DE906335C - Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung durch einen heterocyclischen Rest substituierten Piperazinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung durch einen heterocyclischen Rest substituierten Piperazinen

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DE906335C
DE906335C DEA12943D DEA0012943D DE906335C DE 906335 C DE906335 C DE 906335C DE A12943 D DEA12943 D DE A12943D DE A0012943 D DEA0012943 D DE A0012943D DE 906335 C DE906335 C DE 906335C
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piperazine
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Bound Brook
Kenneth Leon Howard
Martin Everett Hultquist
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Wyeth Holdings LLC
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American Cyanamid Co
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    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Oberleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949
(WiGBl. S. 175)
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 11. MÄRZ 1954
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
JTr. 906 335 KLASSE 12p GRUPPE 6
A 12943 IVc j 12p
Martin Everett Hultquist, Bound Brook und Kenneth Leon Howard,
Westfield, N.J. (V.St.A.)
sind als Erfinder genannt worden
American Cyanamid Company, New York, N. Y. (V. St. A.)
Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung durch einen heterocyclischen Rest substituierten Piperazinen
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 11. November 1Θ4Θ an
Patentanmeldung bekanntgemacht am 16. Juli 1953
Patenterteilung bekanntgemacht am 28. Januar 1964
Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 14. Oktober 1948 ist in Anspruch genommen
Diese Erfindung betrifft die Herstellung von
i-Stellung durch einen heterocyclischen Rest substituierten Piperazinen der allgemeinen Formel
HC
CH.
Het—
NH
HC CH
Ya Yi
in der V1, y2, y3 und y4 Wasserstoff oder niedrigmolekulare Alkylreste bedeuten und Het ein 5- oder ögliedriger, stickstoffhaltiger einkerniger heterocyclischer
Rest ist, der mit dem N-Atom des Piperazinringes durch ein solches kernständiges Kohlenstoffatom verbunden ist, welches mit einem benachbarten kernständigen Stickstoffatom durch eine Doppelbindung verknüpft ist, darin bestehend, daß 1 bis 4 Mol eines Piperazine der Formel
HN.
,HC—CH,
1HC CH
.NH
in welcher Jr1, y2> y3 und y4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit ι Mol einer Verbindung Het—-X umgesetzt werden, in welcher X Chlor, Brom oder Jod ist und Het die obige Bedeutung hat und in der das Halogenatom sowie die benachbarten Atome des Restes Het die Gruppierung
.N
X-Cf
\
bilden.
Diese in der i-Stellung heterocyclisch substituierten
Piperazine waren bisher nicht bekannt. Dies lag der Hauptsache nach daran, daß die bekannten Verfahren zur Herstellung i-substituierter Piperazine, in denen der Substituent aus einem Alkyl- oder Arylrest besteht, sich nicht zur Einführung einkerniger heterocyclischer Substituenten eignen.
Die Piperazine gemäß Erfindung lassen sich bei der Herstellung substituierter Piperazine nach dem Patent 897 405 verwenden. Auch zeigt eine Reihe dieser Verbindungen physiologische Eigenschaften. .Beispielsweise wirkt das i-(2'-Pyridyl)-piperazin wie ein Analgeticum.
Die Temperaturbedingungen ändern sich je nach der Reaktionsfähigkeit der im Einzelfall Anwendung findenden halogenierten heterocyclischen Verbindung. Die 2- oder 4-Chlorpyrimidin-Verbindungen z.B. reagieren fast spontan mit Piperazin bei Raumtemperatur; 2-Brompyridin setzt sich mit Piperazin bei ungefähr 130 bis 1400 C um; 2-Chlorthiazol reagiert mit Piperazin bei ungefähr 130 bis 150° C; Chlorpyrazin jedoch erfordert eine Temperatur, die oberhalb des Siedepunktes von Piperazin liegt. Die letztgenannte Reaktion müßte deshalb in einem Druckgefäß durchgeführt werden. Sollte es notwendig sein, das i-(2'-Pyrazinyl)-piperazin bei Atmosphärendruck herzustellen, so müßte man hierbei zweckmäßiger das 2-Bromderivat an Stelle des Chlorderivates benutzen.
Häufig ist es wünschenswert, einen säurebindenden Stoff zu benutzen. Die Auswahl geeigneter Verbindungen richtet sich hauptsächlich nach den gegebenen Versuchsbedingungen. Alkalimetallhydroxyde, ihre Carbonate u. dgl. oder organische Basen, wie Piperazin, Chinolin, Pyridin u. dgl., sind hierfür brauchbar.
Das Lösungsmittel ist im allgemeinen in Anpassung an die Reaktionsbedingungen auszuwählen. Wasser und Alkohole sind passende Lösungsmittel. Organische Basen, wie Pyridin, Chinolin u. dgl., kommen auch in Frage. Diese haben gleichzeitig noch den Vorteil, daß sie auch die Säure binden.
Die Reaktionsprodukte können entweder durch fraktionierte Kristallisation oder fraktionierte Destillation abgetrennt werden. Die Destillation wird im Laboratorium im allgemeinen bevorzugt, weil sie die Wiedergewinnung des Piperazins ermöglicht und sehr wirksam die Trennung des monosubstituierten Piperazins von seinem disubstituierten Derivat besorgt. Finden anorganische Mittel zitr Säurebindung An-Wendung, so kann das Reaktionsprodukt aus dem FiI-trat, das durch Entfernung der anorganischen Salze anfällt, durch Fällung in Form eines Anlagerungssalzes von Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Milchsäure u. dgl., ausgeschieden werden. Die abgetrennten Anlagerungssalze können durch Behändlung mit alkalischen Mitteln in üblicher Weise wieder in die freien Piperazinderivate umgewandelt werden. Eine weitere Reinigung kann mit Hilfe fraktionierter Kristallisation der Anlagerungssalze oder mit Hilfe einer Destillation der freien Basen erfolgen.
Alle Angaben in den Beispielen sind Gewichtsangaben, wo nichts anderes vermerkt ist.
Beispiel 1
Eine Aufschwemmung von 87 Teilen Natriumcarbonat in 129 Teilen 2-Brompyridin, 140 Teilen wasserfreiem Piperazin und 240 Teilen Amylalkohol wird unter Rühren zur Entfernung des Wassers 61I2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Während der Erhitzung steigt die Temperatur im Behandlungsgefäß von 125 auf 133 bis 1350 C. Die abgekühlte Suspension wird filtriert und das Filtrat zur Entfernung des Amylalkohols und Piperazins destilliert. Der Destillationsrückstand wird nach seiner Abkühlung der Vakuumdestillation unterworfen. Die Fraktion, die bei 5 mm und 141 bis 170° C überdestilliert, wird gesammelt. Die Ausbeute an ungereinigtem i-(2'-Pyridyl)-piperazin beträgt 99,2 Teile, die Masse des Rückstandes 30 Teile.
Beispiel 2
Eine Suspension von 116 Teilen Natriumcarbonat in 158 Teilen 2-Brompyridin, 172 Teilen wasserfreiem Piperazin und 270 Teilen Äthylalkohol wird 6 Stunden bei i8o° C in einem Autoklav geschüttelt. Der größte hierbei auftretende Druck beläuft sich auf 12,6 at. Nach der Abkühlung wird ein brauner fester Kuchen aus dem Autoklav entfernt und dieser mit 100 Teilen Äthylalkohol ausgewaschen. Nach Zusatz von 400 Teilen Wasser wird dieses Gemenge mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird zur Entfernung von Kohlendioxyd und restlichem Alkohol erhitzt, darauf abgekühlt und mit 50%iger Natronlauge neutralisiert, wobei die Temperatur unter 6o° C gehalten wird. Das sich abscheidende Öl wird beim Abkühlen fest. Es wird in 700 Teilen Äther aufgenommen und über festem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Entfernung des Äthers verbleiben 160 Teile einer dunkelfarbigen kristallinen Masse, die bei einem durch eine Wasserstrahlpumpe erzeugten Unterdruck zur Entfernung etwaigen Wassers, Alkohols oder Piperazins destilliert wird. Bei 3 bis 4 mm und 130 bis 150° C destillieren 70 Teile i-(2'-Pyridyl)-piperazin über. Aus dem Destillationsrückstand kann noch 1, 4-D1-(2'-pyridyl)-piperazin gewonnen werden.
Beispiel 3
Zu 200 Teilen 85%igem Alkohol gibt man 17,2 Teile 2-Chlorpyrimidin und 34,4 Teile wasserfreies Piperazin. Das Reaktionsgemisch läßt man x/2 Stunde bei Raumtemperatur stehen. In dieser Zeit steigt die Temperatur auf 440 C. Wenn der exotherme Teil des Reaktionsverlaufes auf 400 C abgeklungen ist, wird die Reaktionsrriischung 1J2 Stunde bei Rückflußtemperatur
erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und 3 Stunden stehengelassen. Das Piperazin-Dihydrochlorid wird durch Filtration entfernt, auf dem Filter mit 85%igem Alkohol ausgewaschen und getrocknet. Eine Verdampfung der mit dem Filtrat vereinigten Waschflüssigkeit ergibt ein gelbbraungefärbtes Produkt. Dieses wird in 75 Teilen Wasser gelöst und mit 75 Teilen einer 50°/Oigen Natronlauge stark alkalisch gemacht. Das Filtrat wird mit
3 Teilen Äthylacetat ausgezogen, und die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Äthylacetats beim Unterdruck der Wasserstrahlpumpe verbleiben 19 Teile Rückstand. Dieser wird mit alkoholischem Chlorwasserstoff im Überschuß behandelt, und dann wird eine ausreichende Menge Äther zugesetzt, um das Produkt auszufällen. Das gelbe Produkt wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und bei 900 C getrocknet. 23 Teile des so abgetrennten Produkts enthalten 21,4 % Chlor. 5 Teile hiervon werden mit 100 Teilen Äthylalkohol extrahiert, filtriert und der Kristallisation überlassen. Der feste Stoff verfärbt sich bei 286° C und zersetzt sich bei 289 bis 289,5° C. Er stellt die Verbindung i-(2'-Pyrimidyl)-piperazinhydrochlorid dar.
Beispiel 4
Eine Suspension von 116 Teilen wasserfreiem Natriumcarbonat in 172 Teilen wasserfreiem Piperazin,
114,5 Teilen 2-Chlorpyrazin und 270 Teilen Äthylalkohol wird bei 200° C 61J2 Stunden erhitzt. Der höchste Druck, der sich hierbei entwickelt, beträgt 34 at. Der Inhalt des Autoklavs wird mit Alkohol herausgespült und die Suspension nitriert. Der Alkohol wird durch Destillation entfernt und das Piperazin beim Unterdruck der Wasserstrahlpumpe destilliert. Die Fraktion, welche bei 136 bis 1690 C übergeht (5 bis 7 mm), wird gesammelt. Eine nochmalige Destillation des Öles ergibt 68 Teile eines Öles, das bei 2 mm Unterdruck zwischen 141 und 1460 C überdestilliert. Eine Lösung von 49,26 Teilen (0,30 Mol) des zum zweitenmal destillierten i-(2'-Pyrazinyl)-piperazins in 100 Teilen Äthylalkohol wird durch Zusatz von 37,8 Teilen einer 7,15 n-Salzsäure (0,270 Mol) in Äthylalkohol angesäuert. Das weiße Produkt wird aus dem gelben Filtrat entfernt, auf dem Trichter mit Alkohol ausgewaschen und bei ioo° C im Trockenschrank getrocknet.
Beispiel 5
Eine Suspension von 106 Teilen Natriumcarbonat in 172 Teilen wasserfreiem Piperazin, 119 Teilen 2-Chlorthiazol und 270 Teilen Äthylalkohol wird im Autoklav 61Z2 Stunden auf 1500 C erhitzt. Der Druck steigt hierbei bis auf 16,1 at. Die halbflüssige Masse wird aus dem Autoklav mit 70 Teilen Äthylalkohol herausgespült und die Suspension filtriert. Der Salzkuchen wird mit 90 Teilen Alkohol ausgewaschen. Er wiegt nach dem Trocknen bei 50° C 118 g. Nach Absaugung des Alkohols und Piperazine durch Abdestillieren beim Unterdruck der Wasserstrahlpumpe wird der Rückstand einer Destillation unterworfen und die zwischen 120 (2,0 mm) und 1400 C (4,0 mm) übergehende Fraktion gesammelt. Eine erneute Destillation dieser Fraktion liefert ein Öl, das bei 116 bis 1170 C (2,0 mm) übergeht, und eine zweite Fraktion, die bei 118 bis 141° C (2,0 mm) destilliert. Die Gesamtausbeute beträgt 67,6 Teile. Die sich auf 24,1 Teile belaufende zweite Fraktion wird in 25 Teilen Aceton und 40 g Zitronensäure gelöst, und weitere 200 Teile Aceton werden zugesetzt. Der ausfallende Stoff wird durch Filtration abgetrennt, auf dem Filter mit Aceton ausgewaschen und in 95 Teilen 90%igem Alkohol gelöst. Das so isolierte Produkt schmilzt bei 187 bis 188,5° C. Es stellt die Verbindung i-(2'-Thiazolyl)-piperazin-Citrat dar.
Beispiel 6
Zu 200 Teilen absolutem Äthylalkohol gibt man γ8 Teile Piperazin-Hexahydrat und 29,8 Teile 2, 5-D1-chlorpyrimidin. Das Reaktionsgemisch wird etwas angewärmt, um die Reaktion in Gang zu bringen; die Temperatur steigt dann schnell bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung. Sobald der exotherme Prozeß nachgelassen hat, wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und mit alkoholischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das Piperazin-Dihydrochlorid, das sich abscheidet, wird abgetrennt und das Reaktionsgemisch aufgearbeitet. Die Ausbeute beträgt 26 Teile einer weißen kristallinen festen Substanz, die der Verbindung 1-(5'-Chlor-2'-pyrimidyl)-piperazin-Hydrochlorid entspricht.
Beispiel 7
Eine Suspension von 50 Teilen Natriumcarbonat in 79 Teilen 2-Brompyridin, 114 Teilen 2, 5-Dimethylpiperazin und 200 Teilen absolutem Alkohol wird in einem Autoklav 6 Stunden auf i6o° C erhitzt. Der Druck steigt während dieser Zeit bis auf 12,6 at. Das Produkt wird aufgearbeitet. Die Ausbeute an einer Fraktion, die bei 123 bis 1330 C (2,5 mm) übergeht, beträgt 42 Teile. Sie besteht aus der Verbindung i-(2'-Pyridyl)-2, 5-dimethyl-piperazin.

Claims (5)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    i. Verfahren zur Herstellung von in i-Stellung durch einen heterocyclischen Rest substituierten Piperazinen der allgemeinen Formel
    Het
    -HC CH
    HC CH
    in der V1, y2, y3 und y4 Wasserstoff oder niedrigmolekulare Alkylreste bedeuten und Het ein 5- oder
    ögliedriger, stickstoffhaltiger einkerniger heterocyclisch er Rest ist, der mit dem N-Atom des Piperazinringes durch ein solches kernständiges Kohlenstoffatom verbunden ist, welches mit einem benachbarten kernständigen Stickstoffatom durch eine Doppelbindung verknüpft ist, dadurch gekennzeichnet, daß ι bis 4 Mol eines Piperazine der Formel
    HN
    :nh
    HC CH,
    1HC CH'
    y-4
    in welcher V1, y2, y3 und y4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit 1 Mol einer Verbindung Het—X umgesetzt werden, in weicher X Chlor, Brom oder Jod ist und Het die obige Bedeutung hat und in der das Halogenatom sowie die benachbarten Atome des Restes Het die Gruppierung
    ,N
    x —c:
    bilden.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Medium durchgeführt wird, das eine Substanz enthält, die Säure zu binden vermag.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem wäßrigen Medium in Gegenwart von Alkali-Hydroxyd durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem alkoholischen Medium durchgeführt wird, das Carbonate der Alkali- oder Erdalkalimetalle enthält.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Umsetzungsmedium ein basisches organisches Lösungsmittel, wie Chinolin oder Pyridin, angewendet wird.
    © 5812 3.54
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