DE2636966C3 - 6-(D-2- [4Hydroxy-l^-naphthyridin-3-carboxaniido] -2- [4-hydroxyphenyl] -acetamido)-2,2-diniethyl3-(5tetrazolyl)-penam - Google Patents

6-(D-2- [4Hydroxy-l^-naphthyridin-3-carboxaniido] -2- [4-hydroxyphenyl] -acetamido)-2,2-diniethyl3-(5tetrazolyl)-penam

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DE2636966C3 DE2636966A DE2636966A DE2636966C3 DE 2636966 C3 DE2636966 C3 DE 2636966C3 DE 2636966 A DE2636966 A DE 2636966A DE 2636966 A DE2636966 A DE 2636966A DE 2636966 C3 DE2636966 C3 DE 2636966C3
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Description

H-
NH- CH- CO
•NH
worin η 1 oder O bedeutet, oder uin in üblicher Weise Tetrazolyl-geschütztes Derivat davon mit einem aktivierten Derivat einer Carbonsäure der Formel
NH-CH-CO
OH
acyliert und eine gegebenenfalls vorhandene Tetrazolyl-Schutzgruppe entfernt und gegebenenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt.
3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von bakteriellen Infektionen.
,Patent 24 49 863 betrifft antibakterielle Mittel der allgemeinen Formel 1:
R-CH-CO-NH
'S
4j Diese Verbindungen zeigen besonders wertvolle antibakterielle Eigenschaften und besitzen insbesondere wesentliche Vorteile gegenüber der strukturell am nächsten verwandten, in Patent 24 49 863 beschriebenen Analoga.
Vi Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich als Derivate von «Penam« bezeichnen, das von Sheehan et al. in Journal of the American Chemical Society, 75, 3293 (1953) als tolgende Struktur definiert wurde:
■ή
worin R ein 2-Thienyl-, 3-Thienyl·, Phenyl-, Hydroxyphenyl·, Chlorphenyl-, Aminophcnyl- oder 3-Chlor-4'hydroxyphenylrest ist.
Die Erfindung stellt eine Verbesserung und Modify kation der in vorstehendem Patent beanspruchten Ver* lbindungen dar und betrifft 6-(D-2*[4'Hydroxy-i,5'naph* thyridin-S-carboxamidoJ^-^'hydroxyphenylj-acetarni-(Jo)-2,2-dimethyI-3'(5-tetrazolyl)-penam und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
mi
L-N--I
Der Ausdruck Penam sagt normalerweise zwar nichts über die Stereochemie aus, jedoch entspricht die absolute Stereochemie (absolute Konfiguration) der erfindungsgemäßen Verbindungen in den 3-, 5- und 6-Stellungen derjenigen, die in den normalerweise durch b1) Fermentation erhaltenen Penicillinen festgestellt wurde. Außerdem befindet sich in den erfindungsgemäßen Verbindungen das asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatom in der mit dem Ce-Atom des Penamkerns ver·
knüpften Seitenkette in der (R)-Konfiguration. In Analogie zu der in der Peptid-Chemie verwendeten Nomenklatur und in Übereinstimmung mit der üblichen Praxis zur Benennung von Penam-Verbindungen wird diese auch als D-Konfiguration bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 5-substituierte Tetrazolverbindungen, wobei derartige Verbindungen in zwei Formen vorkommen können:
—C
N-
-N
/ V
— C N
N-N
I H
IO
15
In einer gegebenen Verbindung koexistieren diese
C)H
H-
NH-CH- CO
beiden Formen in einem dynamischen tautomeren Gleichgewichtsgemisch. Der Einfachheit halber werden im vorliegenden die erfindungsgemäßen Verbindungen nur in der Form gezeigt, worin das Wasserstoffaiom sich in der 1-Stellung des Tetrazolringes befindet. Jedoch umfaßt die Erfindung diejenigen Verbindungen, worin das Wasserstoffatom sich in der 1-Stellung des Tetrazolringes befindet als auch diejenigen Verbindungen, worin das Wassersloffatom sich in der 2 Stellung des Tetrazolringes befindet sowie Gemische davon.
Die 4-Hydroxy-1,5-naphthyridingruppe ist ein tautomeres System, das als l.i-Dihydro^-oxo-KS-naphthyridingruppe bezeichnet werden kann.
Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel
worin π 1 oder O bedeutet, oder ein in üblicher Weise Tetrazolyl-geschütztes Derivat davon mit einem aktivierten Derivat einer Carbonsäure der Formel
-NH-CH-CO
OH
I -χ
tcyliert und eine gegebenenfalls vorhandene Tetrazolylschutzgruppe entfernt und gegebenenfalls das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt.
Die Verbindungen der Formel
H NH-CHCO
N=N'
v/orin π 1 bzw. 0 bedeutet, können selbst durch eine Acylierung hergestellt werden. Wenn eine solche Herstellungsweise angewandt wird, kann die Endherstellung der antibiotischen erfindungsgemäßen Verbindungen mit oder ohne Isolierung des Zwischenproduktes durchgeführt werden.
In einem erfindungsgemäßen Verfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Acylierung
von 6-(D-2-Amino-2-[4-hydroxyphenyl]-acciamido)-2,2-dimethyI-3-(5-tetrazolyl) psnam (III) mit einem aktivierten Derivat der Carbonsäure der Formel IV
CH3
(IM)
(IV)
hergestellt
Die Acylierung wird durchgeführt, indem man die Verbindung der Formel III oder ein Salz davon mit dem *o aktivierten Derivat der Carbonsäure IV in einem geeigneten Lösungsmittelsystem in Konta'it bringt.
Ein üblicherweise verwendetes aktiviertes Derivat ist tin Säurehalogenid, wie ein Säurechlorid. In einem typischen Acylicrungsverfahren wird etwa 1 Moläquivalent lies Säurcehlorids einer LöSJng der Verbindung der Formel III oder eines Salzes davon, gelöst in einem Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserttoff. beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid, einem Äther, beispielsweise Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyälhan, einem Ester, beispielsweise ÄthyltccWit oder Butylacetat. einem nicdcraliphatischen Keton, beispielsweise Aceton oder Mclhyläthylkcton •der einem tertiären Amid, beispielsweise N,N-Dime-Ihylformamid oder N-Methylpyrrolidon, bei einer Tempcratur von etwa —40 bis etwa 300C, vorzugsweise ttwa — 10 bis etwa 1017C, gegebenenfalls in Gegenwart »on etwa 1 Moläquivalent eines Säurebinders, z. B. Tri-Ithylamin, Pyridin oder Natriumbicarbonat zugesetzt. t>ie Reaktion ist in kurzer Zeit beendet, d.h. in elwa I Stunde.
Ein weiteres geeignetes Verfahren zur Acylierung der Verbindung der Formel III mit Säurehalogeniden umfaßt die Verwendung eines wäßrigen Lösungstnittelsyslems. In diesem Verfahren, das als Schotten' Biiuiftann-Veifahren bezeichnet wird, wird das Säurehalogenid einer Ί-ösung des Aüsgangsinaterials in Wiisser oder einem Gemisch von Wasser und einem anderen inerten Lösungsmittel bei oder etwas unterhalb Umgebungstemperatur zugesetzt, wobei der pH-Wert des Lösungsmittels zwischen etwa 6 und etwa 9 vor, während und nach der Zugabe gehalten wird.
Andere verwendbare aktivierte Derivate der Carbonsäure dei Formel IV sind aktive Esier. Verwendbare aktive Ester sind beispielsweise Phenylester, wie p-Nitrophenyl- und 2,4,5-Trichlorphenylcster; Thioester, wie Thiolphenyl und Thiolmelhylcster und N-Hydroxyestcr, wie N-Hydroxysuccinimid- und N-Hydroxyphthalimidester. Diese Ester werden nach wohlbekannten Verfahren hergestellt, und die Acylierung wird zweckmäßigerweise durchgeführt, indem man den aktiven Ester und die Verbindung der Formel Ul oder ein Salz davon in Einern dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethy!formamid, Ν,Ν-Dimeihylacetamid oder N-Methylpyrrolidon löst. Die Lösung wird etwa bei Umgebungstemperatur mehrere Stunden stehen gelassen, beispielsweise über Nacht, worauf das Produkt nach Standardmethoden isoliert wird. In vielen Fällen kann der in diesem Verfahren verwendete aktive Ester durcl. das entsprechende Säureazid oder durch das imidazol oder Triazolamid ersetzt werden.
Ein aktiviertes Derivat der Carbonsäure der Formel IV, das verwendet werden kann, ist ein gemischtes Anhydrid. Typischerweise wird ein Carboxylatsalz von 4'Hydröxy-l,5-naphthyridin-3-carbonsäure mit elwa 1 Moläquiviifent eines Niederalkyl'chlorformiats in einem reaktionsinerten, aprotischen, organischen Lö* sungsmittel bei einer Temperatur zwischen elwa — 20
Und etwa 20°C. Vfif;Mii?SWnisp plw» (!"Γ )iiihäh,l«.l(
Geeignete Salze für dieses Verfahren sind Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliurhsalzc und tertiäre Aminsalze, wie Triiithyiamin, Tributylamiri, N-Athylpiperidin. Ν,Ν-Dimethylanilini N-Mcthylmorpholin und Pyridinsalze. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Chloroform, Methylenchl'irid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxun und N.N-Dimcthylformamid. Das sich dabei bildende gemischte Carbonsäure-Kohlcn^ siiureanhydrid wird normalerweise in situ zum Acylieren der Verbindung der Formel Hl verwendet. Dies wird normalerweise durchgeführt, indem man Lösungen des zuvor hergestellten gemischten Anhydrids und der Verbindung der Formel IH mischt. Die Acylierung wird normalerweise bei einer Temperatur von etwa -30 und etwa 2O0C, vorzugsweise etwa — 10 C, durchgeführt und benötigt bis zur Beendigung einige Stunden. In den meisten Fällen werden das gemischte Anhydrid und die Verbindung der Forme!!!! im wesentlichen in einem I : 1-Molverhältnis in Kontakt gebracht.
l:.me weitere Methode, die zur Acylierung einer Verbindung der Formel 111 mit 4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonsäure angewandt werden kann, besteht darin, daß man die Verbindung der Formel III mit 4-Hydroxy-1.5naphthyridin-J-carbonsäure in Gegenwart von gewissen Mitteln in Kontakt bringt, die in der Technik dafür bekannt sind, daß sie l'eptidbindungen bilden. Zu derartigen Mitteln gehören Carbodiimide, wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid und l-Athyl-3-(3-dimcthylaminopropylj-carbodiimid, Alkoxyacctylene, wie beispielsweise Meihoxyacctylen und Alhoxyacctylen und N-Äthoxycarbonyl^-äihoxy-l^-dihydrochinoIin. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, d. h. in einem solchen, das zum Lösen der Reaktionsteilnehmcr dient und nicht mit den Ausgangsmaterialien oder dem Produkt in unerwünschter Weise reagiert, wie beispielsweise Acetonitril, N.N-Dimethylformamid und N-Melhylpyrrolidon.
In einem zweiten erfindungsgemäßen Verfahren werden die erfindungsgcmäöen Verbindungen hergestellt, indem man 6-Amino-2.2-dimcthyl-3-(5-tetrazolyI)-penam. aie Verbindung der i-ormei V, mit
aktivierten Derivat der Carbonsäure der
aeyliert.
NH,
CH3
N-N
IO
15
Die Säure der Formel VI wird nach irgendeiner der vorstehend beschriebenen Methoden ztlr Aktivierung von "i-Hydroxy-l.ij-naphthyridinO-carbonsäure aktiviert und die Acylierung nach irgendeiner der vorstehend beschriebenen Methoden ztirri Acylieren einer Verbindung der Formel III mit einem aktivierten Derivat Von 4-Hydroxy-l,5-naphthyfidiri-3-carbohsäUre durchgeführt. Die Säure der Formel Vi wird hergestellt durch Acylierung von 2iAmino-2-[4-hydrox/phenyliessigsäure mit einem aktivierten Derivat einer Säure der Formel
COOH
einem Formel VI
HO—ζ. J— CH-COOH
In einem Verfahren zur Acylierung einer Verbindung der Formel III oder V können die Wasserstoffatome am Tetrazolring, die Wasserstoffatome an den primären Aminfunktionenen und die Wasserstoffatome der phenolischen Hydroxygruppe in der Verbindung der Formel III durch Trialkylsilylgruppcn ersetzt werden.
Die Trialkylsilylgruppen werden dann entfernt und am Ende der Acylierung durch Wasserstoff ersetzt, einfach indem msn das Produkt einem protischen Lösungsmittelsystem aussetzt, wie Wasser oder Niederalkanol, beispielsweise Methanol oder Äthanol. Aufgrund der
JO leichten Erhältlichkeit der Ausgangsmaterialien ist die Trimelhylsilylgruppe eine bevorzugte Gruppe. Sie läßt sich in das Ausgangspcnam der Formel 111 oder V nach wohlbekannten Methoden einführen, wie beispielsweise unter Verwendung von Trimethylchlorsilan oder N-Trimelhylsilylaeetamid, wie von Birkofer and Ritter in Angewandte Chemie (International Edition in Englisch), 4. 417-418 und 426 (1965) beschrieben. Es müssen jedoch Bedingungen gewählt werden, die mit der /J-Lactamgruppe des Penamkerns verträglich sind. In dieser Hinsicht verwendbar sind außerdem die silylierten Derivate, die sich durch Reaktion der Verbindungen der Formein iii oder V ft'iü t?icn!orui-{nicdcralkyO-silanen bilden. Die Silylierungsstufe wird nach bekannten Methoden durchgeführt (beispielsweise
<5 gemäß DE-PS 19 33 187). Nach der Acylierung wird die Silylgruppe durch Behandlung mit einem protischen Lösungsmittel wie Wasser oder Niederalkanol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, entfernt.
(V) Der Tetrazolring einer Verbindung der Formel III
so oder V kann gegebenenfalls außerdem durch verschiedene andere Gruppen vor der Acylierung geschützt werden. Die Schutzgruppe wird anschließend nach der Acylierung entfernt, um die gewünschte Verbindung freizusetzen. Eine Vielzahl von Schutzgruppen kann für diesen Zweck verwendet werden, wie beispielsweise Tnphenylmethyl. substituiertes Triphenylmethyl, Alkoxymethyl, Benzyloxymethyl, substituiertes Benzyloxymeihyl, Cyancmethyl, Benzyl, substituiertes Benzyl, Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl oder substituiertes PhenoxycarbonyL
Die Ausgangsmaterialien der Formel III und V lassen
( '' sich nach den in dieser Anmeldung beschriebenen
Methoden herstellen. 4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonsäure wird nach der Methode von Adams et al, Journal of the American Chemical Society, 68, 1317 (1946) hergestellt
Aufgrund der sauren Natur der 5-monosubstrtuiertsn Tetrazolverbindungen bilden die erfindungsgemäßen
Verbindungen Salze mit basischen Mitteln, und alle derartigen Salze werden von der Erfindung umfaßt. Besonders wertvolle Salze sind Alkalimeiallsalze, Erdalkalimetallsalze sowie Salze, die sich aus organischen Aminen bilder^ Besonders wertvolle Salze sind die Natrium- und Kaliumsalze.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindung Werden nach üblichen Verfahren hergestellt, wie Inko/Vaki-bringen der sauren und basischen Komponente, gewöhnlich in einem Molverhältnis von I : I, in einem wäßrigen, nichtwäßrigen oder teilweise wäßrigen Medium, je nach Bedarf. Sie wtfden dann ge* wonrten durch Filtration, durch Ausfällen und anschließende Filtration, durch Verdampfen des Lösungsmittels oder im Falle von wäßrigen Lösungen durch l.yophilisierung, je nach Dedarf. Zu den für die Salzbildung geeigneten basischen Mitteln gehören Ammoniak, organische Amine, Alkalimetallhydroxide, Carbonate, Bicarbonate, Hydride und Alkoxide sowie Erdalkalimctall-
sentative Beispiele für derartige Basen sind primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohcxylamin, Benzylamin, p-Toluidin und Octylamin; sekundäre Amine wie Diethylamin, N-Methylanilin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine wie Triäthylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N'Äthylpipcridin, N-Melhylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]non-5-en; Hydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid; Alkoxide wie Natriumäthoxid und Kaliumäthoxid; Hydride wie jo Calciumhydrid und Natriumhydrid; Carbonate wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat und Bicarbonate wie Natriumbicarbonat und Kaliuriibicurb'onal.
Die crfindungsgcmaßen Verbindungen und deren Salze zeigen außergewöhnliche und unerwartete antibakterielle Wirksamkeit in vitro gegenüber einer Vielzahl von grampositiven und gramnegafiven Organismen. Diese in viffö-Wirksamkeit läßt sich unter Anwendung der üblichen Zweifach-Rcihcnvcrdünnungstechnik veranschaulichen. In der Praxis Werden Agarplatten, die die Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen eingearbeitet enthalten, mit einer Standardanzahl von geeigneten Organismen inokuliert. Die Platten werden 18 Stunden lang bei 37°C inknbicrt, und anschließend wird jede Platte visuell auf die Gegenwart oder Abwesenheit von gewachsenen Bakterien geprüft. Die Mindestheinmkonzcntration (MIC), die die niedrigste Konzentration der Testvcrbiridung isi, die das Wachstum der fraglichen Mikroorganismen verhindert, wird dann festgestellt. Mikroorganismen, gegenüber denen die crfinfJiinnr-rrnrvtA Γϊ <-» V/ j\~i-.lnrlf wsrt tin'l #l.t·-**» CmI-..* MfI-I. . j. . . .
uuiicjcv.[(iuuv< τ 1.1ISIfIIfUiIg uiikf uLi VH υαιι.ΐι ττ ii ajuiii' keil zeigen, sind beispielsweise Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichiä coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus morgani, Proteus mirabiÜs, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens und Salmonelle typhimurium.
Zum Nachweis des technischen Fortschritts der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Vergleichsversuche gegenüber einer bekannten antibakteriell wirkenden Verbindung angestellt.
Verglichen wurden als erfindungsgemäUe Verbindung:
HO
CH-C —NH
(Verbindung A) und als Vergleichsverbindung die strukturell sehr ähnliche Verbindung des Beispiels I der DE-OS 23 62 279:
HO
COOH
ι 26 36 Stamm Nr, 966 12 erläutert if· MIOWert (mcg/ml)
Verb, A Verb. B 		1,56
j ii 01A005 6,25 1,56
I Im ersten Teil des Versuches wurde die antibakte- 01A099 Schreibung 1,56 >200
, I Heile Wirkung gegenüber einer Vielzahl von Baicterien 01A400 Die dabei >200 100
I anhand der Mindcsthemmkonzcntrationen (MIC) er^ 01A400 der Tabelle erzielte;» Ergebnisse werden in nachstehen- 50 50
Ί ' mitteit. Dabei verfuhr man wiii auf Seite 15 der Be* Ö1B087 1 wiedergegeben: 200 1,56
1 Tabelle I 01B097 3,12 3,12
I In vitro Test 02Λ006 12.5 50,10
I Mikroorganismus
i . ' _ 		02C203 Inoculum 5 0.10 1,56
I Staphylococcus aureus 51A172 10-3 1,56 0,39
I Staphylococcus aureus 51A266 10-3 0,78 50
& Staphylococcus aureus 51A002 ΙΟ-" 6,25 >200
i Siaphylococcus aureus 5IA129 10-2 >200 >200
I Staphylococcus epidermis 51A129 io-3 100 0,78
ί Staphylococcus epidermis 52Al 04 10-3 0,78 0,39
i Sirepiococcus faccalis 52Al73 10-1 0,78 3,12
j Streptococcus pyogenes 52A399 10-1 3,12 3,12
j Eicherichia coli 53A009 10-3 1.56 12,5
j Escherichia coli 53A079 10-3 6.25 >200
S F.schcrichia coli 53A077 10-3 . 100 <0,l
I Eschcrichia coli 57C023 10-2 0,78 1,56
i Eschcrichia coli 57G001 10-' 3,12 0,78
ί Pseudomonas aeruginosa 58D013 10-3 0,78 £0,1 '■
ί Pseudomonas aeruginosa 59A001 10-3 i0,l 3,12
! Pseudomonas aeruginosa 63 AOOl 10-3 6,25 3,12
> KIebsielia pneumoniac 67A026 10-3 6,25 0,78
S ' KIebsielia pneumoniac 67A040 10-3 1,56 3,12
\ KIebsielia pneumoniae 67B009 10-3 3,12 0,78
i Proteus mirabilis 70B0O7 10-3 1.56 12,5
\ Proteus morgani 77A009 10-3 50 0,2
[ Salmonella typhimurium 54A012 10-3 0,2 M IC-Wert*) (mcg/ml)
Verbindung A Verbindung B
Ϊ Pasteurella multocida besitzt die
antibakte-		 10-3
ί Serralia marcescens 10-3
s Enterobacter aerogenes 10-3
i Enterobacter aerogenes 10-3
j Enterobacler cloacae 10-3
I Citrobacter freundii 10-3
Providencia 10-3
i , Haemophilus influenzae 10-3
I Wie aus den Ergebnissen ersichtlich ist,
I erfindungsgcmäQc Verbindung ein breites		 Stamm Nr.
Wirksamkeit gegenüber allen Bakteriengattungen, gegenüber denen auch die Vergleichsvcrbindung B wirksam ist.
Im zweiten Teil des Versuches wurde die Wirksamkeit der zu vergleichenden Verbindungen gegenüber verschiedenen Stämmen von KIebsielia pneumoniae, einer paihogcnen gram-negativen Bakterie, ermittelt.
Die dabei erzielten Ergebnisse werden in nachstehenden Tabellen II und III wiedergegeben.
Tabelle II
In vitro Aktivität gegenüber KIebsielia pneumoniae
Summ Nr.
MIC-Weri·) (mcg/ml) Verbindung A Verbindung B
53Α04Ί 53A043 53A048 53A051 53A054 53A056 53A060 53A065 53A068
1.56 3,12 6,25 1,56 3,12 1,56 6,25 3,12 6,25
3,12
50 100 6.25 3,12 6,25
50
12-5
25
53A071 53A074 53A076 53A078 53A080
,„ 53A084 53A086 53A088 53A090 53A092
53A095 53A097 53A101 53Al 05 53Al 08 53Al 10 53Al 11 53Al 12 53ΑΠ3 53Al 14 53Al 15 53Al 16 53Al 17
>200 6,25 3,12 6,25 3,12 3.12 1,56 50 0,78 146 3,12 3,12 1,56 3,12 3,12 3.12 6,25 1,56 3,12 1,56 50
6,25
>200
6,25 25 12,5 123 12,5 6,25 100 3,12 6,25 12,5 6,25 6,25 12,5 3,12 6.25 25 6,25 6,25 3.12 200 6,25
*) Inoculum ist 10~3 in allen Fällen.
Tabelle 111
Zusammenfassung der Wirksamkeit gegenüber Klebsiella pfteumoniae
Verbindung
Menge (mcg/ml), die erforderlich ist, um verschiedene Prozentsätze an Organismen zu hemmen
50%
75%
90%
100%
Verb. A
Verb. B
3,12
6,12
6,25
25
6,25 100
>200 >200
Wie aus den Ergebnissen ersichtlich ist, besitzt die. erfindungsgemäße Verbindung eine bedeutend größere Wirksamkeit gegenüber einer Vielzahl von Klebstella pneumoniae Stämmen als die Vergleichsverbindung.
L/ica 131 du acnt gi uuci tuiicii, ua ivicujictia pneu* moniae sehr häufig in Mischinfektionen mit anderen gram-negativen Organismen wie Species von Proteus, Pseudomonas und Enterobacter, insbesondere in Harntraktinfektionen anzutreffen ist
Zusammenfassend ist aus den vorstehenden Versuchsergebnissen abzuleiten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen das gleiche breite Wirkungsspektrum besitzen wie die Vergleichsverbindung, jedoch gegenüber einem bestimmten Mikroorganismus eine bedeutend größere Wirksamkeit besitzen.
Die erfindungsgemäße Verbindung "und. deren pharmazeutisch verträgliche (d. h. nichttoxische) Salze zeigen außergewöhnliche und unerwartete antibakterielle Wirksamkeit in vivo. Zur Bestimmung dieser Wir/.samkeit wird die Testverbindung an Mäuse verabreicht, die durch intraperitoneale Injektion eines lethalen Inokulums von pathogenen Bakterien infiziert worden sind. Die Testverbindung wird auf subkutanem (SC) Wege unter Anwendung einer Mehrfachdosierung verabreicht Das Inokulum der Bakterien reicht von der einfachen bis zur etwa lOfachen Menge, die zum Töten von 100% Mäusen unter den Testbedingungen erforderlich ist. Ar" Hide 0£S T^sts ^ird die W'rksimkei* de**
15 wendeten Penam-Anübiotika unterscheiden, jedoch werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise parenteral in Dosen von etwa 1Ö bis etwa 400 mg je kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Diese Zahlen dienen jedoch nur zur Veranschaulichung, wobei es in einigen Fällen erforderlich sein kann, Dosen außerhalb dieser Grenzen anzuwenden.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel I
6-(D-2-[4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido]-
2-[4-hydroxyphenyl]-acetamido)-Z2-dirnethyl-
3-(5-tetrazolyl)-penam
Eine Lösung von 4,20 ml (0,030 Mol) Triethylamin in
20
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Verbindung bestimmt, indem man die Anzahl der Überlebenden der behandelten Tiere zählt und die Wirksamkeit der Verbindung als prozentuale Menge an überlebenden Tieren ausdrückt.
Die antibakterielle in vivo-Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze machen sie geeignet zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen in Säugern einschließlich Menschen, insbesondere bei Verabreichung auf parenteralem Wege.
Für therapeutische Zwecke bei Säugern, insbesondere Menschen, kann die Verbindung allein verabreicht werden, oder sie kann mit anderen antibiotischen Subitanzen und/oder pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln gemäß pharmazeutischer Standard-Praxis verabreicht werden. So werden für die parenterale Verabreichung, wozu intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Anwendung gehören, sterile Lösungen des Wirkstoffs gewohnlich hergestellt, und der pH-Wert der Lösungen wird zweckmäßigerweise eingestellt und gepuffert Für die intravenöse Anwendung sollte die Gesamtkonzentration der gelösten Stoffe so gesteuert werden, daß das Präparat isotonisch ist
Bei der Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei Menschen wird die anzuwendende tägliche Dosis sich nicht wesentlich von anderen kliniscti ver-(0,015 Mol) 4-Hydroxy-l,5-naphthvridin-3-carbonsäure versetzt Das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 253C gerührt und danach wurden 5 Tropfen N-Methylmorpholin zugesetzt. Die Lösung wurde auf ca. 0°C gekühlt worauf 1,44 ml (0.030 Mol) Athylchlorformiat zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 0 bis 5°C gerührt wonach zusätzliche 1,44 ml Athylchlorformiat zugesetzt wurden und das Rühren weitere 10 Minuten fortgesetzt wurde. Die so erhaltene Lösung des gemischten Anhydrids wurde mit einer Lösung, die aus 6,65 g (0,015 Mol) 6-(D-2-Amino-2-
^-hydroxyphenylJ-acetamidoJ-W-dirnethyl-S^S-tetrazo!yl)-penarntrihydrat 2,10 ml (0,015 Mol) Triethylamin und 50 ml Hexamethylphosphoramid hergestel.t worden war, bei 0 bis 5;C versetzt. Das dabei eitstehende Gemisch wurde 35 Minuten !ar.g gerührt, während man es sich langsam auf 25;C erwärmen ließ. An diesem Punkt wurde das Reaktionsgemisch rr..t 1000 ml Wasser verdünnt und anschließend durch ein Kieselerdeprodukt fi'triert. Das Filtrat wurde weiteren 1000 ml Wasser zugesetzt, wobei der pH-Wert des Wassers auf 2,5 durch Zugabe von 5n-Salzsäure während der 5!uaabc ^ebält^n t3-~tJriJ? Oad'irch fic-I eir Feststoff aus. Nach Rühren des Gemischt-5 bei ca. 0rC etwa 15 Minuten lang wurde der Niederschlag unter Stickstoff abfiitriert. Der dabei entstehende Feststoff wurde mk Wasser und anschließend mit Äther gewaschen und anschließend getrocknet wobei man 3,7 g der Titelverbindung dieses Beispiels erhielt Das Produkt wurde weiter durch Triturieren mit Aceton uH Trocknen gereinigt Die Endausbeute betrug 3,6 g (43%).
Beispiel II
6-(D-2-[4-Hydroxy-l,5-napnthyndin-3-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]-acetamido)-2J2-d;methyl-
3-(5-tetrazolyi)-penam-Natriumsalz
Eine Suspension von 6.0 g 6-(D-2-[4-HydroxY-l,5-naphthyridin-3-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]-acetamido)-2,2-dimethyi-3-(5-tetrazoIy!)-penam in
450 ml Wasser wurde bei 25=C gerührt, und 1 n-Natriumhydroxid wurde langsam zugesetzt, bis ein konstanter pH-Wert von 7,0 erreicht worden war. Die kleine Menge an unlöslichem Material wurde abfiltriert und das Filtrat lyophilisiert, wobei man das Natriumsalz der Titelverbindung (5,6 g) erhielt Das IR-Spektrum des Produktes (KSr-Preßlinge) zeigte Absorptionsbanden bei 3400, 1770, 1655, 1575. 1550, 1540. 1520, 1470, 1430, 1380,1330,1250 und niOcm-'.DasNMR-Spektrumijn
26 36 9b6
ίδ
einem Gemisch aus D2O und (CDj)3SO) zeigte Adsorptionsbanden bei 9,15-8,8 (Multiplet, 2 H), 8,5-8,1 (Multiplet, 1 H), 8,1-7,7 (Multiplet, I H), 7,45 (Doublet, 2H), 6,85 (Doublet, IH), 6,1-5,8 (Multiplet, IH), 5.8-5,4 (Multiplet, 2 H), 5,2 (Singlet, I H). 1.6 (Singlet, 1 H) und 1,0 (Singlet, 1 H), wobei die Absorptionsbanden in ppm feldabwärts von Tetramethylsilan als internem Standard ausgedrückt wurden.
Herstellung von 4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-
3-carbonsäure
A. Diäthyl-2-([3-pyridyIamino]methylen)-maIonat
Ein Gemisch aus 23,5 g (0,25 Mol) 3-Aminopyridin un-i 54 g (0,25 Mol) DiäthyI-2-(äthoxymethylen)-malonat wurde unter Rühren 1 Stunde lang auf 155°C erhitzt Das Gemisch wurde auf 25°C abgekühlt, worauf es erstarrte. Dtr Feststoff wurde unter Verwendung eines Pistills aufgebrochen, wobei man 64,5 g (98%ige Ausbeute) Diäthyl-2-([3-PyridyIamino]methyIen)-malonat erhielt
B. ÄthyM-hydroxy-l^-naphthyridin-S-carboxylat
Ein Gemisch aus 265 g Diphenyl und 735 g Diphenylether wurde auf 255° C erhitzt, worauf das vorstehende Diathy!-2-([3-pyridylamino]methy!en}-ma!onat aJIes auf einmal zugesetzi wurde. Die Temperatur des Gemisches wurde auf 255° C gehalten bis kein Äthanol mehr entwich. Das Gemisch wurde auf 25"C gekühlt und der Niederschlag abfiltriert Er wurde mit reichlich Hexan gewaschen und getrocknet Man erhielt 404g (75%ige Ausbeute) Äthyl-4-hydroxy-lr5-naphthyridin-3-carboxylat
C. 4-Hydroxy-1 ,S-naphthyridin-S-carbonsäure
Eine Lösung von 8,0 g (0,2 Mol) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser wurde mit 20,0 g (0.0917 Mol) Äthyl-4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxylat versetzt Das Gemisch wurde unter Rückfluß 6 Stunden lang erhitzt, worauf die heiße Lösung mit Aktivkohle behandelt und anschließend heiß filmen wurde. Das Filtrat wurde auf 25OC abgekühlt und mit 6 η-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert Das Gemisch wurde dann in einem Eisbad 15 Minuten lang gekühlt und der Niederschlag abfiltriert Der erhaltene Feststoff wurde mit Wasser, anschließend mit Äther und anschließend mit Aceton gewaschen und getrocknet Man erhielt il,2g (64°/oige Ausbeute) 4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonsäure.
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Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1, 6-(D-2-[4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyi]-acetamido)-2,2-dimethyI-3-(5-tetrazolyl)-penarn und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
    OH
  2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel
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