DE920249C - Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung substituierten 4-Aminopiperazinen und ihren Saeureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung substituierten 4-Aminopiperazinen und ihren SaeureadditionssalzenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von 'in 1-Stellung substituierten 4-Aminopiperazinen und ihren Säureadditionssalzen Die Erfindung betrifft die Herstellung von in i-Stellung substituierten 4-Aminopiperazinen und ihren Säureadditionssalzen.
- Die in i-Stellung substituierten 4.-Aminopiperazine der vorliegenden. Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen Formel in der R einen Alkyl-, Aralkyl-, monocyclischen Aryl-, Dialkylcarbaminyl- oder einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest bedeutet und Y1 und Y2 Wasserstoff oder Alkylreste sind. Die Erfindung bezieht sich auch auf die Säureadditionssalze der i-substituierten 4-Aminopiperazine.
- Die freien Aminoverbindungen der vorliegenden Erfindung sind im allgemeinen niedrigschmelzende feste Stoffe, viele von ihnen bei Raumtemperatur flüssig. Sie sind im allgemeinen in Petroläther oder Petroleumbenzin schwach, in Wasser, niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen, Chloroform u. dgl. dagegen leicht löslich.
- Der Substituent R kann ein Alkylrest, z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylrest, oder ein monocyclischer Arylrest, z. B. ein Phenyl-, Chlorphenyl- und Nitrophenylrest, sein, ferner ein Aralkylrest, z. B. ein Benzyl-, Phenetyl- oder Benzhydrylrest, ein Dialkylcarbaminylrest, der gleiche oder verschiedene Alkylgruppen enthält, oder ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest, z. B. ein Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl- oder Thiazolylrest. Der Piperazinring kann auch in 2- und 5-Stellung einen oder mehrere Alkylsttbstituenten, wie Methyl-, Äthyl- und Propylreste, tragen.
- Erfindungsgemäß werden die in i-Stellung substituierten 4-Aminopiperazine der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel in der Weise hergestellt, daß man ein in i-Stellung substituiertes Piperazin der Formel mit salpetriger Säure zum entsprechenden i-substituierten 4-Nitrosopiperazin umsetzt, das letztere zu dem in i-Stellung substituierten 4-Aminopiperazin reduziert und dieses gewünschtenfalls mit einer Säure zum Säureadditionssalz umsetzt.
- Obwohl man die Reduktion der in i-Stellung substituierten 4-2#Titrosopiperazine, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, katalytisch durchführen kann, bevorzugt man dazu chemische Methoden. Das bevorzugte Verfahren ist die Reduktion mittels einer Säure und eines Metalls, z. B. Zinkstaub und Essigsäure oder Zinn und Salzsäure. Die Reduktion wird vorzugsweise in Wasser oder niedrigmolekularen aliphatischen Alkoholen oder in Mischungen aus Wasser und diesen Alkoholen bei Temperaturen von - io bis 3C° durchgeführt. Für die Reduktion der in i-Stellung substituierten 4-Nitrosopiperazine können auch andere chemische Methoden benutzt werden, z. B. die Verwendung von Lithiumaluminiumhvdrid.
- r Bei der Durchführung der Reduktion der in i-Stellung substituierten 4-Nitrosopiperazine nach dem bevorzugten Verfahren wird Zinkstaub portionsweise unter Rühren zu der Lösung oder Aufschlämmung des in i-Stellung substituierten 4-Nitrosopiperazins in einem Lösungsmittel und in Essigsäure zugegeben. Die Reaktion ist exotherm, und das Reaktionsgemisch muß daher gekühlt werden. Es ist zweckmäßig, wenn man während des Zusetzens die Temperatur nicht über etwa 3ö° ansteigen läßt, da oberhalb dieser Temperatur die N-N-Bindung in beträchtlichem Maße gespalten wird. Die Vollständigkeit der Umsetzung kann am Verschwinden der gelben Farbe der Nitrosoverbindung und am Ausbleiben des scharfen Temperaturanstieges nach dem Zusatz einer jeden Zinkstaubportion festgestellt werden. Nach der Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch vom überschüssigen Zinkstaub abfiltriert. Die in i-Stellung substituierten 4-Aminopiperazine werden durch Zusatz von konzentriertem wäßrigem Alkali aus dem Reaktionsgemisch in Freiheit gesetzt. Das ausgefallene Zinkhydroxyd wird durch Hinzufügen eines genügenden Überschusses an konzentriertem wäßrigem Alkali als Natriumzinkat wieder in Lösung gebracht und das Reaktionsprodukt als freie Base mit gewöhnlichem Äther oder Chloroform extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus dem Extrakt kann das zurückbleibende Produkt durch Destillation, in einigen Fällen auch durch Umkristallisieren aus Lösungsmitteln, wie Petroläther oder Naphtha, gereinigt werden.
- Da die erfindungsgemäßen, in i-Stellung substituierten 4-Aminopiperazine durch die Anwesenheit einer Aminogruppe basischen Charakter besitzen, bilden sie mit Säuren beständige Additionssalze. Um ein Salz der freien Base zu gewinnen, behandelt man vorzugsweise eine Lösung der Base in einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol mit einer Lösung der Säure in Wasser oder einem niedrigmolekularen aliphatischen Alkohol. Wenn die Säure ein Gas ist, kann man sie einfach durch die Lösung der Base durchleiten. In den meisten Fällen scheidet sich das Salz aus der Lösung ab und kann durch Filtrieren isoliert und dann getrocknet werden. Im allgemeinen reagieren Säuren, wie Citronensäure, Weinsäure, Pikrinsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure u. dgl., unter Salzbildung mit den in i-Stellung substituierten 4-Aminopiperazinen. Die Salze sind im allgemeinen kristalline, feste Stoffe, von denen einige wenige, wie das i-Diäthylcarbaminyl-4-aminopiperazin-hydrochlorid, hygroskopisch sind.
- Die in i-Stellung substituierten 4-Aminopiperazine der vorliegenden Erfindung sind in Wirklichkeit Hydrazinverbindungen. Wegen der bekannten hohen Giftigkeit des Hydrazins und der einfachen substituierten Hydrazine ist es überraschend, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weit weniger toxisch sind. Manche von ihnen besitzen eine günstige physiologische Wirksamkeit, z. B. eine antikonvulsivische Wirksamkeit zur Behandlung von Krampfanfällen, und zwar in Dosen, die für den Patienten nicht toxisch sind. Wegen ihrer Hydrazinstruktur sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für organische Synthesen und als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher pharmazeutischer Produkte wertvoll.
- Die folgenden Beispiele sollen das allgemeine Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von in 1-Stellung substituierten 4-Aminopiperazinen und ihren Salzen näher erläutern. Beispiel i Zu einer Lösung von ioo Teilen 1-(4-Chlorphenyl)-piperazin in 40o Teilen Wasser wird so lange 36o/oige wäßrige Salzsäure zugegeben, bis die Lösung gegen Kongorotpapier sauer reagiert. Die Temperatur der Lösung wird unter Rühren bei 70 bis 75' gehalten, während man im Verlauf von i Stunde eine Lösung von 35 Teilen Natriumnitrit in 5o Teilen Wasser tropfenweise zusetzt. Das Material, das sich während des Zusetzens abscheidet, wird isoliert. Dieses Material ist 1-(4-Chlorphenyl)-4-nitrosopiperazin, das nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 94 bis 95'° schmilzt.
- Wenn man nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren arbeitet, das 1-(4-Chlorphenyl)-piperazin jedoch durch die äquivalente Menge einer der in der Rubrik i der unten angegebenen Tabelle I erwähnten Verbindungen ersetzt, dann erhält man die entsprechende 4-Nitrosoverbindung, deren Eigenschaften in den Rubriken 2 und 3 der Tabelle I aufgeführt sind.
Tabelle I 4-Nitroso-Derivate i-substituierte Piperazine F. Kp. Bemerkung i-(2-Pyridyl)-piperazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 bis 87 i-(2-Pyrimidyl)-piperazin....................... iig bis i2o° i-(2-Thiazolyl)-piperazin . . . . . . . ... . . .. . .. ... . . . 98 bis 99° 1 i-Methylpiperazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 bis i20°/25 mm 2 i-Benzylpiperazin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 bis 58° 148 bis 15o°/2mm i-Diäthylcarbaminylpiperazin . . .... . ... ..... ... 198 bis 20o°/15mm - 2. Dieses Produkt trennt sich nicht von der Lösung, kann aber mit einem Lösungsmittel, wie Chloroform, extrahiert werden:.
- In einer Lösung von 75o Teilen Eisessig und 75o Teilen Wasser werden 225 Teile 1-(4-Chlorphenyl) -4-nitrosopiperazin suspendiert. Unter Rühren wird die Temperatur der Aufschlämmung bei 25 bis 30° gehalten, während man im Verlauf von @/f Stunde Zoo Teile Zinkstaub portionsweise zusetzt. Dann wird die Temperatur des Reaktionsgemisches i Stunde bei 5o'° gehalten, das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit 230o Teilen 5oo/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel durch Destillation aus dem Extrakt entfernt. Der Rücktand wird aus Petroleumbenzin kristallisiert. Das Produkt, 1-(4-Chlorphenyl)-4-aminopiperazin, schmilzt bei 87,5 bis 89°.
- In 16o Teilen absolutem Äthanol werden f0,6 Teile i-(4-Chlorphenyl)-4-aminopiperazin und 6,1 Teile Benzoesäure gelöst. Die Lösung scheidet beim Kühlen weiße Kristalle von 1-(4-Chlorphenyl)-4-aminopiperazin-benzoat ab, das bei 130,5 fais i31,5'° schmilzt. Beispiel e 1-(2-Pyridyl)-4-aminopiperazin In einer Lösung von 40o Teilen Eisessig und 60o Teilen Wasser werden 192 Teile 1-(2-Pyridyl)-4-nitrosopiperazin (vgl. oben Tabelle I, Beispiel i) gelöst. Unter Rühren wird die Temperatur der Lösung bei 25 bis 30° gehalten, während man im Verlauf von i Stunde Zoo Teile Zinkstaub portionsweise zusetzt. Dann wird die Temperatur des Reaktionsgemisches 1/s Stunde bei 6o° gehalten, das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit i5oo Teilen 5oo/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel durch Destillation aus dem Extrakt entfernt. Der Rückstand wird bei 15 mm destilliert, und als Verfahrensprodukt wird die bei 175 bis i8d' übergehende Fraktion gesammelt. Dieses Produkt, i-(2-Pyridyl)-4-aminopiperazin, schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von absolutem Äthanol und Petroleumbenzin bei 76 bis 78°.
- In Zoo Teilen absolutem Äthanol werden 35 Teile i-(2-Pyridyl)-4-aminopiperazin und 24 Teile Benzoesäure gelöst. Die Lösung scheidet beim Kühlen weiße Kristalle von 1-(2-Pyridyl)-4-aminopiperazin-benzoat ab, das bei i io bis 1 I i` schmilzt. Beispiel 3 i-(2-Pyrimidyl)-4-aminopiperazin In einer Lösung von 385 Teilen Eisessig und 49o Teilen Wasser werden 167 Teile i-(2-Pyrimidyl)-4-nitrosopiperazin (vgl. oben Tabelle I, Beispiel i) gelöst. Die Temperatur der Lösung wird unter Rühren auf 25 bis 3ö° gehalten, während man 172 Teile Zinkstaub im Verlauf von i Stunde portionsweise zusetzt. Dann wird die Temperatur des Reaktionsgemisches 1/E Stunde bei 40° gehalten, das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit i5oo Teilen 5oo/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel durch Destillation aus dem Extrakt entfernt. Der Rückstand wird bei i mm destilliert und die bei 125 bis 13d'> übergehende Fraktion als Verfahrensprodukt, i-(2-Pyrimidyl)-4-aminopiperazin, gesammelt.
- In 16o Teilen absolutem Äthanol werden 3o Teile i-(2-Pyrimidyl)-4-aminopiperazin und 16,5 Teile 36o/oige wäßrige Salzsäure gelöst. Das Produkt fällt aus der Lösung in Form weißer Kristalle aus. Es ist i-(2-Pyrimidyl)-4-aminopiperazin-hydrochlorid, das nach dem Ümkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 215,5 bis 217'°' schmilzt.
- Beispiel 4 i-Methyl-4-aminopiperazin In einer Lösung von 40o Teilen Eisessig und 60o Teilen Wasser werden 13o Teile i-Methyl-4-nitrosopiperazin (vgl. oben Tabelle I, Beispiel i) gelöst. Die Temperatur der Lösung wird unter Rühren bei 25 bis 3ö°' gehalten, während man Zoo Teile Zinkstaub im Verlauf von i Stunde portionsweise zusetzt. Dann wird die Temperatur des Reaktionsgemisches 1/2 Stunde bei 60'° gehalten, das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit 15oo Teilen 5oo/oiger wäßriger Natriumhydroxdlösung versetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel durch Destillation vom Extrakt abgetrennt. Der Rückstand wird bei Atmosphärendruck destilliert und die bei 172 bis i75'°' übergehende Fraktion als Verfahrensprodukt, i-Methyl-4-aminopiperazin, gesammelt.
- In 36o Teilen absolutem Äthanol werden 23 Teile i-Methyl-4-aminopiperazin und 59 Teile 36o/oiger wäßriger Salzsäure gelöst. Das Produkt fällt aus der Lösung in Form weißer Kristalle aus. Es ist 1-1lethy1-4-aminopiperazin-dihydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol bei 223 bis 225° schmilzt.
- Beispiel s i-Diäthy lcarbaminyl-4-aminopiperazin In einer Lösung von 3oo Teilen Eisessig und 6oo Teilen Wasser werden 172 Teile i-Diäthylcarbaminyl-.I-nitrosopiperazin (vgl. Tabelle I, Beispiel i) gelöst. Die Temperatur der Lösung wird unter Rühren bei 25 bis 30° gehalten, während man Zoo Teile Zinkstaub im Verlauf von i Stunde portionsweise zusetzt. Dann wird die Temperatur des Reaktionsgemisches 1/2 Stunde bei 60'° gehalten, das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit 114o Teilen 5oo/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel durch Destillation von dem Extrakt abgetrennt. Der Rückstand wird bei 6 mm destilliert und die bei 1.4.8 bis i5o° übergehende Fraktion als Verfahrensprodukt, i-Diäthylcarbaminyl-4-aminopiperazin, gesammelt.
- In 37o Teilen absolutem Äthanol werden 2o Teile i-Diäthylcarbaminyl-4-aminopiperazin und 23 Teile Pikrinsäure gelöst. Das Produkt fällt aus der Lösung in Form gelber Kristalle aus. Es ist i-Diäthylcarbaminy 1-4-aminopiperazin-pikrat, das nach dem Umkristallisie:ren aus absolutem Äthanol bei 134 bis 135° schmilzt.
- Beispiel6 i-Benzyl-4-aminopiperazin In einer Lösung von 5oo Teilen Eisessig und Soo Teilen Wasser werden 27o Teile i-Benzyl-4-nitrosopiperazin (vgl. Tabelle I, Beispiel i) gelöst. Unter Rühren wird die Temperatur der Lösung bei 25 bis 30'° gehalten, während man 23o Teile Zinkstaub im Verlauf von i Stunde portionsweise zusetzt. Dann wird die Temperatur des Reaktionsgemisches 1/2 Stunde bei 60° gehalten, das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit 23oo Teilen 5oo/oiger wäßriger h; atriumhydroxydlösung versetzt. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel durch Destillation vom Extrakt abgetrennt. Der Rückstand wird bei 4 mm destilliert und die bei 135 bis 138°' übergehende Fraktion als Verfahrensprodukt, i-Benzyl-4-aminopiperazin, gesammelt.
- In 8o Teilen absolutem Äthanol werden 2o Teile i-Benzyl-4-aminopiperazin und 13 Teile Benzoesäure gelöst. Beim Kühlen scheiden sich weiße Kristalle von i-Benzyl-4-aminopip:erazin-benzoat aus der Lösung aus, das bei 96 bis 91'° schmilzt. Beispiel ? i-(2-Thiazolyl) -4-aminopiperazin In einer Lösung von ioo Teilen Eisessig und So Teilen Wasser werden So Teile i-(2-Thiazolyl)-4-nitrosopiperazin (vgl. Tabelle I, Beispiel i) gelöst. Die Temperatur der Lösung wird unter Rühren bei 25 bis 3ö°' gehalten, während man So Teile Zinkstaub im Verlauf von 1I2 Stunde portionsweise zusetzt. Dann wird die Temperatur des Reaktionsgemisches 1/4 Stunde bei So' gehalten, das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit 38o Teilen 5oo/oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel durch Destillation von dem Extrakt abgetrennt. Der Rückstand wird bei i mm destilliert und die bei 125 bis 13o`°' übergehende Fraktion als Verfahrensprodukt, i-(2-Thiazolyl)-4-aminopiperazin, gesammelt.
- In i2o Teilen absolutem Äthanol werden 27 Teile i-(2-Thiazolyl)-4-aminopiperazin und 14 Teile 36o/oiger wäßriger Salzsäure gelöst. Das Produkt fällt aus der Lösung in Form weißer Kristalle aus. Es ist i-(2-Thiazolyl)-4-aminopiperazin-dihydrochlorid, welches nach dem Umkristallisieren aus 95o/oigem wäßrigem Äthanol bei 229 bis 231'°' unter Zersetzung schmilzt.
Claims (5)
- PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von in i-Stellun:g substituierten 4-Aminopiperazinen der allgemeinen Formel bzw. deren Säureadditionssalzen, wobei R einen Alkyl-, Aralkyl-, monocyclischen Aryl-, Dialkylcarbaminyl- oder einen stickstoffhaltigen heterocyclischen Rest und Y1 und Y2 Wasserstoff oder Alkylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in i-Stellung substituiertes Piperazin der Formel mit salpetriger Säure zum entsprechenden i-substituierten q.-Nitrosopiperazin umsetzt, das letztere zu dem in i-Stellung substituierten Aminopiperazin reduziert und dieses gewünschtenfalls mit einer Säure zum Säureadditionssa.lz umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die salpetrige Säure aus einem Alkalinitrit und einer Mineralsäure in situ gebildet wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mittels eines Metalls und einer Säure durchgeführt wird. q..
- Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei einer Temperatur von - io bis 3o'°' durchgeführt wird.
- 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US920249XA | 1951-06-22 | 1951-06-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE920249C true DE920249C (de) | 1954-11-18 |
Family
ID=22230932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEA16026A Expired DE920249C (de) | 1951-06-22 | 1952-06-22 | Verfahren zur Herstellung von in 1-Stellung substituierten 4-Aminopiperazinen und ihren Saeureadditionssalzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE920249C (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3178422A (en) * | 1961-10-02 | 1965-04-13 | Searle & Co | Aromatic and aliphatic hydrazone derivatives of 1-amino-4-diphenylalkylpiperazines |
-
1952
- 1952-06-22 DE DEA16026A patent/DE920249C/de not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3178422A (en) * | 1961-10-02 | 1965-04-13 | Searle & Co | Aromatic and aliphatic hydrazone derivatives of 1-amino-4-diphenylalkylpiperazines |
| US3183229A (en) * | 1961-10-02 | 1965-05-11 | Searle & Co | Hydrazones derived from 1-amino-4-diphenylalkylpiperazines and heterocyclic aldehydes and ketones |
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