DE1470082C3 - Verfahren zur Herstellung von in der 2-Stellung substituierten Benzimidazolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von in der 2-Stellung substituierten BenzimidazolenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in der 2-Stellung substituierten Benzimidazolen
der allgemeinen Formel I
(I)
NH
in der R die Arylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, einen heterocyclischen Rest,
Aralkyl- oder Alkylreste bedeutet und in welcher die 4-, 5-, 6- und/oder 7-Stellung des Benzimidazolgerüstes
entweder durch Nitro-, Alkyl-, Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, bei dem man
ein Amidin der allgemeinen Formel II
(Π)
(Π)
das im Phenylkern gleichfalls durch die genannten Atome bzw. Gruppen substituiert sein kann,
gleichzeitig mit jeweils wenigstens einem Mol eines Halogenierungsmittels und einem Mol einer
Base, bezogen auf das eingesetzte Amidin, in Gegenwart eines Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels
und bei Temperaturen zwischen 40 und 1000C
behandelt.
Atome bzw. Gruppen substituiert sein kann, gleichzeitig mit jeweils wenigstens einem Mol eines Halogenierungsmittels
und einem Mol einer Base, bezogen auf das eingesetzte Amidin, in Gegenwart eines
Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels und bei Temperaturen zwischen 40 und 100° C behandelt.
Verschiedene Methoden zur Herstellung von in der 2-Stellung substituierten Benzimidazolen sind
in der Literatur beschrieben. Viele von diesen besitzen zwar annehmbare allgemeine Anwendbarkeit insofern,
als sie zur Herstellung von Benzimidazolen, die verschiedenste Substituenten in der 2-Stellung des Benzimidazolrings
tragen, angewendet werden können, doch weisen sie gewisse Nachteile auf. So werden bei
diesen Verfahren verhältnismäßig schwer zugängliche Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet,
sie erfordern eine untragbare große Anzahl getrennter chemischer Reaktionen, oder sie sind
bezüglich der Ausbeuten nicht zufriedenstellend, wie z. B. das aus dem Journal of the American Chemical
Society, Bd.83 (5.3.1961), S. 1764und 1765, bekannte Verfahren zur Herstellung von 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol,
das dabei in 64%iger Ausbeute erhalten wird.
Das ältere Patent 1 301 818 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen der Formel
in der R einen gegebenenfalls an einem seiner Kohlenstoffatome substituierten Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder
Thiadiazolylrest und R1 und R2 Wasserstoffatome,
niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen bedeuten, bei dem man 1 Mol eines Amidins der Formel
40
45 in der R, R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit
mindestens 1 Mol unterchloriger oder unterbromiger Säure oder deren Salzen oder eines aliphatischen
oder aromatischen N-Chlor- oder N-Brom-carbonsäureamids oder eines aliphatischen oder aromatischen
N-Chlor- oder N-Brom-dicarbonsäureimids halogeniert und die erhaltenen N-Halogenamidine
der Formel
das im Phenylkern gleichfalls durch die genannten in der X Chlor oder Brom bedeutet, mit mindestens
1 Mol einer Base pro 1 Mol an eingesetztem Amidin behandelt.
Das ältere Patent 1 470 070 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen der Formel
in der R einen gegebenenfalls an einem seiner Kohlenstoffatome substituierten Thiazolyl-, Isothiazolyl- oder
Thiadiazolylrest und R1 und R2 Wasserstoffatome,
niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxyreste bedeuten, bei dem man ein N-Halogen-N'-phenylamidin der
Formel
in der X Chlor oder Brom bedeutet und R, R1 und R2
die obige Bedeutung haben, mit mindestens 1 Mol einer Base pro Mol an eingesetztem Amidin behandelt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Umsetzung des Amidins gleichzeitig mit einem positiven
Halogenierungsmittel und einer Base vorgenommen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden:
Darin hat R die vorhergenannte Bedeutung.
Als Halogenierungsmittel kommen beispielsweise in Frage: N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid,
N-Bromacetamid.N-Chloracetamid.N-Chlorpropionamid
und N-Bromglutarimid. Wird ein N-Halogenamid oder N-Halogenimid verwendet und das Amidin
als saures Additionssalz eingesetzt, so wird eine Base in einer zur Neutralisierung des Säureadditionssalzes
des N-Phenylamidins ausreichenden Menge verwendet. Für diesen Zweck eignet sich beispielsweise ein
Alkalicarbonat oder -hydroxyd.
Andere geeignete Halogenierungsmittel sind Chlor oder Brom in einem wäßrigen Medium, d. h. Chlorwasser
oder Bromwasser. In diesem Fall empfiehlt es sich, das Amidin als freie Base einzusetzen, um die
Notwendigkeit der Neutralisation eines sauren Additionssalzes desselben zu umgehen.
Die bevorzugten Halogenierungsmittel sind jedoch unterchloride Säure und unterbromige Säure.
Zur Erzielung optimaler Ergebnisse wird zumindest ein Mol Halogenierungsmittel bei der Reaktion mit dem N-Phenylamidin verwendet; ein Überschuß bis zu etwa 15% ist zufriedenstellend. Unter bevorzugten Bedingungen beträgt der molare Überschuß 5 bis 10%.
Zur Erzielung optimaler Ergebnisse wird zumindest ein Mol Halogenierungsmittel bei der Reaktion mit dem N-Phenylamidin verwendet; ein Überschuß bis zu etwa 15% ist zufriedenstellend. Unter bevorzugten Bedingungen beträgt der molare Überschuß 5 bis 10%.
Ein größerer Überschuß an Halogenierungsmittel wird im allgemeinen vermieden, da hierdurch die
Wahrscheinlichkeit unerwünschter Halogenierung in anderen Teilen des Moleküls steigt.
Die Art des Lösungsmittels ist nicht kritisch. Wasser, Gemische aus Wasser und wassermischbare
Lösungsmittel oder wasserunmischbare Lösungsmittel können angewandt werden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel
sind Diäthyläther, Petroläther, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Butanol, Pentanol oder
Methylenchlorid.
Zu geeigneten, bei der Ringschlußreaktion verwendbaren Basen gehören Alkali- oder Erdalkalihydroxyde
wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Cacliumhydroxyd, organische Basen wie Trialkylamine, ferner
Ammoniumhydroxyd, Alkalicarbonate oder -bicarbonate oder Alkalicyanide. Alkalialkoxyde oder -hydride
wie Natriummethoxyd oder Natriumhydrid können benutzt werden; in diesem Fall muß man aber in
einem wasserfreien Reaktionsmedium arbeiten. Die Art der Base ist nicht kritisch. Am besten verwendet
man einen molaren Überschuß der Base von 10 bis 40%. Nach Abschluß der Reaktion läßt sich das
2-subst. Benzimidäzol unschwer gewinnen. Im allgemeinen sind die"Benzimidazole nicht leicht löslich in
wäßrigen oder wäßrigalkoholischen Medien und fallen zumeist unmittelbar aus diesen Medien aus. Sie lassen
sich daher unmittelbar durch Filtration gewinnen, zweckmäßig nach Einstellung des pH-Wertes auf
etwa 6 bis 8. Wenn ein organisches Lösungsmittel als Reaktionsmittel verwendet wird, kann das Benzimidäzol
unmittelbar daraus gewonnen werden, wenn es in dem Lösungsmittel unlöslich ist. Wenn das
Verfahrensprodukt löslich ist, isoliert man es durch Abdestillieren des Lösungsmittels.
Der nach der Definition für die allgemeine Formel I mögliche tetracyclische Rest kann sein: Pyridyl,
Pyrimidyl, Thienyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Furyl, Pyrryl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl,
Chinolinyl oder Imidazolyl.
Die mögliche Aralkylgruppe kann sein: Benzyl, Phenäthyl und Phenylpropyl.
Der mögliche Alkylrest stellt bevorzugt den niedrigen Alkylrest dar, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Butyl-, Amylgruppe.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auch auf die Herstellung von 2-subst. Benzimidazolen anwendbar,
die in dem 6gliedrigen Ring des Benzimidazolkerns, d. h. in den Stellungen 4,5,6 und/oder 7, insbesondere
in denStellungen 5 und/oder 6, des Kerns durch Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Nitro-Gruppen substituiert
sind. Zur Herstellung dieser Verbindungen dient das entsprechende N-subst. Phenylamidin als
Ausgangssubstanz für den Ringschluß.
Das Ringschlußverfahren ist für die Synthese von 2-heterocyclischen und 2-Arylbenzimidazolen besonders
geeignet. Besondere Bedeutung hat die Synthese von Benzimidazolen, die einen fünfgliedrigen heterocyclischen
Ring in 2-Stellung aufweisen, aus den
i 470
entsprechenden N-Phenylamidinen, in denen der Heterocyclenring wenigstens 2 Kohlenstoffatome enthält
und die Heteroringatome Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff bzw. Schwefel und Sauerstoff bzw.
Stickstoff und Sauerstoff bzw. Schwefel und Stickstoff sind. Die Herstellung von 2-Thiazolylbenzimidazolen
ist von besonderer Bedeutung.
Die verfahrensgemäß erhältlichen, in 2-Stellung
substituierten Benzimidazole sind insofern wertvolle Verbindungen, als sie als Anthelmintika außerordentlieh
wirksam sind, und zur wirksamen Behandlung und Verhütung von Helminthiasis bei Schafen, Ziegen,
Rindvieh, Pferden und Schweinen verwendet werden können. Zu diesem Zweck werden sie den Tieren
oral in Form eines Trankes oder eines Bolus oder mit dem Futter der zu behandelnden Tiere verabreicht.
In eine Lösung aus 10 g (41,6 Millimol)N-Phenyl-(thiazol-4-amidin)-hydrochlorid
in 50 ml Wasser und 60 ml Methanol werden unter Rühren 9,7 g (91,6 Millimol)
Natriumcarbonat in 25 ml Wasser eingetragen; danach werden 3,0 g gasförmiges Chlor bei Zimmertemperatur
zugeführt. Sodann werden weitere 4,4 g (41,6 Millimol) Natriumcarbonat zugesetzt, und das
Gemisch wird 15 Minuten lang unter Rückfluß behandelt.
2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol fällt aus. Die Suspension wird abgekühlt, der pH-Wert mit konz.
Salzsäure auf 7 eingestellt und das feste 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 98%.
Das Produkt hat einen Fp. von 300 bis 3020C.
B ei s ρ i e1 2
In eine Lösung von 10 g (41,7 Millimol) N-Phenyl-(thiazol-4-amidin)-hydrochlorid
in 60 ml Wasser und 60 ml Methanol setzt man unter Rühren 14,8 ml 2,88 η-Natriumhypochlorit und sodann 5,75 g
(54,3 Millimol) Natriumcarbonat zu. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß behandelt
und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der pH-Wert wird mit konz. Salzsäure auf 8 eingestellt. Das feste
2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazol wird auf einem Filter mehrmals mit Wasser gewaschen und dann bei 90 bis
1000C getrocknet. Man erhält 8,2 g (94%) eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 296 bis 297° C.
Bei Verwendung von Natriumhydroxyd an Stelle von Natriumcarbonat erhält man ein ähnliches Ergebnis.
50
In 50 ml einer wäßrigen Lösung, die 6,65 g (27,7 Millimol) N-Phenyl-(thiazol-2-amidin)-hydrochlorid
enthält, setzt man unter Rühren 50 ml Methanol und sogleich 10,1 ml 2,88n-Natriumhypochlorit
sowie 2,82 g Natriumbicarbonat in gesättigter wäßriger Lösung zu. Das Gemisch wird 45 Minuten
unter Rückfluß behandelt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das feste 2 - (2' - Thiazolyl)-benzimidazol
wird abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 96%; das Produkt hat einen Fp. von 245 bis 246° C.
In eine Lösung von 5,6 g N-Phenyl-(2-chlorbenzamidin)-hydrochlorid
in 50 ml Wasser und 50 ml Methanol trägt man 11,8 ml einer 2,8 n-Natriumhypochloritlösung
ein. Sodann werden 3,8 g Natriumcarbonat unter Rühren eingetragen. Das Gemisch wird etwa 10 Minuten unter Rückfluß behandelt
und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, mit 50%igem
wäßrigem Methanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 2-(2'-Chlorphenyl)-benzimidazol in einer
Ausbeute von über 90%. Das Produkt hat einen Fp. von 230 bis 23 Γ C.
In 65 ml einer wäßrigen Lösung mit einem Gehalt von 6 g(20 Millimol) N-Phenyl-(naphthalin-2-amidin)-hydrochlorid
trägt man unter Rühren 80 ml Methanol ein und versetzt dann diese Lösung mit einem Gemisch
aus 1,42 g (20 Millimol) Chlor und 6,36 g (60 Millimol) Natriumcarbonat in 25 ml Wasser. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß behandelt, bis der Jodkalium-Stärketest
negativ ist, und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert,
mit wäßrigem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 2-(2'-Naphthyl)benzimidazol
vom Schmelzpunkt 219 bis 221°C in über 90%iger Ausbeute.
B ei s piel 6
5,00 g(18,6 Millimol) N-(p-Methoxyphenyl)-thiazol-4-amidinhydrochlorid
in 20 ml Wasser und ■ 20 ml Methanol werden mit 18,6 Millimol Natriumhypochloritlösung
vermischt. Eine Lösung von 0,94 g Natriumhydroxyd in 2 ml Wasser wird zugesetzt.
Die Reaktionsmasse wird 1 Stunde lang unter Rückfluß behandelt, sodann auf Zimmertemperatur abgekühlt
und mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt. Das feste 2-(4'-thiazolyl)-5-methoxybenzimidazol
wird abfiltriert und in Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit Kohle zur Entfärbung
behandelt. Die Kohle wird dann abfiltriert und das Filtrat mit wäßriger Natriumhydroxydlösung
neutralisiert. 2-(4'-Thiazolyl)-5-methoxybenzimidazol fällt aus und wird abfiltriert. Die Ausbeute beträgt
über 90%; das Produkt hat einen Fp. von 175 bis 176° C.
B ei s piel 7
Eine Suspension von 4,4 g N-p-Fluorphenyl-(thia-<
zol-4-amidin) in 25 ml Methanol und 25 ml Wasser wird durch Zusatz von konz. Salzsäure auf einen
pH-Wert von 4,5 eingestellt. In die Lösung trägt man
7,3 ml (1 Äquivalent) einer Lösung von 2,8n-Natriumhypochloritlösung
ein. Nach 3 Minuten wird bei Zimmertemperatur eine Lösung von 1 g Natriumhydroxyd
in 4 ml Wasser eingetragen und das Gemisch 10 Minuten lang unter Rückfluß erwärmt. 2-(4'-Thiazolyl)-5-fluorbenzimidazol
fällt als schwach gefärbter Feststoff aus. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird getrocknet und ergibt 3,5 g
5-Fluor-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit einem Fp. von 251 bis 253°C; die Ausbeute liegt bei über 90%.
4 g N-[p-(4'-Thiazolyl)-phenyl]-(thiazol-4-amidin) in 25 ml Methylalkohol werden mit konz. Salzsäure
470 082
auf pH = 4,5 eingestellt und mit 5 ml 1 n-Natriumhypochlorit versetzt. Das Gemisch wird 5 Minuten
lang gerührt. Sodann werden 60 g Natriumhydroxyd eingetragen und das Gemisch 45 Minuten auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 15%iger Salzsäure gelöst und das
Gemisch mit konz. Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Der aus 2-(4'-Thiazolyl)-5-(4'-thiazolyl)-benzimidazol
bestehende Niederschlag wird abfiltriert. Das Produkt hat einen Fp. von 135 bis 1400C. Die Ausbeute liegt
bei über 90%.
Die 2-subst. Benzimidazole, die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt sind, können aus den entsprechenden
N-Phenylamidinen (oder den Säureadditionssalzen derselben) nach den in den vorausgehenden
Beispielen beschriebenen Arbeitsweisen in über 90%iger Ausbeute hergestellt werden.
Amidin C |
2-subst. Benzimidazol | Fp. ("C) |
J N-Phenyl-(thio- |
2-(3'-Thienyl)- | 336 bis 338 |
phen-3-amidin) | benzimidazol | |
N-Phenyl- | 2-(3'-Pyridyl)- | 250 bis 251 |
(pyridin- | benzimidazol | |
10 3-amidin) | ||
N-Phenyl- | 2-(2'-Pyrryl)- | 275 bis 276 |
(pyrrol- | benzimidazol | |
2-amidin) | ||
,5 N-Phenyl- | 2-Propyl- | 205 bis 209 |
butyramidin | benzimidazol | |
N-Phenyl- | 2-(2'-Naphthyl)- | 219 bis 221 |
naphthamidin | benzimidazol |
309 584/424
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von in der 2-Stellung substituierten Benzimidazolen der allgemeinen Formel I(I)NHin der R die Arylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, einen heterocyclischen Rest, Aralkyl- oder Alkylreste bedeutet und in welchen die 4-, 5-, 6- und/oder 7-Stellung des Benzimidazolgerüstes entweder durch Nitro-, Alkyl-, Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amidin der allgemeinen Formel IINH
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