DE1570037A1

DE1570037A1 - Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten

Info

Publication number: DE1570037A1
Application number: DE19651570037
Authority: DE
Inventors: Tsutomu Irikura; Kuniyasu Masuzawa; Keigo Nishino
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1964-07-31
Filing date: 1965-07-26
Publication date: 1970-02-05
Also published as: CH460020A; BE666989A; US3288795A; FR5036M; GB1051527A

Description

DfPU-PHYS. F. EN DLICH ^βο3* unterpfaffenhofbn «j.5 η g Q 3 7

Ip. MÜNCHEN

Patentanwalt blumenstrasseo, DrV/Hir

TELEFON CMONOHENO 873β3β

TELEQFtAMMADRESSE: PATENDLICH MÖNCHEN

Dr. ExpL

Meine Akte: 144-?

Anmelder: Kyorin Seiyaku Kabushiki Kaisha

No.5, 2-chome, Eandasurugadai, GMyoda-ku, Tokio, Japan

Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten

Die Erfindung bezieht sich auf 1,4-Bis-(diphenylacetyl)-piperazine mit substituierten oder unsubstatuierten Phenylgruppen entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel bzw. auf ein Verfahren zu deren Herstellung:

H-CO-CH

in der Formel bedeuten X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkylgruppe.

Durch die allgemeine Formel widergegebene 1,4-Bis-(diphenylacetyl)~pipera3ine mit substituierten oder unsubstituierten

908806/1730

Phenylgruppen stellen neuartige Verbindungen dar, die bisher in der Literatur nicht beschrieben worden sind. Sie zeigen brauchbare und gute pharmakologische Wirkungen, indem sie nach den der Erfindung zugrundeliegenden Untersuchungen auf das zentrale Nervensystem einwirken} praktisch zeigen sie eine bemerkenswerte Wirkung als Depressoren oder Depressiva (as depression), analgesische Wirkung und antipyretische Wirkung·

Die vorstehenden Verbindungen zeigen nicht nur eine ausgeprägtere analgesische Wirkung als Codeinphosphat, sondern auch eine antipyretische Wirkung, die im wesentlichen der von Fhenacetin gleich ist, und eine anti-inflaaeatorische oder gegen Entzündung gerichtete Wirkung ähnlich der von Aminopyrin. Trotz schwacher Löslichkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung in Wasser genügt eine vergleichsweise kleinere Menge davon, um den Aktivitätsspiegel zu erreichen. Die Toxizität ist sehr gering und, was das Wichtigste ist, es konnte keine Gewöhnung und Toleranz beobachtet werden. Dies ergab sich eindeutig und zufriedenstellend aus der Beobachtung, daß bei Verabreichung von 20 mg/kg je Sag der Verbindungen an eine Haus nacheinander über 60 Tage die gleiche analgesische Wirkung am ersten Tag wie am letzten Tag festgestellt wurde.

909886/1730 _BÄD ORKSiNAL

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind beträchtlich aktiver als verbreitet verwendete Derivate von Salicylat, Pyrazolon und Acetanilid. Trotzdem ist die einzige Einwirkung der Verbindungen als Depressoren auf das zentrale Nervensystem die- antipyretische, analgesische und antiinflammatorische Wirkung und demgemäß wird die normale Eoutineaktivität nicht gestört·

Die analgesische Wirkung, die eine Verbindung gemäß der Erfindung auszuüben vermag, wurde ermittelt aus der Reaktion einer Maus gegen einen auf ihren Schwanz ausgeübten Druck. Die Wirkung, im Verhältnis zn der von Oodeinphosphat als Kontrollsubstanz, wurde gemessen mit einer Gruppe von zehn Mäusen und behandelt nach der Vier-Punkt-Prüfung (four point assay), um das Wirksamkeitsverhältnis zu er- ..· halten» Das Ergebnis ist in der nachstehenden Tabelle aufgeführt„

Verbindung; OH-OO-N N-OO-OH

Gf

Sicherheitsgrenae , 0,377 - Λ, (confidence limit)

(Bedeutungsniveau) (o(» 0,05) (level of significance)

909886/1730 _{BAD ohiCi(}._Aj,

Die Verbindung gemäß der Erfindung zeigte, wie aus der tabellarischen Aufstellung- ersichtlich ist, eine etwas ^/vV stärkere Wirkung als öodeinphosphat.

Bei den Verbindungen gemäß der Erfindung handelt es,, sich um kristalline Pulver, die allgemein schwach löslich in Wasser und in wäßrigen Lösungen von Säuren und Basen aber löslich in heißem Äthanol, Trichloräthan, Dioxan und Benzol sind.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden durch Umsetzung eines Säureh-logenids mit Piperazin oder dessen Hexahydrat in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gemäß der nachstehenden Reaktionsgleichung hergestellt:

OH - CO.Hai + HIT IiH

H-GO-N N-CO-OH

hierin haben Σ und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Hai ist ein Halogenatom. :

Eine andere Verfahrensweise, bei der ein Säureester anstelle des Säurehalogenids der vorstehenden Methode verwendet wird,

909886/1730

ist nachstehend anhand einer allgemeinen Reaktionsgleichung wiedergegeben:

OHCOOH

N-CO-OH

Ay

hierin haben X und T die vorstehend angegebenen Bedeutungen und R ist eine niedere Alkylgruppe·

Die nach den vorstehend angegebenen Verfahrensweisen hergestellten neuartigen Verbindungen können als Arzneimittel verwendet werden, entweder allein oder in Mischung mit irgendeinem anderen gedgneten Arzneimittel, das eine Steigerung der analgesischen Wirkung verursacht· Sie können in Form von Tabletten, Pulver, Kapseln, Suppositorien (sapositor) oder feindispergierten Suspensionen als innerlich anzuwendendes Arzneimittel hergestellt werden. Die Suppositorien können hergestellt werden, indem man die Verbindung mit einem Fett, wie beispielsweise Kakaobutter, das bei der Körpertemperatur schmilzt, vermischt und das Material in geschmolzenem Zustand formt.

909886/1730

Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele weiter veranschaulicht, sie ist aber nicht auf diese JLusführungs»-

■\/t,

beispiele beschränkt.

Beispiel 1 Herstellung von 1,4-Bis-(diphenylacetyl)-piperazin . *■

In 100 ml Iceton wurden 5,6 g Piperazin-Hexahydrat aufgelöst und es wurde mit Wasser gekühlt. In das Gemisch wurden 6 g DiphenylacetylChlorid tropfenweise zugegeben· Es bildeten sich Kristalle und diese wurden durch Filtration abgetrennt und nacheinander mit wäßrigen Lösungen von 5 %iger HaOH und 5 %iger HOl und mit Wasser gewaschen. Bei Umkristallisation aus Dimethylformamid wurden weiße körnige Kristalle erhalten; Schmelzpunkt 28O⁰O (Zersetzung)} Ausbeute 4,5 g (73 %).

Analyse, berechnet für 03₂ ^Η3Ο°2^Ν2^ί °-8°»98%ί Η-6,37%| gefunden: 0-80,90%;

Beispiel 2 Herstellung von 1,4~Bis-{di(p-chlorphenyl) acetyl J piperazin

In 100 ml Aceton wurden 9,7 g Piperazin-Hexahydrat aufgelöst und 15 g Di (p-chlorphenyl) acetyl Chlorid wurden tropfenweise zugegeben. Gebildete Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Rekristallisation aus Dimethylformamid und Dioxan ergab weiße Kristalle mit einem

909886/1730

Schmelzpunkt von 260 - 261⁰C und in einer Ausbeute von'9 A g (61,3 *).

Analyse, berechn.für C₅₂ ¹W³2^K2^Q14-^{: c=x62}»75%; H»4

gefunden: C-62-,-78%; H»4

Beispiel 3

Herstellung vo η 1₁ A-Bi s- |~(p-chlorphenyl) phenyl ac e tyl J -piperazin

In 100 ml Aceton wurden 9,7 S Piperazin-Hexahydrat gelöst und es wurden 13»3 6 (p-Ohlorphenyl)phenylacetylchlorid tropfenweise zugesetzt. Gebildete Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und dann mit Wasser gewaschen. Bei Rekristallisation aus Dimethylformamid wurden weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 316 -317°0 in einer Ausbeute von 7,8 g (57,4-%) erhalten.

Analyse, berechn. für C₅₂H₂₈O₂N₂Cl₂: O»7O,72%; H»5,19#J N-5,16%;.

gefunden: C»71,00%; H-5,1%; H»5.26%.

Beispiel H-

Herstellung von 1,4-Bis-L(p-methylphenyl)phenylacetylJ~ piperazin

In 150 ml Aceton wurden 11,7 g Piperazin-Hexahydrat gelöst und zu dem Gemisch wurden 15»6 g (p-Methylphenyl) phenyl ac etyl ehlorid tropfenweise zugesetzt. Gebildete Kristalle wurden

909886/1730

BAD OFUGlNM,

durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Rekristallisation aus Dioxan ergab weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 24-9 - 251⁰C; die Ausbeute betrug 9,0 g (59,8 %).

Analyse, berechnet für: Ο,^Η^Ο^: 0-81,24Jo; Η»6,82|έ; N-5,57%;

gefunden: 0-80,64-%; H«6,65%; N-5,4-1%.

909886/ 1730

Claims

Patentansprüche (Übersetzung)

1. Piperazinderivate, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 1,4-Bis-(diphenylacetyl)-piperazinen der allgemeinen Formel

CH-CO-N

- OH. /W

N-CO- OH

I₂ - OH₂

in der X und Y unabhängig Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe bedeuten, bestehen.

2. Piperazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 1,4—Bis-(diphenylacetyl)piperazinen der allgemeinen Formel

<y

OH - CO - N

CH₀ - CH

2\

N-CO-CH

909886/1730

- ίο -

in der X Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe bedeutet, bestellen.

J. Piperazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 1,4—Bis- £di(halophenyl)acetylJ piperazinen der allgemeinen Formel

^=-/^Hal , in der Hal ein Halogenatom bedeutet, bestehen.

4-, Piperazinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus 1,4—Bis-(diphenylacetyl)piperazin besteht.

5. Piperazinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus 1,4— Bis- £di(p-chlorphenyl) acetyl"] piperazin besteht.

6. Piperazinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus 1,4—Bis- Qp-chlorphenyl)phenylacetyl^J piperazin besteht.

7. Piperazinderivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es aus 1,4—Bis- £(p-methylphenyl)phenylacetyl J piperazin besteht.

909886/1730

8. Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,4-Bis-(diphenylacetyl)piperazin der Formel

—2 ™*₂

CH-GO-N N-CO-CH

in der X und Y jeweils aus Wasserstoff, Halogen oder einer Alkylgruppe bestehen, durch Umsetzung Von Piperazin mit einem Carbonylderivat von Diphenylessigsäure der Formel

in der XJand Y. die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, bildet.

9o Depressor für das Zentralnervensystem, Analgesika und Antipyoretika, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,4—Bis—(diphenylacetyl)piperazin als wirksamen Bestandteil enthalten.

10«. Depressor für das Zentralnervensystem,, Analgesika und Antipyretika, dadurch gekennzeichnet, daß sie ■ 1,4—Bis- |^di(r--chlorphenyl)acetyljpiperazin als wirksamen

909886/1730
BAD

Bestandteil enthalten.

11. Depressor für das Zentralnervensystem, Anaigesika und Antipyretika, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1,4-Bis- L(p-chlorphenyl)phenylacetylJ piperazin als wirksamen Bestandteil enthalten«

12. Depressor für das Zentralnervensystem, Analgesika und Antipyretika, dadurch gekennzeichnet, daß sie

1,4—Bis- L(p-methylphenyl)phenylacetyl 1 piperazin als wirksamen Bestandteil enthalten.

909886/1730