wird für die Bildung des gemischten Anhydrids benutzt.

2. Die Ausgangsenamine werden durch Kondensation des geeigneten Glycins mit Methylacetoacetal nach dem Verfahren von L ο η g u. a. (Journal of the Chemical Society [London], Teil C, 1920 [197I]) gewonnen. Solche ■»-Aminosäure, die in der Literatur beschrieben sind, werden nach den veröffentlichten Verfahren hergestellt. Die neuen α-Aminosäuren werden aus den entsprechenden Aldehyden übe eine Strecker-Synthese hergestellt, deren Arbeitsweise von Greenstein und Winitz in »Chemistry of the Amino Acids«, John Wiley and Sons, I nc New York/London, 1961, Seiten 698—700 erörtert wird. Auf diese Veröffentlichung wird hier Bezug genommen. Die Strecker-Synthese fuhrt zu DL-Aminosäuren, die in ihre optischen Isomeren nach üblichen Methoden getrennt werden (vgl. hierzu Greenstein und Wi nit/, IO c. eh, Seiten 715 755, N is h i η u ra u.a., Nippon Kagaku Zasshi, 82, 1688 [1961] Chemical Abstracts. 58. 11 464 [1963] und belgische Patentschrift 795X74. Vergleiche auch britische Patentschrift 1221 227.5-(3-PyridyI)hydantoin wird nach dem Verfahren von H en ze und Knowles, J. Org. Chem., 19, 1127(1954) hergestellt und nach dem von Davis u.a. (Archives Biochem. and Biophys, 87, 88 [I960]) für das entsprechende 4-Isomer beschriebene Verfahren zu 2-Amino-2-(3-pyridyl)-essigsäure hydrolysiert.

3. Die Verbindung wird in Form des Triäthylaminsalzes isoliert.

4. Die Aminogruppen in dem Ausgangsmaterial werden während des Kuppeins durch Benzyloxycarbonylgruppen geschützt, welche dann nach dem Kuppeln durch Hydrogenolyse entfernt werden.

Claims (5)

Patentansprüche:

1.3-(5-Tetrazolyl)-penamderivate der allgemeinen Formel

und Salze davon, worin R ein 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Chlorphenyl-, Aminophenyl oder 3 Chlor-4-hydroxyphenylrest ist.

2. 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-pcnam.

3. 6-(D-2-Amino-[4-hydroxyphenyl]-acetamido)-2,2-dimethy!-3-(5-tetrazolyl)-penam.

4. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Bekämpfung bakterieller Infektionen bei Säugetieren.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen

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