DE1795194A1 - Chinolinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Chinolinderivate und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
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Description
patentANv/r.1 ": MONOME M 5
dr.-n: \::. TiNCKE MOUs^rV. Ji
dip1..-: .. i. ,.--;· er Beschreibung 2 1. AUG. 1968
zur Patentanmeldung der 1795194
Imperial Chemical Industries Limited, London, S.V.l.,
betreffend:
Ghinolinderivate und Verfahren zu deren
Herstellung
Die Priorität der Anmeldung in Grossbritannien vom 21.August 1967
ist in Anspruch genommen
Die Erfindung betrifft neue Ghinolinderivate, die gegen Coccidiose
und zum Teil auch gegen Malaria wirksam sind,
Gemäss der Erfindung werden Chinolinderivate der Formel:
R2R5N
geschaffen, wobei R ein Alkylradikal darstellt, und wobei
R ein Wasserstoff atom, R*^ ein Wasser stoff atom oder ein
Alkylradikal und R^" ein Alkylradikal oder ein Aryloxyalkyl-
oder Aralkylradikal darstellt, bei dem der Arylkern ggf. ein oder mehrere Halogenatome oder Alkylradikale tragt, oder
wobei R ein Alkylradikal und dabei B"7 ein Alkylradikal und
R ein Alkylradikal mit mindestens 6 G-Atomen oder ein Aryloxyalkyl-
oder Aralkylradikal darstellt, bei dem der Arylkern
ggf. ein oder mehrere Halogenatome oder Alkylradikale trägt.
Selbstverständlich umfasst die o.a. Definition die genannten Ohinoliaderivate in der tautomeren Form mit der Strukturs
R2A
Das EaIikai R' kann ζ,3, ein Alkylrrliical
beispii·!3vM.se daa MetL;;;^- oder· itü^I
10 9 8 5 3/1833
Stellt 1 oder B^ ein Alkylradikal dar, so kann dieses ein
Alkylradikal mit bis zu 10 O-Atomen, z.B. das Methyl-, n-Propyl-,
η-Butyl- oder n-Decylradikal, sein.
Stellt B^ ein Alkylradikal dar, so kann dieses z.B. ein Alkylradikal
mit bis zu 20 0-ltomen, z.B. das Ithyl-, Isobutyl-
oder n-Dodecylradikal, sein.
Stellt E ein Aryloxyalkyl- oder Aralkylradikal dar, so kann
dieses z.B. ein Phenoxyalkyl- oder Phenylalkylradikal mit bis zu 15 O-Atomen, z.B. das ß-Phenoayathyl- oder Benzylradikal,
sein. Als Beispiele fur geeignete Halogenatome, die am Arylkera _ des eventuell durch B^ dargestellten Arylozyalkyl- oder Aralkyl-™
radikale vorhanden sein können, kann man Chloratome erwähnen,
und als Beispiele für Alkyladikale, die ebenfalls am Arylkern von E vorhenaden sein können, kann man Methylradikale erwähnen.
Eine bevorzugte Gruppe von Chinolinderivaten nach der Erfindung
besteht aus den Ohinolinderivaten, bei denen S das Methyloder Xbhylradikal, E ein Wasser stoff atom, E* ein Wasserstoffatom
oder ein Alkylradikal mit 1 bis 10 O-Atomen und E^" ein
Alkylradikal mit 1 bis 15 O-Atomen oder ein Benzyl- oder
ß-Phenoayathylradikal mit ggf. einem Chloratom oder Methylradikal
am Phenylkern darstellt.
φ Eine weitere bevorzugte Gruppe von Ohinolinderivaten nach der
Erfindung besteht aus den Ghinolinderivaten, bei denen E' das
Methyl- oder IthyXradikal, E2 ein Alkylradikal mit 1 bis 5
C-Atomen, E^ ein Alkylradikal mit 1 bis 10 C-Atomen und E^ ein
Alkylradikal mit 6 bis 15 O-Atomen oder ein Benzyl- oder ß-Phenoaty-Sthylradikal
ggf. mit einem Ohloratom oder einem Methylradikal am Phenylkern darstellt.
Die !bevorzugten Verbindungen mit hoher Wirkung gegen Ooccidiose
sind Ithyl-7-benzylo3qy--6-dimethylamino-4-hydroxychinolln-3-carbo^rlat,
Methyl-7-benzylo^-6-dimethylipd3ao-4-hyaroapychinolinithyl-6-n-dec7l«uaino-7-Ith©3iy-4--hydro3ychinolin-
Methyl-6-n-butylamino-7-i sobutoxy
Methyl-6-n-propylamino~7-ß-
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BAD ORlGiNAl.
und Methyl-6-n-
butylamino-7-benzyloxy-4-hydroxychinolin-3-carbo2ylatV und
eine wegen der hohen Wirkung gegen Malaria bevorzugte Verbindung ist Methyl-ö-methylamino-y-n-dodecylosgr^-hydroxychinolin-J-carboxylat.
Gemass einem weiteren M«#kmal der Erfindung wird ein Verfahren
zur Herstellung der Ghinolinderivate nach der Erfindung vorgeschlagen,
das darin besteht, dass eine Säure der Formel:
wobei R , S^ und R die o.a.Bedeutungen haben, mit einem
Alkohol der Formel: R'.0H, wobei r'' die ο.a.Bedeutung hat,
verestert wird.
Die Veresterung kann z.B. dadurch erfolgen, dass eine Saure
der Formel III mit dem Alkohol der Formel R .0H in Gegenwart
von einem Mineralsäure-Katalysator, z.B. Schwefel- oder Salzsaure
zur Reaktion gebracht wird, oder dass der Alkohol der Formel R .0H mit einem aktivierten Derivat der Saure der Form«
III, z.B. mit dem Säurechlorid, zur Reaktion gebracht wird.
Die als Ausgangsstoffe in diesem Verfahren verwendeten Säuren
der Formel III können auf verschiedene Weise erhalten werden, z.B.
a) durch Hydrolyse von Estern der Formel I, bei denen R nicht den gewünschten Wert hat und die durch Cyclisierung eines
Anils in der weiter unten beschriebenen Weise erhalten
wurden;
b) bei den Säuren, bei denen R ein Wasserstoff atom und R* ein
Alkylradikal darstellt, durch Hydrolyse des entsprechenden Acylaminoesters bzw. -säure, d.h. der Verbindungen der
Formel I, bei denen R2 ein Acylradikal, R^ ein Alkylradikal
und R' ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal darstellt;
oder
c) durch Alkylierung des entspechenden Esters bzw. Saure, bei
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— Il —
dem bzw. der R und/oder R^ ein Wasserstoffatom darstellt,
wobei das Produkt ggf. einer Hydrolyse unterworfen wird.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren
zur Herstellung der Chinolinderivate nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass ein Anil der Formel:
R2R5F.
t.GH=c:
,COOR1
*coox
Ί 2 3 4 cyclisiert wird, wobei R , R , R^ und R die o.a. Bedeutungen
haben und X ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom, z.B.
ein Hatrium- oder Kaliumatom, darstellt oder dieselbe Bedeutung wie R1 hat.
Die Cyclisierung kann z.B. dadurch erfolgen-, dass das Anil auf eine vorzugsweise über 20O0C liegende Temperatur ggf. in
Gegenwart von einem Yerdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. Diphenylether oder einem Gemisch aus Diphenyl und Diphenylether,
beispielsweise dem als "Dowtherm A" (e.Wz.) bekannten Gemisch,
erhitzt wird, oder dass das Anil zur Reaktion mit einem Phosphoroxyhalogenid, z.B. Phosphoroxychlorid gebracht und das so
erhaltene 4-substituierte Chinolinderivat ggf. einer Hydrolyse
unterworfen wird. Letzteres Cyclisierverfahren ist besonders zweckmässig, wenn X ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom
darstellt.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von den Chinolinderivaten nech der'Erfindung,
ο
bei denen R ein Wasserstoffatom darstellt, vorgeschlagen, das .darin besteht, dass ein Anil der -Formel:
bei denen R ein Wasserstoffatom darstellt, vorgeschlagen, das .darin besteht, dass ein Anil der -Formel:
R5R5IT ..
R4O'^-^KH. CH=C (COOR1) o
wobei R , B? und R die o.a.Bedeutungen haben und R5 ein Alkanoylradikal
mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, mit einem Phosphoroxyhalogenid
cyclisiert und das so erhaltene 4-substituierte
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Chinolinderivat ggf. einer Hydrolyse unterworfen wird.
Das Radikal Br kann zweckmässigerweise das Acetylradikal sein,
und ein geeignetes Phosphoroxyhalogenid ist z.B. Phosphoroxychlorid.
Die o.a. Verfahren lassen sich zweckmässig dadurch verwirklichen,
dass ein Anilinderivat der Formel:
E2R5N ■ . R5R5N
bzw.
wobei R , R , R und R-5 die o.a. Bedeutungen haben, zur Reaktion
mit einem Ester einer Alko^methylenmalonsaure der Formel:
R6O.GH « 0(COOR1)2
wobei R das Methyl- oder iüthylradikal darstellt und R die o.a.
Bedeutung hat, gebracht wird, worauf das so erhaltene inil ohne
weitere Reinigung cyclisiert wird oder das so erhaltene Inil
einer schwachen Hydrolyse unterworfen und das dann erhaltene
Anil der Formel IY anschliessend cyclisiert wird.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren
zur Herstellung von den Ghinolinderivaten nach der Erfindung,
bei denen mindestens R oder R^ ein Alkylradikal darstellt,
vorgeschlagen, das darin besteht, dass ein Ohinolinderivat der Formel:
OH
wobei E , R und R die o.a. B©deutimgea haben, mit' einer "Ver-"bindiiag
der Formeis R^Z ? wobei Br .ä±e o.a.Bedanitting hat und
Z eia Badikal} das. ein stabiles. Aaioa zu bilden -vermag, z.B. ein
Wasserstoff atom oder, ein Sulfat- odes Iseasulf onatradikal, darstellt, odsr mit sis Formatldabyd E
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. Gemass einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren
zur Herstellung von den Ohinolinderivaten nach der Erfindung, bei denen H ein Wasserstoffatom darstellt, vorgeschlagen, das
darin besteht, dass ein Aminochinolinderivat der Formel:
E4O
wobei H und E die o.a.Bedeutungen haben, einer Eeduktionsalkylierung
mittels einer Carbonylverbindung der Formel; E'.CO.E unterworfen wird, wobei E' ein Wasserstoffatom oder
ein Alkylradikal und E8 ein Alkylradikal darstellt.
z.B. Geeignete Eeduktionsbedingungen sind/durch die Verwendung von
Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, Hatriumborhydrid oder Zink und Essigsäure gegeben.
Wie eingangs erwähnt, haben die Chinolinderivate nach der Erfindung
gute Eigenschaften gegen Coccidiose. Sie sind wirksam gegen die Damgattung Eimeria brunetti, und die bevorzugten Verbindungen
sind auch gegen die Blinddarmgattungen E.tennella und E.necatrix wirksam. Sie eignen sich deshalb als Wirkstoff in Veterinären
Massen, wie z.B. konzentrierten Futtervormassen oder medizinischen !Futtermitteln, die zur Prophylaxe gegen öoccidiose bei Geflügel
oder anderen Haustieren Verwendung finden sollen.
Gemass einem weiteren Merkmal der Erfindung werden deshalb Veterinäre Massen geschaffen, die ein oder mehrere Chinolinderivate
nach der Erfindung in Mischung mit einem nichtgiftigen Verdünnungsmittel oder Trager enthalten.
Die Veterinären Massen können z.B. konzentrierte Futtervormassen
seiB} bei denen der Wirkstoff mit einem inerten Verdünnungsmittel,-z.B.
Kaolin, Talk, Calciumearbonat, Fullererde, Attapulgitton
oder lusterschalenmehl, oder mit einem Tutfrundtt·!,-»le Ver-
z.B. Vollkornmehl, Trockentreber, Weizenfutter-
lBr Maismehl, gemischt ist. Diese Vormassen sollen weiter
fe ¥6i5den, u»d zwar mit einem Futtermittel, um ein entmedizinisches
Futter zu erzielen, das unmittelbar
109853/1832 n
mm OWGiNAL - 7 -
von Geflügel oder anderen Haustieren gefressen werden kann. Vorzugsweise
enthalten solche medizinische Futtermassen, die unmittelbar
von Geflügel gefressen werden sollen, zwischen etwa 0,0005 und 0,05 Gew% Ohinolinderivat, insbesondere zwischen
0,0005 und 0,01 Gew% Chinolinderivat. Die bevorzugten Vormassen enthalten zwischen 0,1 und 25 Gew%, insbesondere zwischen
0,5 und 10 Gew% den bevorzugten Oi^.nolinderivaten.
Die Veterinären Massen nach, der Erfindung können auch andere
Verbindungen mit bekannten Veterinären Eigenschaften, z.B. ein oder mehrere coccidienverhindernde Mittel, Wurmmittel,
Wachstumsförderer, bakterienverhindernde Mittel oder Beruhigungsmittel,
enthalten.
Die Ghinolinderivate nach der Erfindung, die gegen Malaria
wirksam sind, können als pharamzeutisehe Massen verwendet werden.
Deshalb werden nach einem weiteren Merkmal pharamazeutische
Massen geschaffen, die ein Chinolinderivat nach der Erfindung,
2 ■
bei dem R ein Wasserstoffatom darstellt, in Mischung mit einem
pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Die pharmazeutischen Massen können die Form von Tabletten, Kapseln, wässerigen oder öligen Suspensionen, Emulsionen oder
sterilen wässerigen oder öligen Suspensionen oder Emulsionen haben. Besonders zweckmässige ingizierbaren Massen sind diejenigen,
die ein Depot ergeben, aus dem das Ohinolinderivat über eine längere Zeit abgegeben wird,
Eine pharmazeutische Masse, die ein Ohinolinderivat als einziges
Mittel gegen Malaria enthält, kann einem Mensch zur Prophylaxe oder Heilung von Malaria so verabreicht werden, dass der Patient
eine Tagesdosis von insgesamt 20 mg bis 2,0 g Ohinolinderivat
oder von insgesamt 20 mg bis 250 mg der bevorzugten Verbindung
erhält. Bei Verwendung der Masse als eine injizierbare, ein Depot
bildende Masse soll die Dosis 1 mg/kg bis 25 mg/kg betragen.
Die pharmazeutischen Massen können auch andere Mittel gegen
Malaria enthalten, wie z.B. Proguanil, die hergeleiteten Dihydros-triazin-
und verwandten Verbindungen, Pyrimethamin, p,p'-Diaminodiphenylsulfön,
Chlorquine und Primaquine.
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Die Erfindung wird nun rein beispielsweise anhand von AusfUhrungsbeispielen näher erläutert, wobei alle Mengenangaben
auf das Gewicht bezogen sind:
Beispiel 1 ·
Eine Lösung von 5»8 Teilen Kaliumhydroxyd in 42 Teilen Äthanol
wird zu einer Lösung von 42 Teilen Diäthyl-3-benzyloxy-4-dimethylaminoanilinomethylenmalonat
in 400 Teilen Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf 300C gehalten. Das
Lösungsmittel wird in Vakuum bei 3O0C abgedampft, und der ■Verdampfungsrückstand
wird in 500 Teilen trockenen Dioxans aufgelöst.
Der Lösung werden 493 Teile Phosphoroxychlorid zugegeben,
Ä und die Mischung wird 2,5 Stunden unter Rückfluss bei 1000C
^ erwärmt. Die entstehende Losung wird eingedampft, und der Rückstand
wird in 400 Teilen Äthanol aufgelöst. Dann werden 5 Teile konzentriert er Salzsäure hinzugegeben, und die Lösung wird 7 Stunden unter
Rückfluss erhitzt und dann durch Eindampfen auf die Hälfte deB ursprünglichen Volumens gebracht und in Wasser eingegosssen. Die
wässerige Lösung wird mit einer 8%-igen wässerigen HatriumbicarbonatlÖsung
neutralisiert, und der Niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und dann aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Somit erhält man Äthyl-7-benzyloxy-6-dimethylamino-4-hydro3q5rchinolin-3-carboxylat,
Smp. 2530C.
Das Diäthyl^-benzyloxy^-dimethylaminoanilinomethylenmalonat
m wird wie folgt erhalten:
Eine Mischung aus 33 Teilen 2-Acetamino-5-nitrophenol, 22,2 Teilen
Benzylchlorid, 90 Teilen Kaliumcarbonat und 320 Teilen Äthylmethylketon
wird 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt und gerührt. Die Suspension wird abgekühlt und gefiltert, und das Filtrat wird
eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser trituriert, und das feste Produkt wird abgefiltert und aus Äthanol umkristallisiert.
Somit erhält man 2-Benzyloxy-4-nitroacetanilid, Smp.127°C.
Eine Lösung von 54- Teilen Kaliumhydroxyd und 36 Teilen 2-Benzyloxy-4-nitroacetanilid
in einer Mischung aus 36 Teilen Wasser und 400 Teilen Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf,
das Reaktionsgemisch abgekühlt und gefiltert wird. Das so erhaltene feste Produkt wird mit Wasser trituriert, abgefiltert und
aus Äthanol umkristallisiert. Somit erhält man 2-Benzyloxy-4-nitroanilin,
Smp. 14O0C. ■ 10985 3/1832 _9_
Es werden 20 Teile einer J6 gew/vol%-igen FormaldehydlÖsung zu
einer Suspension von 24· Teilen 2~Benzyloxy-4-nitroanilin in 24,6.
Teilen Ameisensäure zugegeben Die Mischung wird 12 Stunden unter
Rückfluss bei 100°C gerührt, und die entstehende Suspension wird
abgekühlt und gefiltert. Der so erhaltene Feststoff wird mit einer 8 völligen wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat trituriert, und
der dabei nicht aufgelöste Peststoff wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und aus Petroläther (Sdp. 60-80*0) umkjistallisiert.
Somit erhält man 3-Benzyloxy-4-dimethylaminonitrobenzol, Smp.66°0.
Es werden 75 Teile Natriumhydrosulf it langsam zu einer gerührten
Suspension von 25 Teilen 3-Benzyloxy-4"-dimethylaminonitrobenzol in
250 Teilen Wasser und 200 Teilen Ithanol bei 70°0 zugegeben. Das
entstehende Gemisch wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt und
dann abgekühlt und in Wasser eingegossen. Die Mischung wird dann mit Chloroform extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet und
eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Somit
erhält man 3-Benzyloxy-4^dimethylaTninoanilin, 8mp.131°0» Eine
Mischung aus 11 (Peilen dieses und 9,5 Teilen Diäthyläthoxymethylenmalonat wird 2 Stunden auf 1000C erwärmt. Das Reaktionsprodukt
wird aus Petroläther (Sdp.100-120°0) umkristallisiert. Somit
erhält man Diäthyl-^-benzyloxy^-dimethylaminoanilinomethylenmalonat,
Smp» 90*0,
Eine Losung von 10 Teilen^-Benzyloxy-e-dimethylamino^-hydroxychinolin-J-carbonsäure
und 18 Teilen Schwefelsäure (spez.{Jew.1,8)
in 400 Teilen Methanol wird 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das
Lösungsmittel wird dann abgedampft, und der Rückstand wird in Wasser aufgelost. Die entstehende Lösung wird mit einer 8vol#-igen
wässerigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, und der so
erhaltene Feststoff wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Somit erhält man Methyl-7-benzyloxy-6-dimethyiamino-4-hydroxychinolin-3-carboxylat,
Smp. 262°0.
Die 7-Benzyloxy-6-dimethylamino-4-hydroxychinolin-3-carbonsäure
wird wie folgt erzeugt:
Eine Mischung aus 18 Teilen lthyl-7-Denzyloxy-6-dimethylamino-4-äqQiattii
hydroxychinolin-3-carboxylat und 400 Teilen einer n-Natriumhydroxydlösung
wird 5 Minuten auf 70°0 erwärmt. Die Lösung wird dann auf
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- 10 -
20°C abgekühlt und 19 »Stunden auf dieser Temperatur gehalten und
dann mit 400 !Teilen einer n-Salzsäurelösung neutralisiert. Der
' feste Niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Somit erhält man 7-Benzyloxye-dimethylamino-^-hydroxychinolin-^-carbonsäure,
Smp. 2680O.
Eine Losung von 10 Teilen Diäthyl^-äthoxy^-N-n-decylacetamidoanilinomethylmalonat
in 85 Teilen Phosphoroxy chiorid wird 3 Stunden
auf 1000G erwärmt. Das überschüssige Phosphoroxychiorid wird abgedampft,
und der gummiartige Rückstand wird in einer Mischung
aus 80 Teilen Äthanol und 1,2 Teilen Salzsäure (spez.Gew.1,18)
α aufgelost. Diese lösung wird 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt,
in Wasser eingegossen und dann gefiltert. Der feste Rückstand wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Somit erhält man
ö-n-Decylamino-y-äthoxy-^-hydroiqychinolin-^-carboxylat, Smp. 2200G.
Das Diäthyl-J-äthoxy-^-N-n-decylacetamidoanilinomethylenmalonat
wird wie folgt dargestellt:
Es werden 13,6 Teile Benzoxazolon zu einer Lösung von 6,1 Teilen Kaliumhydroxyd in 55 Teilen 2-ithoxyäthanol zugegeben. Der abgekühlten,
geruhten Lösung werden 22,5 Teile n-Decylbromid zugegeben,
und das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt, abgekühlt und gefiltert. Das Filtrat wird
eingedampft, und der Rückstand wird in Ither aufgelöst. Die
φ ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und dann mit einer
2n-Natriumhydroxydlösung gewaston, getrocknet und eingedampft.
Somit erhalt man 3-n-Decylbenzoxazolon, Smp.48-
Es werden 25,6 Teile dieses zu 177 Teilen Salpetersäure (spez.Gew.
1,42) bei 900G wählend 1 Stunde zugegeben. Die Lösung wird 15
Minuten auf 900G gehalten und dann abgekühlt und in Eiswasser eingegossen.
Das Produkt wird abgefiltert und aus Äthanol umkristallisiert. Somit erhält man 3-H-DeCyI-O-Ui^ObCnZOXaZOlOn, Smp.6O0G.
.Eine Miscütngf aus 19,5 Teilen 3-n-Decylamino-6-nitrobenzoxazolon
• und 100 Teilen einer n-Natriumhydroxydlösung wird 5 Stunden unter
Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und mit 100 ml n-Salzsäure- ■
; lösung neutralisiert. Das Produkt wird abgefiltert und mit Wasser
gewaschen. Somit erhält man 2-n-Decylamino-5^nitrophenol, Smp.82-83°C
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Eine Lösung von 5,4 Teilen Essigsäureanhydrid in 10 Teilen Essigsäure
wird langsam zu einer Losung von 13 Teilen 2-n-Decylamino-■■'5-tti'krophenol
in 300 Teilen Essigsäure zugegeben. Die Lösung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und die Essigsäure
wird dann abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser trituriert
und aus Petroläther (Sdp.60-80°C) umkristallisiert. Somit erhält man 2-Hydroxy-4~nitro-N-n-decylacetanilid, Smp.72-730O.
Eine Mischung aus 12,3 Teilen dieses, 4·,35 Teilen Ätbylbromid,
20 Teilen wasserfreien Kaliumcarbonats und 160 Teilen JCthylmethylketon
wird 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt und gerührt und dann abgekühlt und gefiltert. Das Filtrat wird eingedampft,
und der Rückstand wird mit Wasser trituriert und dann aus Äthanol
umkristallisiert. Somit erhält man 2-Xthoxy-4--nitro-N-n-decylacetanilid,
Smp. 84~85°0,
Eine Lösung von 6,6 Teilen 2-lthoxy-4~nitro-N-n-decylacetanilid in
4-0 Teilen Ithanol wird bei Atmosphärendruck und Umgebungstemperatur
mit Hilfe von 0,6 Teilen eines 5$-igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators
reduziert. Der Katalysator wird abgefiltert, und das Ethanol wird abgedampft. Der ölige Rückstand besteht aus
2-£tho:xy-4— amino-lT-n-decylacetanilid.
Eine Mischung aus 6,5 Teilen dieses und 4·,2 Teilen Djäthyläthoxymethylmalonat
wird 2 Stunde auf 100°0 erwärmt. Somit erhält man
Diäthyl-3-ätho:xy-4~ N-n-decylacetamidoanilinomethylenmalonat.
Das in Beispiel 3 allgemein beschriebene Verfahren kann dazu verwendet
werden, um auch die folgenden Verbindungen herzustellen:
R4O
109853/1832 .:-Λ2 -
Nr.
Smp. 0C
| 1 | Methyl | H | n-Propyl | ß-(p-Tolylo3cy)äthyl | 269 |
| 2 | Methyl | H | n-Butyl | Isobutyl | 276 |
| 3 | lthyl | H | n-Butyl | p-Chlorphenoxyäthyl | 256 |
| 4 | Methyl | H | H | ß-Phenoxyäthyl | 260 |
| 5 | Methyl | H | Methyl | n-Dodecyl | 254-258 |
| 6 | Methyl | H | n-Propyl | ß-Phenoxyäthyl | 261 |
| 7 | Methyl | H | n-Butyl | Benzyl | 264 |
Die Verbindungen werden dadurch dargestellt, dass Phosphoroxychlorid
zur Reaktion mit dem entsprechenden inilinomethylenmalonatester
der Formel:
ΟΗ,ΟΟ.
nh.oh=c(ooor'1)2
gebracht wird. Die bei der Darstellung der o.a.Verbindungen
benutzten Zwischenprodukte sind wie folgt:
Verbindung Kr.1
5-n-Propylbenzoxazolon, Sdp.98°0 bei 0.05
5<-n-Propyl-6~nitrobenzoxazolon, Smp. 96-980O.
2-n-Propylamino-5-nitrophenol, Smp.117-118°0.
2-Hydro3q5T-4-nitro-N-n-propylacetanilid, Smp. 154-156°G ·
a-ß-p-Tolyloxyätho^^-nitro-N-propylacetanilid, Smp. 128-129°0
2-ß~p-$olyl03q7äthoxy-4-amino-N-propylacetanilid.
5-n-Butylbenzoxazolon, Sdp.110-116°0 bei 0,5 mm.
5-n-Butyl-6-nitrobenzoxazolon, Smp. 57-58°0.
2-n-Butylamino-5-nitrophenol, Smp.64° C.
2-Biydroxy-4-nitro-ir-n-butylacetanilid, Smp. 145-1460O.
2-Isobutoxy-4-nitro-N-n-butylacetanilid, Smp.44-460G.
2-Isobutoxy~4-amino-N-n-butylaeetanilid.
S-ß-p-Ohlorphenoxyäthoxy^-nitro-N-n-butylacetanilid, Smp.97-980O.
2-ß-p-0hlorphenoxyäthoxy-4-amino-N-n-butylacetanilid.
10 9853/1832 - 15 -
2-ß-Pheno3ςsΓäthoxy-4-nitroacetaniliά. Smp.1i8-120°0. ·
2-ß-Phenoxyäthoxy-4-aminQacetanilid, Smp. 167-17O0G.
a-Hydroxy^-nitro-H-methylacetanilia, Smp.210°0.
2-n-Dodecylo^-4-nitro-N-methylacetanilid, Smp.88-92°G.
2-n-DodecylQxy-4-8jn:Lno-N-methylacetanilid.
2-ß-Phenoxyäthoxy-4-nitro-N-n-propylacetanilid, Smp.98-99°G.
2-ß-Phenoxyätho3£y-^—amino-N-n-propylace tanilid.
2-Benzylo3gr-4-nitro-N-n-butylacetanilid, ßmp. 78-80° C.
2-Benzyloxy-4-aniino-N-n-butylacetanilid. (das durch. Reduktion
der o.a. Nitroverbindung mit Natriumhydrosulfit erhalten wird).
Es werden 26 Teile !Formaldehyd ($6 Gew/Völ#) zu einer Losung
von 29 Teilen Ithyl-6-n-butylamino-7-ß-p-chlorpheno3q3rätho3{y-4-hydroxychinolin-3-carboxyiat
in 32 Teilen Ameisensäure zugegeben.
Die Mischung wird 18 Stunden unter Rühren auf 100°G erwärmt und dann abgekühlt, in Wasser eingegossen und gefiltert. Der
!Rückstand wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Somit erhält man lthyl-6-(N-n-butyl~lSf-methyl)amiB.o-7-ß-p-chlorphenoxya
Smp*242°G.
Es werden 4 Teile Zinkstaub zu einer lösung von 5 Teilen ithyl-6-amino-7-,ß-phenoxyätho3y-4-hydro2ychinolin-3-carbox3rlat
in 150 Teilen heisser Eisessigsaure zugegeben. Die Suspension wird unter Eühren
gekocht, während eine Losung von 1,1 Teilen n-Propionaldehyd in
10 Teilen Eisessigsäure tropfenweise hinzugegeben wird. Die Suspension wird unter Rühren* noch 30 Minuten unter Rückfluss
erhitzt und dann in noch heissem Zustand gefiltert. Die Essigsäure
wird abgedampft, und der Rückstand wird mit einer 2n-Salzsäurelösung,
Wasser und dann Methanol trituriert« Der entstehende Feststoff
wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Somit erhält man Methyl-6-n-propylamino-7--ß-pheno3Jy5"fcho3q5r-4-hydro2qychinolin-3-carboxylat,
Smp. 2610G. T 09853/183?
Es wird 1 Teil Dimethyl^-n-dodecyloxy^-methylaminoanilinomethylenmalonat
zu 4 Teilen siedenden Diphenyläthers zugegeben.Die
Lösung wird noch 5 Hinuten unter Rückfluss erhitzt und dann
abgekühlt und gefiltert. Der Rückstand wird mit Methanol gewaschen und dann aus Dimethylformamid umkristallisiert.Somit
erhält man Methyl-7-n-dodecylo^-6-methylamino-4-hydroxychinolin-3-carboxylat,
Smp.236°C.
Das Dimethyl-J-dodecyloxy^-methylaminoanilinomethylenmalonat
wird wie folgt dargestellt:
Eine Lösung von 5 Teilen 2-n~Dodecylo3Qr-4-nitro-N-methylacetanilid,
5 Teilen Kaliumhydroxyd, 5 Teilen Wasser und 35 Teilen Äthanol wird
3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und gefiltert. Somit erhält man 2-n-Dodecyloxy-4-nitro-N-methylanilin, Smp.80-820C.
16 Teile dieser Verbindung werden in 200 Teilen Methanol suspendiert, und die Mischung wird bei Umgebungstemperatur und
Atmosphärendruck mit Hilfe von 2 Teilen eines 5%-igen Palladiumauf-Holzkohle-Katalysators
reduziert. Nach erfolgter Reduktion wird der Katalysator abgefiltert, und das Methanol wird abgedampft.
Somit erhält man 3-n-Dodecyloxy-4-methylaminoanilin, wovon 13 Teile
mit 7Λ Teilen Dimethylmethoxymethylanmalonat in bekannter Weise
kondensiert werden, wobei man Dimethyl^-n-dodecyloxy-^-methylaminoanilinomethylenmalonat,
Smp. 69-7O°C erhält.
109853/1832
- 15 -
Claims (1)
- Patentansprüche1. Chinolinderrvate der Formel:0OR1i R ein Alkylradikal darstellt, und wobei R ein Wasserstoffatom, R^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal und E ein Alkylradikal oder ein Aryl oxy alley 1- oder Aralkylradikal darstellt, bei dem der Arylkernggf, ein oder mehrere Halogenatome oder Alkylradikale tragt oder wobei R ein Alkylradikal .und dabei Br ein Alkylradikal und R ein Alkylradikal mit mindestens 6 C-Atomen oder ein Aryloxyalkyl- oder Aralkylradikal darstellt, bei dem der Aryllcern ggf. ein oder mehrere Halogenatome oder Alkylradikale trägt.2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassR ein Allcylradikal mit bis zu 6 C-Atomen darstellt, R und R^ jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 10 C-Atomen darstellen und R ein Alkylradikal mit bis zu 20 C-Atomen oder ein Phenoxyalkyl- oder Phenylalkylradikal mit bis zu 15 C-Atomen darstellt, bei dem der Phenylkern^f. ein oder mehrere Chloratome oder Methylradikale trägt.3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dassR1- das Methyl- oder Ithylradikal darstellt, R2 ein Wasserstoffatom darstellt, R^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal mit bis zu 10 C-Atomen darstellt und R^ ein Alkylradikal mit 1-1$ C-Atomen oder ein Benzyl- oder ß-Phenoxyäthylradikal darstellt, bei dem der Phenylkern ggf. ein Chloratom oder ein Methylradikal trägt.4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rdas Methyl- oder Ithylradikal darstellt, R2 ein Alkylradikal mit 1-5 C-Atomen, R^ ein Alkylradikal mit 1-10 C-Atomen und R^ ein Alkylradikal mit 6-15 C-Atomen oder ein Benzyl- oder ß-Phenoxyäthylradikal darstellt, bei dem der Phenylkern ggf. ein Chloratom oder ein Methylradikal trägt.10 9853/1832 - 16 -- 16 - ■■■■■.■5. Die Verbindungen:3-carboxylat und Methyl-7~benzylo3q5r-6-dimettiylämino~/Miydro:xychinolin-3-carboxylat.6. Die Verbindungen:
carboxylat, Hethy!
hydro3q5rchinolin-3-carbo2qylat, Methyl-6-n-butylamino-7-ißobutoxy--4·- hydroxychinolin^-carboxylat, Methyl-6-n*-propylamino-7-ßi-pheno3qyäthoxy-4-hydro3q5rchinolin-3-carboxylat und Methyl-6-n-butylaminb-7-benzyloxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat.7· Die Verbindung: Methyl-e-methylamino^-n-dodecyloxy-^·-hydroxychinolin-8. Verfahren zur Herstellung der Chinolinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine Säure der Formel:wobei R , Ή? und R die in Anspruch Λ angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkohol der Formel R .OH, wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, verestert wird; oder dassb) ein Anil der Formel:R2R3N^Ky^ HH ; CH=wobei R , R , W und R die in Anspruch i angegebenen Be-. deutungen haben und X ein Wasserstoffätom oder ein Alkalimetallatom darstellt, cyclisiert wird; oder dassP c) bei den Chinolinderivaten, bei denen R ein Wasserstoffatom darstellt, ein Anil der Formel:109853/1832 ->I7 -R5R5NA -5 4-wobei R , Br und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Έ? ein Alkanoy!radikal mit bis zu 4· C-Atomen darstellt, mit einem Phosphoroxyhalogenid cyclisiert und das so erhaltene ^--substituierte Chinolinderivat ggf. einer Hydrolyse unterworfen wird, oder dassd) bei den Chinolinderivaten, bei denen R und/oder Br ein Alkylradikal darstellt, ein Ohinolinderivat der Formel:R2HH ^<n^A^ GOOR1Ί 2 4-wobei R , Ä und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungenhaben, mit einer Verbindungs der Fprmel R^Z, wobei R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Z ein zur Bildung eines stabilen Anions fähiges Radikal darstellt, oder mit Formaldehyd oder Ameisensäure alkyliert wird; oder dasse) bei den Chinolinderivaten, bei denen R ein Wasserstoffatom darstellt, ein Aminochinolinderivat der Fcmel:COOR14 ILwobei R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, einer Re dtikt ions alkylierung mit einer Carbonylverbindung der7 8 7Formel Rf .GO.R unterworfen wird, wobei R' ein Vasserstoff-8
atom oder ein Alkylradikal und R ein Alkylradikal darstellt.9- Veterinäre Masse, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein oder mehrere Chinolinderivate nach Anspruch 1 in Mischung mit einem nicht giftigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.109853/1832 _ 18 -10. Massen nach Anspruch 95 dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form von konzentrierten Futtervormassen oder von medizinischen !uttermitteln haben.11. Massen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie konzentrierte Futtervormassen mit einem Gehalt an Ohinolinderivat von 0,1 "bis 25 Gew% sind.12. Massen nach Anspruch 10, dadurctvgekennzeichnet, dass sie medizinische Futtermittel mit einem Gehalt an Ohinolinderivat von 0,0005 Ms 0,05 Gew% sind.φ 13· Massen nach einem der Ansprüche 9 "bis 12,dadurch gekennzeichnet, dass sie auch ein oder mehrere bekannte Mittel gegen Coccidiose, Wurmmittel, Wachstumsförderer, bakterienverhindernde Mittel oder Beruhigungsmittel enthalten.14. Pharmazeutische Massen, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein2 ohinolinderivat nach Anspruch 1, bei dem R ein Wasserstoffatom darstellt, in Mischung mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.15. Massen nach Anspruch 14-, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form von Tabletten, Kapseln, wässerigen oder öligen Suspensionen, Emulsionen oder sterilen wässerigen oder öligen SuspensionenW oder Emulsionen haben.16. Massen nach Anspruch 14- oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie auch ein bekanntes Mittel gegen Malaria enthalten.PATENTANWÄLTEDR.-INO )■: F'MCKfc DIPt-IKG RBOH*109853/1832
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- 1968-11-20 FR FR174511A patent/FR7975M/fr not_active Expired
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