CH500193A

CH500193A - Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten

Info

Publication number: CH500193A
Application number: CH1292267A
Authority: CH
Inventors: Alexander Bowie Raymond; Potts Cairns John; Stuart Grant Mervyn
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1966-09-15
Filing date: 1967-09-15
Publication date: 1970-12-15
Also published as: BE703887A; FR1573838A; DE1695286A1; IL28530A; NL6711776A; SE333142B; GB1138539A

Description

Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten, die gegen Coccidien wirksam sind.

Gemäss der Erfindung werden Chinolinderivate der Formel 1:
EMI1.1
hergestellt, in welcher R1 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R einen Alkylrest mit 5 bis 16 Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxyalkyl- oder Phenylalkylrest mit bis 15 Kohlenstoffatomen, dessen Phenylkern gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Nitrogruppe substituiert ist, R3 einen Alkanoyloxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellt.

R1 kann zweckmässig z. B. der Methyl-, Äthyl-, n-Butyl oder Allylrest, sein.

Stellt R2 einen Alkylrest dar, so kann dieser insbesondere ein Alkylrest mit 6 bis 14 C-Atomen, z. B. der n-Octyl- oder n-Dodecylrest, sein. Stellt R2 ein unsubstituiertes oder substituiertes Phenoxyalkyl- oder Phenylalkylradikal dar, so kann dieses z. B. das ,B-Phenoxy- äthyl-, to-Phenoxyhexyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p- -(p-Methylphenoxy)äthyl-, p-(p-Methylthiophenoxy)äthyl- oder p-Chlorbenzylradikal sein.

Das Alkanoyloxyradikal R3 kann z. B. das Acetoxyoder n-Butyryloxyradikal sein.

Das Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikal R4 kann z. B. das Methyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Octyl-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Octyloxy-, Allyloxy- oder 2-Methylallyloxyradikal sein. Vorzugsweise haftet R4 in der 6-Stellung des Chinolinkerns.

Im folgenden werden Beispiele von bevorzugten Chinolinderivaten angeführt, welche nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellt werden können: Äthyl-7-benzyloxy-6-n-propoxy-4-acetoxychinolin-3-carb- oxylat, Äthyl-7-benzyloxy-6-isopropoxy-4-acetoxy-chinolin-3 -carboxylat Äthyl-7-benzoyl-6-äthoxy-4-acetoxychinolin-3-carboxylat, Äthyl-7-n-dodecyloxy-6-n-propoxy-4-acetoxychinolin-3- -carboxylat, Methyl-7-benzyloxy-6-allyloxy-4-acetoxychinolin-3 -carboxylat, Methyl-7-,B-(p-methylphenoxy)äthoxy-6-n-butyl-4-acet- oxy-chinolin-3-carboxylat, Methyl-7-benzyloxy-6-n-propyl-4-acetoxychinolin-3-carb- oxylat, Methyl-7-benzyloxy-6-n-butyl-4-acetoxychinolin-3-carb- oxylat, Äthyl-7-p-chlorbenzyloxy-6-n-propyl-4-acetoxychinolin.

-3-carboxylat und Äthyl-7-benzyloxy-6-n-propoxy-4-n-butyryloxychinolin- -3-carboxylat.

Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht darin, dass ein Hydrochinolinderivat der Formel II:
EMI1.2
in welcher R', R2 und R die obige Bedeutung besitzen, mit einem einer Säure der Formel R6-COOH, worin R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, entsprechenden Acylierungsmittel umsetzt.

Im Acylierungsmittel stellt das Radikal Ru z. B. das Methyl- oder n-Propylradikal dar. Ein geeignetes Derivat der erwähnten Säure ist z. B. das Säureanhydrid.

Die Umsetzung mit dem Säureanhydrid kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, zweckmässig in einem Überschuss an dem Säureanhydrid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Salzes der entsprechenden Säure der Formel R6.COOH, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.

Die 4-Hydroxychinolinderivate der Formel II, welche als Ausgangsstoffe verwendet werden, können durch Cyclisierung des Anils der Formel:
EMI2.1
nach den üblichen Methoden unter Anwendung von Wärme oder einem Phosphoroxyhalogenid erhalten werden. Bestimmte Beispiele für eine solche Cyclisierung sind in der britischen Patentschrift Nr. 1 070 223 beschrieben und alle 4-Hydrochinolinderivate, die in den folgenden Beispielen verwendet, aber dort nicht beschrieben werden, sind in den britischen Patentschriften Nummern 1 070 223, 1120 870, 1122323 oder 1138 540 beschrieben.

Wie eingangs erwähnt, sind die neuen Chinolinderivate gegen Coccidien wirksam. Sie sind besonders wirksam gegen die Darmgattung Eimera brunetti, und einige von ihnen sind auch gegen die Blinddarmgattungen E. tenella und E. necatrix wirksam. Sie können deshalb als Wirkstoffe in veterinären Präparaten, wie z. B. konzentrierten Futter-Vormassen oder medizinischen Futtermassen, benutzt werden, die für die prophylaktische Behandlung von Coccidiose bei Geflügel oder anderen Haustiere verwendet werden sollen.

Die Erfindung ist nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert, wobei die Mengenangaben auf das Gewicht bezogen sind.

Beispiel I
Eine Mischung von 3,81 Teilen Äthyl-7-benzyloxy-4 -hydroxy-6-n-propoxychinolin-3-carboxylat, 2 Teilen Natriumacetat und 88 Teilen Essigsäureanhydrid wird 2,25 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird im noch heissen Zustand filtriert und an schliessend abgekühlt. Das feste Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus absolutem Äthanol umkristallisiert; man erhält das Äthyl-4-acetoxy-7-benzyloxy -6- n - propoxychinolin-3-carboxylat von Smp. 1600 C.

Beispiel 2
Die Verfahrensweise nach Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass anstatt der 3,81 Teile Äthyl-7-benzyloxy -4- hydroxy - 6 - n - propoxychinolin - 3- -carboxylat eine gleichmolare Menge eines 4-Hydroxychinolinderivats der Formel:
EMI2.2
verwendet wird.

Somit erhält man ein 4-Acetoxychinolinderivat der Formel:
EMI2.3

Dabei können die folgenden 4-Acetoxychinolinderivate erzeugt werden: R1 R2 R Smp. (oC) Umkristallisie- rungslösemittel Äthyl Benzyl Isopropoxy 130-131 Äthanol Äthyl Benzyl n-Octyloxy 117-118 Äthanol Äthyl Benzyl Äthoxy 159-160 Äthyl Benzyl 2-Methylallyloxy 139-140 Äthanol Methyl Benzyl Allyloxy 128-129 Äthanol Methyl n-Dodecyl Allyloxy 82- 84 Methanol Äthyl n-Dodecyl n-Propoxy 75 Petroläther (60-800C) Äthyl p-Methoxybenzyl n-Propoxy 147-149 Äthanol Methyl p-Methylphenoxyäthyl n-Butyl 104 Methanol Äthyl (ss-Phenoxyhexyl n-Butyl 56 Methyl p-Methylthiophenoxyäthyl 0 n-Butyl 102 Petroläther (Sdp.

100-1200C) Methyl p-Nitrophenoxyäthyl 0 n-Butyl 90 Äthyl ,-Phenoxyäthyl Wasserstoff 122 Äthanol Äthyl Benzyl Methyl 150 Cyclohexan Äthyl n-Chlorbenzyl n.Propyl 148 Cyclohexan Methyl Benzyl n-Butyl 123 Methanol Äthyl Benzyl n-Octyl 88 Cyclohexan Methyl n-Dodecyl n-Butyl 75 Methyl Benzyl n-Propyl 140 Methyl n-Octyl n-Butyl 71
Nach einer analogen Verfahrensweise, jedoch unter Anwendung von n-Buttersäureanhydrid und Natriumbutyrat anstelle von Essigsäureanhydrid und Natriumacetat, erhält man Äthyl-7-benzyloxy-6-n-propoxy-4-n -butyryloxychinolin-3-carboxylat, Smp. 127 bis 1280 C (nach Umkristallisieren aus Äthanol).

Die Darstellung der in den Beispielen 1 und 2 verwendeten 4-Hydroxychinolinderivate ist in den britischen Patentschriften Nr. 1 070 223, 1120 870, 1122323 oder 1138 540 beschrieben, mit Ausnahme der folgenden Derivate: Äthyl-7-benzyloxy-6-n-octyloxy-4-hydrochinolin-3-carboxylat, Smp. 254 bis 2550 C, Äthyl-7-dodecyloxy-6-n-propoxy-4-hydrochinolin-3-carb- oxylat, Smp. 244 bis 2460 C, Äthyl-7-p-methoxybenzyloxy- 6-n-propoxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat, Smp. 255 bis 2560 C, Methyl-7-o-(p-methylthiophenoxy)-äthoxy-6-n-butyl-4- -hydroxychinolin-3-carboxylat, Smp.

2670 C, Methyl-7-- (p-nitrophenoxy)äthoxy-6-n-butyl-4-hydroxy- chinolin-3-carboxylat, Smp. 2280 C, Methyl-7-n-dodecyloxy-6-n-butyl-4-hydroxychinolin-3 - -carboxylat, Smp. 2640 C und Methyl-7-n-octyloxy-6-n-4-hydroxychinolin-3-carboxylat, Smp. 2670 C.

Diese Verbindungen werden durch Cyclisierung des Kondensationsprodukts des entsprechenden Anilinderivats mit entweder Dimethyl- oder Diäthylmethoxymethylenmalonat hergestellt. Die Cyclisierung kann in an sich bekannter Weise erfolgen, d.h. durch Anwendung von Wärme oder Phosphoroxychlorid. Die entsprechenden Anilinderivate können wie folgt dargestellt werden: 3-Benzyloxy-4-n-octylanilin
2-Benzyloxy-4-nitrophenol wird mit n-Octylbromid in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat alkyliert, wobei sich 3-Benzyloxy-4-n-octyloxynitrobenzol, Schmelzpunkt 57 bis 580 C ergibt, das dann mittels Natriumsulfid in Äthanol zum oben angegebenen Anilinderivat reduziert wird.

3-n-Dodecyloxy-4-n-propoxyanilin und 3-p-Methoxybenzyloxy-4-n-propoxyanilin
3-Hydroxy-4-n-propoxyacetanilid (siehe Beispiel 13 der britischen Patentschrift Nr. 1120 870) wird mit entweder n-Dodecylbromid oder p-Methoxybenzylchlorid in Äthanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat bei 800 C 72 Stunden alkyliert, und die entstehenden Produkte werden hydrolysiert, indem sie 6 Stunden mit Kaliumhydroxyd in wässrigem Äthanol unter Rückfluss erhitzt werden, wobei sich die oben angegebenen Anilinderivate als Öle ergeben.

3-,B-(p-Methylthiophenoxy)äthoxy-4-n-butylanilin und 3-,B-(p-Nitrophenoxy)äthoxy-4-n-butylanilin 4-n-Butyl-3-iP-bromäthoxyacetanilid wird mit 4-(Methylthio)-phenol oder p-Nitrophenol in Gegenwart von Natriumäthoxyd in Äthanol nach der allgemeinen Verfahrensweise gemäss Beispiel 6 der britischen Patentschrift Nr. 1120 870 zur Reaktion gebracht. Die entstehenden Produkte werden mit Kaliumhydroxyd hydrolysiert, wobei sich die oben angegebenen Anilinderivate als öle ergeben.

3-Dodecyloxy-4-n-butylanilin und 3-n-Octyioxy-4-n-butyianllin
4-n-Butyl-3-hydroxyacetanilid wird mit entweder n Dodecylbromid oder n-Octylbromid in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat bei 600 C 72 Stunden alkyliert. Die entstehenden Produkte werden mit Kaliumhydroxyd in wässerigem Äthanol hydrolysiert, wobei sich die entsprechenden Anilinderivate als Öle ergeben.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der Formel: EMI4.1 in welcher R1 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest mit 5 bis 16 Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxyalkyl- oder Phenylalkylrest mit bis 15 Kohlenstoffatomen, dessen Phenylkern gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Bromatom oder durch eine Methyl-, Methoxy-, Methylthio- oder Nitrogruppe substituiert ist, Rs einen Alkanoyloxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrochinolinderivat der Formel:

: EMI4.2 in welcher R1, R2 und R4 die obige Bedeutung besitzen, mit einem einer Säure der Formel R6-COOH, worin R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, entsprechenden Acylierungsmittel umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Acylierungsmittel ein Säureanhydrid verwendet wird.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel und bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.

3. Verfahren gemäss Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Überschuss an dem Säureanhydrid durchgeführt wird.

4. Verfahren gemäss Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Salzes der dem verwendeten Säureanhydrid entsprechenden Säure durchgeführt wird.

Imperial Chemical Industries Limited Vertreter: A. Braun, Basel Anmerkung des Eidg. Amtes Jür geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.