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Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten der allgemeinen Formel
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worin bedeuten : R einen Aryl-, Halogenphenyl- oder einen heteroaromatischen Rest, welcher 1-3 Hetero-
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Alkyl, Halogen, Phenyl, Halogenphenyl, Thienyl, niedermol.-Alkoxy, niedermol.-Alkylthio, Phenoxy oder Phenylthio, wobei mindestens einer der Reste R5 und Re Wasserstoff ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der obigen Benzimidazolderivate besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, Rg und Ra die obige Bedeutung besitzen und Ri niedermol.-Alkoxy bedeutet, mit Wasserstoff in
Gegenwart eines metallischen Hydrierungskatalysators in einem Lösungsmittel zu (I) reduziert.
In den obigen Formeln kann R demnach ein Arylrest sein, wie ein Phenyl-, Naphthyl-, oder ein Halogenphenylrest oder ein heteroaromatischer Rest, welcher 1-3 Heteroatome enthält, wobei die Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sind. Die Halogenphenylreste in der Stellung 2 der Benzimidazole sind vorzugsweise o-Halogenphenylreste, wie o-Chlorphenyl und o-Fluorphenyl. Die heteroaromatischen Reste, welche durch R in den obigen Formeln dargestellt sind, sind solche, welche ein Heteraotom in der Ringstruktur besitzen, wie Thienyl, Furyl, Pyrryl, Pyridyl, Cumarinyl oder Thiacumarinyl, zwei Heteroatome im Ring, wie Thiazolyl oder Isothiazolyl, oder drei Heteroatome, wie Thiadiazolyl.
Das Zeichen R stellt einen niedermolekularen Alkoxyrest dar, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy, Pentoxy u. dgl.
Rg und Rs sind Wasserstoff oder einer der Reste Rg und Ra ist niedermolekulares Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl u. dgl., Halogen, z. B. Chlor oder Fluor, Phenyl oder eine Halogenphenylgruppe, welche einen Halogenrest, beispielsweise Fluor oder Chlor, in Ortho-, Meta- oder Para-Stellung in bezug auf das Phenylkohlenstoffatom angeordnet besitzt, welches die Halogenphenylgruppe an den BenzimidazolBestandteil bindet. Zu Beispielen derartiger Halogenphenylgruppen gehören p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, o-Fluorphenyl, m-Fluorphenyl u. dgl. Rg und R, jedoch zu keinem Zeitpunkt beide, stellen auch Thienyl, eine niedermolekulare Alkoxy- oder niedermolekulare Alkylthio-Gruppe, wie Methoxy, Äthoxy, Methylthio, Propylthio u. dgl., oder eine Phenoxy- oder Phenylthio-Gruppe dar.
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, welches sein kann : ein niedermolekularer Alkohol, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol, niedermolekulare Alkansäuren, wie Essigsäure, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther, Äthylenglykoldimethyläther u. dgl. Jedoch sollen stark saure Lösungsmittel nicht benutzt werden, wenn Raney-Nickel der Hydrierungskatalysator ist.
Es wird bevorzugt, dass das Verfahren bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 70 C, vorzugsweise
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zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 400 C, ausgeführt wird. In jedem Fall ist diese Temperatur für den Erfolg der Umsetzung nicht kritisch. Das Verfahren wird in zweckmässiger und erfolgreicher Weise während etwa 10 min bis zu etwa 5 h unter diesen Bedingungen ausgeführt. Wenn man auch, falls gewünscht, während der Hydrierung überatmoshärischen Druck verwenden kann, ist es nicht notwendig und die Reaktion wird vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchgeführt. Das Produkt kann nach herkömmlichen Verfahren, wie Filtrieren, abgetrennt und durch Waschen mit Lösungsmitteln, wie den zuvor genannten, gereinigt werden. Dann wird das Produkt durch Kristallisation gewonnen.
Die oben beschriebenen, 2-subst.-Benzimidazole (II) sind, wie bekannt, in hohem Masse aktiv gegen die Helminthiasis, eine Infektion, welche den Befall eines Tierkörpers durch verschiedene Arten parasitischer Würmer beinhaltet. Als anthelmintische Mittel angewandt, können diese Benzimidazol den Tieren oral in Form eines Tranks oder einer grossen Pille oder in Mischung mit dem Tierfutter verabreicht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht es, die Verbindungen der oben angegebenen Formel I auf überraschende (selektive Abspaltung der l-Alkoxygruppe), vorteilhafte und bequeme Weise, ausgehend von bisher für die Gewinnung dieser Heilmittel nicht verwendeten Ausgangsmaterialien, herzustellen. Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : Man behandelt eine Lösung von 5, 0 g l-Methoxy-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazol in 40 ml Methanol bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur in Gegenwart von Raney-Nickel mit Wasserstoff, entfernt den Katalysator durch Filtration, wäscht mit Methanol und dampft das Filtrat und die Waschlösungen im Vakuum zur Trockne ein, um 2- (4'-Thiazolyl) -benzimidazol, Fp. 298-299 C zu erhalten.
Wenn man an Stelle von Raney-Nickel Ruthenium bei dem obigen Verfahren verwendet, wird ebenfalls 2- (4'- Thiazolyl) -benzimidazol erhalten.
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dazol.
Beispiel 2 : Man behandelt 6 g l-Äthoxy-2- (2'-thiazolyl) -benzimidazol in 50 ml Äthanol bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck mit Wasserstoff in Gegenwart von 10% Palladium auf Aktivkohle, filtriert das erhaltene Gemisch, um den Katalysator zu entfernen, verwendet Äthanol, um den Katalysator zu waschen und verdampft das Filtrat und die Waschlösungen im Vakuum, um 2- (2'-Thiazolyl)-benzi- midazol zu gewinnen.
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(2'-naphthyl)-5-methyl-benzimidazol, 1-Methoxy-zol, 2-(4'-Thiazolyl)-5-phenyl-benzimidazol, 2-(4'-thiazolyl)-5-fluorbenzimidazol bzw. 2- (2'-Thiazolyl)- 5-äthoxy-benzimidazol.
Die erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsstoffe (II) können wie folgt erhalten werden :
A : Zu 50 ml trockenem Toluol fügt man 60 g einer Verbindung der Formel
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worin Rs und Rg Wasserstoff, niedermolekulares Alkyl, Halogen, Phenyl, Halogenphenyl, Thienyl, niedermolekulares Alkoxy, niedermolekulares Alkylthio, Phenoxy oder Phenylthio bedeuten, wobei mindestens miner der Reste R und R6 Wasserstoff ist, sowie 10 ml einer Verbindung der Formel
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worin R Thiazolyl, Phenyl, Naphthyl, Halogenphenyl, Thienyl, Pyrryl, Furyl, Pyridyl, Cumarinyl, Thia- : nmannyl, Isothiazolyl oder Thiadiazolyl ist.
Man hält die Lösung 1 h auf Rückflussbedingungen, entfernt las Lösungsmittel unter Vakuum, fügt dem Rückstand Benzol zu, dampft dann ein und wiederholt noch-
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mals die Zugabe und das Eindampfen. Der verbliebene Feststoff wird filtriert und mit n-Butanol gewaschen.
Das Filtrat verdünnt man mit Äther, um eine Verbindung der Formel
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zu erhalten, worin R, R5 und R. die obige Bedeutung besitzen.
B : Zu einer Lösung von 24, 92 g N- (o-Nitrophenyl)-thiazol-4-carboxamid in 350 ml Methylenchlorid fügt man während 2 h bei 50 C 27, 6 g Natriumhydrosulfid-Dihydrat in 200 ml Wasser und anschliessend 10, 0 g Calciumchlorid in 20 ml Wasser hinzu und rührt die Mischung kräftig 6 h bei 5 C und 18 h bei Raumtemperatur. Nach Zusatz von 10 g Ammoniumchlorid und einstündigem Rühren wird der Feststoff filtriert, mit Wasser gewaschen und dann in 200 ml Wasser durch Zugabe 10% iger Salzsäure gelöst, bis ein pH-Wert von 1, 2 erreicht ist. Man filtriert unlösliche Verunreinigungen ab und stellt den pH-Wert des klaren Filtrats durch Zusatz von 6 n Ammoniumhydroxyd auf 7 ein. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält im wesentlichen reines 2- (4'-Thiazolyl)-benzi- midazol-1-oxyd durch Umkristallisieren des Rohmaterials aus Äthanol, Fp. 237-2380 C.
0, 651 g 2- (4'-Thiazolyl)-benzimidazol-l-oxyd fügt man zu einer Lösung von 0, 12 g Natriumhydroxyd in 6 ml Methanol hinzu, setzt der klaren Lösung 0, 465 g Methyljodid zu und erhitzt das Gemisch 5 h bei 55-60 C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand, mit 5 m1 Wasser verdünnt, verfestigt sich beim Stehen. l-Methoxy-2- (4'-thiazolyl)-benzimidazol wird durch Flitrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol-Wasser (l : l) umkristallisiert, Fp. 117-118 C.
Wenn man das obige Verfahren unter Verwendung irgendeines der Produkte des obigen Abschnittes A ausführt, erhält man die entsprechend substituierten l-Methoxy-2-subst.-benzimidazole.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten der allgemeinen Formel
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worin bedeuten : Reinen Aryl-, Halogenphenyl- oder einen heteroaromatischen Rest, welcher 1-3 Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält, Rs und Rg Wasserstoff, niedermol. Alkyl, Halogen, Phenyl, Halogenphenyl, Thienyl, niedermol.-AIkoxy, niedermol.-Alkylthio, Phenoxy oder Phenylthio, wobei mindestens einer der Reste Rg und R6 Wasserstoff ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, Rs und R6 die obige Bedeutung besitzen und Rl niedermol.-Alkoxy bedeutet, mit Wasserstoffin Gegenwart eines metallischen Hydrierungskatalysators in einem Lösungsmittel zu (I) reduziert.