DE1595962A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten

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DE1595962A1
DE1595962A1 DE19651595962 DE1595962A DE1595962A1 DE 1595962 A1 DE1595962 A1 DE 1595962A1 DE 19651595962 DE19651595962 DE 19651595962 DE 1595962 A DE1595962 A DE 1595962A DE 1595962 A1 DE1595962 A1 DE 1595962A1
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George Gal
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Merck and Co Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER F. MORF DR. HANS-A. BRAUNS
Patentanwälte
München,
Postanschrift / Postal Address 8 München 86, Postfach 860109
Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München
14. Juli 1969 9893 (M 66
P 15 95 962. 5
Neue Unterlagen
MERCK Ss CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten
In 2-Stellung substituierte Benzimidazole der allgemeinen For=
mel
in Ü®r R einen fünfgliedrigen heterocyclischen Ring, der Stick= stoff und Schwefel als Heteroatome enthält, und R1 und Rg Was» seratoffatome oder niedere Alkyl» oder Alkoxygruppen.bedeuten» eignen sich zur Behandlung und Verhütung von Helminthiasis bei Tieren* wie Schafen, Ziegen» Rindern, Pferden und Schweinen.
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Unterlagen IArt.7.|lAbs.2Nr.lSat?2d«;
0AD
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Ee wurde nun gefunden, daee Verbindungen der obigen allgemeinen Formel, bei denen einer oder jeder der Reste R1 und R2 ein Halogenatom und der andere gegebenenfalls ein Was8erstoffatom oder einer der Reste R1 oder R2 eine Phenoxy-, niedere Alkylthio-, Phenylthio-, Phenyl-, Halogenphenole oder Thienyl-Gruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, ebenfalls äusserst wirksame antihelminthische Mittel zur Behandlung von Tieren sind.
Das erfindung8gemässe Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Benzimidazolen der allgemeinen Formel
in der R einen fünfgliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der Stickstoff und Schwefel als Heteroatome enthält, 1st dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes N-Pheny!hydroxy« amidin der allgemeinen Formel
in der R die obige Bedeutung hat, einer oder jeder der Reste R1 und R2 ein Halogenatom und der andere gegebenenfalls ein Wasserstoffatom oder einer der Reste R1 öder R2 eine Phenoxy-, niedere Alkylthio-, Phenylthio-, Phenyl-, Halogenphenyl- oder Thieny!«Gruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, in
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Gegenwart einer Base mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid behandelt wird.
Der fünfgliedrig^ heterocyclische Ring R, der durch eines seiner Kohlenetoffatome an die Stellung Hr. 2 des Benzimidazole kerne gebunden ist, kann ein Thiazolyl«, Isothiazolyl» oder Thiadlazolylrest sein. Wenn R ein Thiazolyl- oder Isothiazolyl-= rest ist, so kann die Bindung an den Benzimidazolkern bzw. an das Kohlenstoffatom des Amidlnrestes durch irgendeines der drei Kohlenstoffatome des heterocyclischen Ringes erfolgen. Wenn R eine Thiadiazolyl-Gruppe ist, die zwei Stickstoffatome und ein Schwefelatom in dem Ring enthält, so kann die Bindung an jedem der beiden Kohlenstoffatome eines 1,2,3-Thiadiazols oder 1,2,4-Thiadiazole erfolgen. Bei den symmetrischen 1,2,5-Thiadiazolen existiert natürlich nur eine Bindungestelle. Der heterocyclische Rest R kann fener an einem seiner Kohlenstoffatome substituiert sein, beispielsweise durch einen niederen Alkylreat oder ein . Halogenatom.
Die Reste R1 und R2 können z.B. Chlor- oder Fluoratome sein. Ebenso kann einer der beiden Reste ein Wasseretoffatom und der andere ein Phenylrest, ein in o-, m- oder ρ Stellung su der Bindung an den Benzlaidazolrest durch ein Halogenatom, wie ein Fluor« oder Chloratom, substituierter Fhenylrest, z.B. ein | p-Fluorphenylrest, ein p-Chlorphenylrest, ein o-Fluorpbenylrest oder ein m-Fluorphenylreat, ein heterocycllscher Rest, wie der Thienylrest, ein niederer Alkylthiorest, wie die Methylthio- oder Propylthio-Gruppe, oder ein Phenoxy- oder Phenylthiorest sein.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird das als Ausgangsstoff dienende Hydroxyamidln durch Behandlung mit einem Alkyl- oder
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Arylaulfony!halogenid in Gegenwart einer Base, wie pyridin oder Triäthylarain, vorzugsweise bei Temperaturen von -10° 0 bis Raumtemperatur, unter wasserfreien Bedingungen in ein in 2-Stellung substituiertes Benzimidazol übergeführt. Zu geeigneten verwendbaren Sulfonylhalogeniden gehören Methansulfonylchlorid, Methansulfonylbromid, p-Toluolsulfonylchlorid und P-Toluolsulfonylbromid. Das Benzimidazol wird aus dem Reaktionagemiach nach an sich bekannten Methoden gewonnen· Eine aweckmäasige Methode ist die Kristallisation aus einer sauren Lösung bei einem pH-Wert von etwa 6.
Die Herstellung der als Ausgangsstoffe dienenden Hydroxyamidine erfolgt nach einem zweistufigen Verfahren, In der ersten Stufe wird ein N-Phenylamidinderivat eines Stickstoff und Schwefel enthaltenden fünfgliedrigen heterocyclischen Ringes hergestellt, indem ein Cyanoderivat der heterocyclischen Verbindung mit einem entsprechend substituierten Anilin in Gegenwart eines. Priedel-Crafts-Katalysators, wie Aluminiumchlorid, Perrichlorid, Zinkchlorid, Stannochlorid, Alumlniumbromid oder Zinkbromld, umgesetzt wird. Die Reaktion wird bei Temperaturen im Bereich von 100 bis 200° C während einer verhältnismässlg kurzen Zeltspanne durchgeführt. Das Reaktionsprodukt wird in Form eines Säureadditionesalzes gewonnen, wobei das jeweilige besondere Salz dem verwendeten Katalysator entspricht. Diese Umsetzung entspricht der Gleichung
R-CH
in der R, R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben Und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, welches aus dem Friedel-Crafts-Katalysator stammt.
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Sas so erhaltene N-Pbenylamidln wird durch Umsetzung mit Hydroxylamin in das entsprechende Bydroxyamidin übergeführt. Dies erfolgt, indem die beiden Reaktionateilnehmer in einem Lösungsmittel zusammengebracht werden. Ale Lösungsmittel eignen sich wässrige Alkanole. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, durchgeführt, um etwaige freie Säure zu binden. Die Herstellung des HydroxyamidIna erfolgt vorzugsweise bei höheren Temperaturen von 75 bis 150° C.
Beispiel 1
Eine Lösung /on 42 mg Methansulfonylchlorid in 1 ml Benzol wird tropfenweis« bei 5° C zu einem Gemisch von 80 mg N-Phenyl-(thiaEol«4~iiydroxyamidin) in 3 ml Benzol und 0,2 ml Pyridin zugesetzt. Man lässt äas Gemisch 15 Stunden bei Kaumtemperatur stehen und filtriert dann das feste Pyridinhydrochlorid ab. Das Filtrat wird i;a Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit 5 ml einer 0,1 n-Natriumoarbonatlösung behandelt. Der feste Stoff wird abgetrennt und in 2 ml 0,1 η-Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wird filtriert und der pH~Wert dann mit Ammoniumhydroxyd auf 6 eingestellt. 2°(4>-Thiazolyl)-»benzlmidazol fällt aus und wird durch Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen in. Vakuum gewonnen.
Wenn bei dem oben beschriebenen Verfahren anstelle des N~Phenyl-(thia2ol~4-hytfroxyamidins) als Ausgangsstoff N~3~Äthylphenyl-(thiazol-4-hyJroxyamidin), N»3-Fluorphenyl-(thiazol~4~bydroxyamidin) oder N"4~Biphenylyl-(thiazol~4~hydroxyamidin). verwendet wird, arhäll; man als Produkt 2-(4°-Thiazolyl)-5-äthylbenzimida-301, 2^(4e°'ihiazolyl)-=-5»fl«orbenzimidazol bzw. 2-(4'-Thiazolyl)-5-phanylbenaimidazol.
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ORIGINAL
Beispiel 2
Eine Lösung von 60 mg p<»Toluolsulfonylbromid in 1,5 ml Benzol wird bei 10° C zu einer Lösung Ton 0,1 g N-Phenyl«( thiaz ol-=>2~ bydroxyamidin) in 5 ml Benzol und 0,3 «1 Triethylamin zugetropft. Das Gemisch wird 20 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Das entstandene Triäthylamin-hydrobromid wird abfiltriert und das PiItrat im Vakuum eingedampft. Der Rücketand wird mit 5 ml 0,1 n-Natriumcarbonatlösung versetzt und der feste Stoff abgetrennt und in 3 ml 0,1 η-Salzsäure gelöst. Sie saure Lösung wird filtriert und das Filtrat mit Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Man erhält als Niederschlag 2-< 2·-Thiazolyl)-benzimidazol.
Wenn bei dem obigen Verfahren anstelle des N-Phenyl«(thiazol-2-bydroxyamidins) als Ausgangsstoff N-3-Methylthiophenyl-(thiaz ol-4-hydroxyamidin), N~4-(4'-FluorbiphenyIyI) - (thiaz öl-4-hydroxyamldln), N-3-Phenoxyphenyl-(thiazol~4-hydroxyamidin), N~3-Phenylthiophenyl~(thiazöl-4-hydroxyamidin) oder N»3~(3'-Thienylphenyl)-(thiazol-4~hydroxyamldin) verwendet wird, erhält man als Produkt 2~(45~Thiazolyl)«5~methyltbiobenzimidazol, 2-(4'-Thiazolyl)-5-»(4'-fluorphenyl)-benzimidazol, 2-(4e~Thia~ zolyl)-5-phenoxybenzimidaaol, 2<=( 4 '-Thiazolyl) ~5-phenyl thiobenzimidazol bzw. 2-(4l-Thiazolyl)°5'-(3<-thienyl)-benzimidazol.
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Claims (7)

14. Juli I969 Patentanspruch
Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten IJenzimidazolen der allgemeinen Formel
in der R einen fünfgliedrigen heterocyclischen Ring bedeutet, der Stickstoff und Schwefel als Heteroatome enthält, dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes N-Phenylhydroxyamidin der allgemeinen Formel
in der H die obige Bedeutung hat, einer oder jeder der Reste R^ und Hp ein Halogenatom und der andere gegebenenfalls ein Wasserewoffatom oder einer der Reste R1 oder R2 eine Phenoxy-, niedere Alkyltbio*,, Phenylthio«, Phenyl-, Halogenphenyl- oder Thionyl Gruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, In Gegenwart einer Base mit einem Alkyl- oder Aryleulfonylhalogenid bwhandelt werden.
7 «
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•u« umerlagen
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