Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten mit Wirksamkeit gegen Coccidien.
Gemäss der Erfindung werden Chinolinderivate der Formel
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sowie deren tautomeren Verbindungen, in welcher Formel R einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen Alke- nylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R= einen Alkylrest mit 1-10 Kolenstoffatomen oder einen Phenylrest oder Phe nylalkylrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Phenylreste gegebenenfalls ein oder mehrere Halogen atome oder Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioreste mit 1-6 atomen oder Nitrogruppen tragen, während A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellen.
Diese Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch erhal ten, dass man eine Anilinomethylenverbindung der Formel
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4 worin R', R=, R' und A die obigen Bedeutungen haben, cycli- siert. Die Cyclisierung kann z. B. dadurch verwirklicht werden, dass die Anilinomethylenverbindung, vorzugsweise auf eine über 200C liegende Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, wie z. B. Diphenyl- äther oder Dowtherm A (eingetragenes Warenzeichen) erhitzt wird, oder dass die Anilinomethylenverbindung mit einem Phosphoroxyhalogenid, wie z. B.
Phosphoroxychlorid, zur Reaktion gebracht wird, wonach ein allenfalls erhaltenes 4- Halogenchinolinderivat hydrolysiert wird.
Es ist nicht unbedingt notwendig, dass der Ausgangsstoff eine gereinigte Anilinomethylenverbindung sein muss; man kann zweckmässig auch in der Weise vorgehen, dass zuerst ein Anilinderivat der Formel
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worin R=, R' und A die obigen Bedeutungen haben, mit einem Ester einer Alkoxymethylenmalonsäure der Formel
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worin R1 die obige Bedeutung hat und R4 den Methyl- oder Äthylrest darstellt, zur Reaktion gebracht wird, wonach die so als Ausgangsverbindung erhaltene rohe Anilinomethylenver- bindung cyclisiert wird.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Chinolinderivate umfas sen wie gesagt auch die tautomeren Verbindungen der folgen den Formel
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Wenn der Rest R' einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffato men darstellt, handelt es sich vorzugsweise um den Methyl- oder Äthylrest, während in jenen Fällen, in denen der Rest R' einen Alkenykest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dieser Rest vorzugsweise der Allylrest sein wird.
Stellt R= einen Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen dar, so kommt vor allem der n-Butyl- oder n-Octylrest in Frage. Stellt R= einen Phenylalkylrest mit bis zu 15 Kohlenstoffato men dar, so wird er vorzugsweise der Benzylrest sein. Als geeignete Substituenten, die am Phenylkern des Restes R= vorhanden sein können, wenn letzterer ein Phenyl- oder Phe nylalkylrest von bis zu 15 Kohlenstoffatomen ist, kann man z. B. Chloratome oder Methyl-, Methoxy- oder Methylthiore- ste oder Nitrogruppen erwähnen. Es kommen also für den Rest R= z. B.
Phenyl-, Benzyl-, p-Nitrophenyl-, p-Chlorphe- nyl-, o-Chlorphenyl-, p-Methylthiophenyl-, p-Tolyl- oder p- Methoxyphenylreste in Frage.
Der Rest A kann beispielsweise einen Äthylen-, Trimethy- len- oder Hexamethylenrest sein.
Stellt R3 einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1-10 atomen und vorzugsweise mit 1-6 Kohlenstoffatomen dar, so kommen z. B. Propyl-, n-Butyl- oder n-Propoxyreste in Frage. Stellt R3 einen Alkenylrest mit höchstens 6 Kohlen stoffatomen dar, so kommt z. B. der Allylrest in Frage.
Vorzugsweise stellt R' einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 6 Kohlenstoffatomen, welcher sich in der 6-Stellung des Chi- nolinkerns befindet, dar. 6-n-Propyl-, 6-n-Butyl- oder 6-n- Propoxyreste kommen hierfür beispielsweise in Frage.
Bevorzugte Chinolinderivate, welche erfindungsgemäss erhalten werden können, sind z. B. die Methylester der 4-Hydroxy-7 ss-phenoxyäthoxy- 6-n-propylchinolin-3-carbonsäure, der 4-Hydroxy-7-ss-phenoxyäthoxychinolin- 3-carbonsäure, der 6-n-Butyl-4-hydroxy- 7-ss-phenoxyäthoxychinolin-3-carbonsäure, der 6-n-Butyl-4-hydroxy-7-ss-(p-methylphenoxy)- äthoxychinolin-3-carbonsäure und der 6-n-Butyl-4-hydroxy-7-ss-(p-methoxyphenoxy)- äthoxychinolin-3-carbonsäure.
Wie eingangs erwähnt, sind die erfindungsgemäss erhält lichen Chinolinderivate gegen Coccidien wirksam. Sie sind besonders wirksam gegen die im Darm vorkommende Art Eimeria brunetti; die bevorzugten Verbindungen sind auch gegen die im Blinddarm vorkommenden Arten E. tenella und E. necatrix wirksam. Sie können deshalb als Wirkstoffe veteri- nären Präparaten, wie z. B. vorgemischten Futterkonzentraten oder Futtermitteln, die für die prophylaktische Behandlung von Coccidiose bei Geflügel oder anderen Haustieren verwen det werden sollen, zugesetzt werden.
In den nachstehenden Ausführungsbeispielen bedeuten die angegebenen Teile jeweils Gewichtsteile.
<I>Beispiel 1</I> Eine Mischung aus 82 Teilen 3-ss-Phenoxyäthoxy-4-n-pro- pylanilin und 53 Teilen Dimethylmethoxymethylenmalonat wird während 2 Stunden auf 100 C erhitzt und dann abge kühlt. Dann werden 110 Teile des so erhaltenen rohen Dimethyl-3-ss-phenoxyäthoxy- 4-n-propylanilinomethylenmalonats zu 440 Teilen siedendem Dowtherm A (eingetragenes Warenzeichen) unter Rühren zugegeben. Die Lösung wird während 10 Minuten gerührt und unter Rückfluss erhitzt, wonach man sie abkühlen lässt. Das sich ausscheidende, kri stalline, feste Material wird abfiltriert, mit Methanol gewa schen und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Dabei erhält man 4-Hydroxy-7-ss-phenoxyäthoxy- 6-n-propyl-chinolin-3-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 274C.
Das 3-ss-Phenoxyäthoxy-4-n-propylanilin kann wie folgt erzeugt werden: Eine Mischung aus 70 Teilen 3-Hydroxy-4-n-propylacetani- lid, 82 Teilen ss-Phenoxyäthylbromid, 140 Teilen wasserfreien Kaliumcarbonats und 700 Teilen Aceton wird während 12 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktions gemisch wird filtriert und das Aceton in Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser trituriert und filtriert, worauf der feste Rückstand aus wässerigem Äthanol umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 3-ss-Phenoxyäthoxy-4-n- propylacetanilid, Schmelzpunkt 95-96 C.
Es werden 85 Teile dieses Produkts in einer Lösung von 170 Teilen Kaliumhydro xyd in einem Gemisch aus 80 Teilen Wasser und 700 Teilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird ,während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf man sie abkühlen lässt. Das sich ausscheidende, kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Äthylalkohol umkristallisiert. Dabei erhält man 3-ss-Phenoxyäthoxy-4-n-propylanilin, Schmelzpunkt 90 C. <I>Beispiel 2</I> Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass statt 82 Teilen 3-ss-Phenoxyäthoxy-4-n-propylanilin 69 Teile 3-ss-Phenoxyäthoxyanilin oder 72 Teile 3-γ-Phenoxypropoxyanilin verwendet werden.
Auf diese Weise erhält man den 4-Hydroxy-7-ss-phenoxyäthoxy-chinolin- 3-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 252 C bzw. 4-Hydroxy-7-γ-phenoxypropoxy-chinolin- 3-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 220C. <I>Beispiel 3</I> Eine Mischung aus 6,0 Teilen 4-n-Butyl-3-ss-phenoxyäth- oxyanilin und 3,7 Teilen Dimethylmethoxymethylenmalonat wird während 30 Minuten auf 100 C erhitzt. Die so erhaltene rohe Anilinomethylenverbindung wird mit 30 Teilen Phos- phoroxychlorid vermischt, worauf man die Mischung während 7 Stunden auf 100 C erhitzt.
Das überschüssige Phosphoroxy- chlorid wird dann abgedampft, und dem Rückstand wird eine Mischung aus 150 Teilen Methanol und einem Teil konzen trierter Salzsäure zugegeben. Die Mischung wird während 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt.
Dann werden 500 Teile Wasser hinzugegeben, und das feste Produkt wird abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man den 6-n-Butyl-4-hydroxy-7-ss-phenoxyäthoxy-chinolin- 3-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 273-275 C erhält. Das als Ausgangsstoff verwendete 4-n-Butyl-3-ss-phenoxy- äthoxyanilin kann durch Wiederholung des Verfahrens gemäss dem letzten Absatz von Beispiel 1 erzeugt werden, mit dem Unterschied, dass statt 70 Teilen 3-Hydroxy-4-n-propylacetanilid 74 Teile 4-n-Butyl-3-hydroxyacetanilid verwendet werden.
Auf diese Weise erhält man 4-n-Butyl-3-ss-phenoxyäthoxyanilin vom Schmelzpunkt 71- 73 C. <I>Beispiel 4</I> Eine Mischung aus 82 Teilen 3-ss-(p-Nitrophenoxy)-äth- oxyanilin und 53 Teilen Dimethylmethoxymethylenmalonat wird während 2 Stunden auf 100 C erhitzt und dann abge kühlt. Dann werden 110 Teile des so erhaltenen rohen Dimethyl-3-ss-(p-nitrophenoxy)- äthoxyanilinomethylenmalonats zu 440 Teilen siedendem Dowtherm A (eingetragenes Warenzeichen) unter Rühren zugegeben. Die Lösung wird während 10 Minuten gerührt und unter Rückfluss erhitzt, worauf man sie abkühlen lässt.
Das sich ausscheidende, kristal line, feste Material wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man den 4-Hydroxy-7-ss-(p-nitrophenoxy)- äthoxy-chinolin-3-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 272C erhält.
Das 3-ss-(p-Nitrophenoxy)-äthoxyanilin kann wie folgt erzeugt werden: Eine Mischung aus 55 Teilen 3-Hydroxyacetanilid, 90 Teilen ss-(p-Nitrophenoxy)-äthylbromid, 140 Teilen wasserfreien Kaliumcarbonats und 700 Teilen Aceton wird während 12 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Aceton in Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser tritu- riert und filtriert, worauf der feste Rückstand aus wässerigem Äthanol umkristallisiert wird. Dabei erhält man 3-ss-(p-Nitro- phenoxy)-äthoxyacetanilid. 85 Teile dieses Produkts werden in einer Lösung von 170 Teilen Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 80 Teilen Wasser und 700 Teilen Äthanol gelöst.
Die Lösung wird während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf man sie abkühlen lässt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Äthylal- kohol umkristallisiert. Dabei erhält man 3-ss-(p-Nitrophen- oxy)-äthoxyanilin, Schmelzpunkt 115 C. <I>Beispiel 5</I> Das Verfahren nach Beispiel 4 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass statt ss-(p-Nitrophenoxy)-äthylbromid ss- (p-Chlorphenoxy)-äthylbromid, ss-(o-Chlorphenoxy)-äthylbromid, ss-Benzyloxyäthylbromid bzw. 2-(n-Octyloxy)-äthylbromid verwendet wird.
Dabei erhält man die Methylester der 4-Hydroxy-7-ss-(p-chlorphenoxy)- äthoxy-chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 265 C, der 4-Hydroxy-7-ss-(o-chlorphenoxy)- äthoxy-chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 260 C, der 4-Hydroxy-7-ss-benzyloxy- äthoxychinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 219 C bzw. der 4-Hydroxy-7-ss-n-octyloxyäthoxy- chinolin-3-carbonsäure, Schmelzpunkt 239 C, wenn man 3-ss-(p-Chlorphenoxy)-äthoxyanilin, Schmelzpunkt 108 C, 3-ss-(o-Chlorphenoxy)
-äthoxyanilin, Schmelzpunkt 97-C, 3-ss-Benzyloxyäthoxyanilin, Siedepunkt 190 C/1,5 mm Hg-Säule, bzw. 3-ss-n-Octyloxyäthoxyanilin (entsprechendes Acetanilidderi- vat, Schmelzpunkt 50 C), verwendet. <I>Beispiel 6</I> Das Verfahren nach dem 1. Absatz von Beispiel 4 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass statt 3-ss-(p-Nitrophenoxy)-äthoxyanilin 3-ss (p-Methylthiophenoxy)-äthoxyanilin verwendet wird. Dabei erhält man den 4-Hydroxy-7-ss-(p-methylthiophenoxy)- äthoxy-chinolin-3-carbonsäuremethylester, Schmelzpunkt 250 C.
Das 3-ss-(p-Methylthiophenoxy)-äthoxyanilin kann wie folgt hergestellt werden: Es werden 42 Teile 4-(Methylthio)-phenol in einer Lösung von 7 Teilen Natrium in 400 Teilen Äthanol gelöst, und die entstehende Lösung wird während einer Zeitdauer von 45 Minuten zu 80 Teilen 3-ss-Bromäthoxyacetanilid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden unter Rück- fluss erhitzt, und das Äthanol wird dann abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und filtriert, worauf das feste Produkt aus Äthanol umkristallisiert wird. Dabei erhält man 3-ss-(p-Methylthiophenoxy)-äthoxyacetanilid, Schmelz punkt 145 C. 49 Teile dieses Produktes werden in einer Lösung von 100 Teilen Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 50 Teilen Wasser und 400 Teilen Äthanol gelöst.
Die Lösung wird während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird aus Äthanol umkristal lisiert, wobei man 3-ss-(p-Methylthio-phenoxy)-äthoxy-anilin, Schmelzpunkt 113 C, erhält. <I>Beispiel 7</I> Das Verfahren gemäss 1. Absatz von Beispiel 4 wird wie derholt, mit der Abweichung, dass statt 3-ss-(p-Nitrophenoxy)-äthoxyanilin 4-n-Butyl-3-ss-(p-methylphenoxy)-äthoxyanilin verwendet wird. Dabei erhält man den 6-n-Butyl-4-hydroxy-7-ss-(p-methylphenoxy)- äthoxy-chinolin-3-carbonsäuremethylester, Schmelzpunkt 260 C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-n-Butyl-3-ss-(p-methylphenoxy)-äthoxyanilin kann wie folgt erzeugt werden: Eine Mischung aus 74 Teilen 4-n-Butyl-3-hydroxy-acetanilid, 85 Teilen ss-(p-Methylphenoxy)-äthylbromid, 140 Teilen wasserfreien Kaliumcarbonats und 700 Teilen Methyläthylketon wird während 12 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser trituriert und filtriert und das feste Material aus Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 4-n-Butyl-3-ss-(p-methylphenoxy)-äthoxyacetanilid, Schmelzpunkt 102 C. 85 Teile dieses Produktes werden in einer Lösung von 170 Teilen Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 80 Teilen Wasser und 700 Teilen Äthanol gelöst.
Die erhaltene Lösung wird während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das feste Produkt wird aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 4-n-Butyl-3-ss-(p-methylphenoxy)-äthoxyanilin, Schmelzpunkt 62-C, erhält. <I>Beispiel 8</I> Das Verfahren nach Beispiel 7 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass statt ss-(p-Methylphenoxy)-äthylbromid ss- (p-Methoxyphenoxy)-äthylbromid verwendet wird.
Dabei erhält man bei Anwendung von 4-n-Butyl-3-ss-(p-methoxyphenoxy)-äthoxyanilin, Schmelzpunkt 65-C, den 6-n-Butyl-4-hydroxy-7-ss-(p-methoxyphenoxy)- äthoxy-chinolin-3-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 258C. <I>Beispiel 9</I> Das Verfahren nach Beispiel 3 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass statt 4-n-Butyl-3-ss-phenoxyäthoxanilin 4-n-Butyl-3-w-phenoxyhexyloxyanilin verwendet und die Reaktion mit Phosphoroxychlorid während 4 Stunden anstatt 7 Stunden durchgeführt wird. Dabei erhält man den 6-n-Butyl-4-hydroxy-7-w-phenoxyhexyloxy- chinolin-3-carbonsäuremethylester, Schmelzpunkt 224C.
Das 4-n-Butyl-3-m74-phenoxyhexyloxyanilin kann wie folgt erzeugt werden: Es werden 52 Teile 4-n-Butyl-3-hydroxyacetanilid in einer Lösung von 6 Teilen Natrium in 400 Teilen Äthanol gelöst, worauf man die erhaltene Lösung unter tropfenweiser Zugabe von 64 Teilen w-Phenoxyhexylbromid rührt. Das Reaktionsge misch wird während 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wonach es abgekühlt und filtriert wird. Das Filtrat wird einge dampft und der Rückstand mit Petroläther (Siedepunkt 60- 80 C) trituriert und dann filtriert. Der kristalline Rückstand wird mit Wasser angerührt und filtriert, worauf der Rückstand aus wässerigem Äthanol umkristallisiert wird.
Somit erhält man 4-n-Butyl-3-w-phenoxyhexyloxyacetanilid, Schmelzpunkt 73 C. 48 Teile dieses Produktes werden in einer Lösung von 80 Teilen Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 40 Teilen Wasser und 300 Teilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Wasser angerührt und die Suspension mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Dabei erhält man 4- n-Butyl-3-w-phenoxyhexyloxyanilin als Öl. <I>Beispiel 10</I> Das Verfahren gemäss dem 1. Absatz von Beispiel 3 wird wiederholt, mit der Abweichung, dass das 4-n-Butyl-3-ss-phenoxyäthoxyanilin durch 3-ss-n-Butoxyäthoxyanilin ersetzt wird.
Auf diese Weise erhält man den 7-ss-n-Butoxyäthoxy- 4-hydroxy-chinolin-3-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 236 C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-ss-n-Butoxyäthoxyani- lin kann in Form eines Öls dadurch erzeugt werden, dass bei Wiederholung des letzten Absatzes von Beispiel 4 statt ss-(p-Nitrophenoxy)-äthylbromid ss-(n-Butoxy)-äthylbromid verwendet wird.
<I>Beispiel 11</I> Eine Mischung aus 34 Teilen 3-ss-Phenoxyäthoxyanilin (Schmelzpunkt 94 C) und 32 Teilen Diäthyläthoxymethylenmalonat wird während 2 Stunden auf 100 C erhitzt und dann abge kühlt. Dann werden 60 Teile des so erhaltenen, rohen Diäthyl-3-ss-phenoxyäthoxyanilinomethylenmalonats mit 240 Teilen siedendem Dowtherm A (eingetragenes Warenzeichen) versetzt. Die Lösung wird während 15 Minuten gerührt und unter Rückfluss erhitzt, wonach man sie abkühlen lässt. Das ausgeschiedene, kristalline, feste Material wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Dabei erhält man den 4-Hydroxy-7-ss-phenoxyäthoxy-chinolin- 3-carbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 282C.
Das obige Verfahren wird wiederholt, mit der Abweichung, dass statt 3-ss-Phenoxyäthoxyanilin 3-γ-Phenoxypropoxyanilin, Schmelzpunkt 82 C, verwendet wird. Dabei erhält man den 4-Hydroxy-7-γ-phenoxypropoxy-chinolin- 3-carbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 256 C.
<I>Beispiel 12</I> Es werden 5,8 Teile Diäthyl-3-ss-phenoxyäthoxy- 4-n-propoxyanilinomethylenmalonat sorgfältig zu 30 Teilen siedendem Diphenyläther unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wird während 4 Minuten gerührt und unter Rückfluss erhitzt und dann rasch abgekühlt. Das feste Produkt wird abfiltriert, mit Petroläther (Siedepunkt 40-60 C) gewaschen und aus Dimethylformamid kristallisieren gelassen, wobei man den 7-ss-Phenoxyäthoxy-4-hydroxy- 6-n-propoxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 267-268 C, erhält.
Das als Ausgangsstoff verwendete Diäthyl-3-ss-phenoxyäthoxy- 4-n-propoxyanilinomethylenmalonat kann wie folgt erzeugt werden: Eine Mischung aus 3,7 Teilen 3-ss-Phenoxyäthoxy-4-n-propoxyanilin und 2,8 Teilen Diäthyläthoxymethylenmalonat wird während 4 Stunden auf 100 C erhitzt, worauf man sie über Nacht abkühlen lässt. Dabei erhält man Diäthyl-3-ss-phenoxyäthoxy- 4-n-propoxyanilinomethylenmalonat, Schmelzpunkt 95-96C.
Das 3-ss-Phenoxyäthoxy-4-n-propoxyanilin kann wie folgt erzeugt werden: Eine Mischung aus 8,8 Teilen 3-ss-Phenoxyäthoxy-4-n-propoxyacetanilid, 100 Teilen Äthanol, 15 Teilen Kaliumhydroxyd und 6 Teilen Wasser wird während 6 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft, worauf der Rückstand in Wasser und Äther aufgenommen wird. Die ätherische Schicht wird abge trennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, worauf der Rückstand aus Methanol umkristallisiert wird. Dabei erhält man 3-ss-Phenoxyäthoxy-4-n-propoxyanilin, Schmelzpunkt 92-93 C.
Das 3-ss-Phenoxyäthoxy-4-n-propoxyacetanilid kann wie folgt erzeugt werden: Eine Mischung aus 10 Teilen 3-Hydroxy-4-n-propoxyacetanilid, 10 Teilen ss-Phenoxyäthylbromid, 3,5 Teilen Kaliumcarbonat und 80 Teilen Äthanol wird während 72 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird in noch heissem Zustande filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhal tene Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Lösung nacheinander mit verdünnter Natriumhydroxydlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Chloroform lösung wird getrocknet und eingedampft, worauf der Rück stand aus Aceton umkristallisiert wird. Dabei erhält man 3-ss-Phenoxyäthoxy-4-n-propoxyacetanilid, Schmelzpunkt 132-133 C.
Das 3-Hydroxy-4-n-propoxyacetanilid kann wie folgt erzeugt werden: Eine Mischung aus 18,5 Teilen 3-Hydroxy-4-n-propoxyanilin, 150 Teilen Wasser und 11 Teilen Essigsäureanhydrid wird während 10 Minuten auf 100 C erhitzt. Die wässerige Schicht wird dekantiert und abgekühlt und der Rückstand mit Benzol behandelt. Die so erhaltenen festen Materialien wer den abfiltriert und aus einer Mischung aus Äthylacetat und Petroläther (Siedepunkt 40-60 C) umkristallisiert. Dabei erhält man 3-Hydroxy-4-n-propoxyacetanilid, Schmelzpunkt 142 C.
Das 3-Hydroxy-4-n-propoxyanilin kann wie folgt hergestellt werden: Eine Mischung aus 28,7 Teilen 3-Benzyloxy-4-n-propoxynitrobenzol, 80 Teilen Aceton und 0,6 Teilen eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators wird unter Atmosphärendruck bei Zimmertemperatur hydriert, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wird. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Dabei erhält man 3-Hydroxy-4-n-propoxyanilin als Öl.
Das 3-Benzyloxy-4-n-propoxynitrobenzol, Schmelzpunkt 73-74 C, kann gemäss Beispiel 28 der britischen Patentschrift Nr.<B>1070</B> 223 erzeugt werden.
<I>Beispiel 13</I> Eine Mischung aus 10 Teilen Dimethyl-3-ss-phenoxyäthoxy- 4-n-propoxyanilinomethylenmalonat und 25 Teilen Phosphoroxychlorid wird während 2,5 Stunden auf 100 C erhitzt. Das überschüs sige Phosphoroxychlorid wird abgedampft, und dem Rück stand wird eine Mischung aus 60 Teilen reinen Methanols und 0,7 Teilen konzentrierter Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reak tionsgemisch wird abgekühlt und auf Eis gegossen. Das ausge fällte, feste Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Dabei erhält man den 7-ss-Phenoxyäthoxy-4-hydroxy- 6-n-propoxy-chinolin-3-carbonsäuremethylester, Schmelzpunkt 259-260 C.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-ss-Phenoxyäthoxy-4-n-propoxyanilinomethylenmalonat kann wie in Beispiel 12 hergestellt werden, mit der Abwei- chung, dass statt 3,7 Teile Diäthyläthoxymethylenmalonat 2,3 Teile Dimethylmethoxymethylenmalonat verwendet werden. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther (Siedepunkt 40-60 C) umkristallisiert. Dabei erhält man 3-ss-Phenoxyäthoxy-4-n-propoxyanilinomethylenmalonat, Schmelzpunkt 88-89 C.
Beispiel <I>14</I> Eine Mischung aus 9 Teilen Dimethyl-3-ss-(p-methylphenoxy)- äthoxy-4-n-propoxyanilinomethylenmalonat und 20 Teilen Phosphoroxychlorid wird während 2,5 Stunden auf 100 C erhitzt. Das überschüs sige Phosphoroxychlorid wird verdampft, worauf der Rück stand mit einer Mischung aus 60 Teilen reinen Methanols und 0,7 Teilen konzentrierter Salzsäure versetzt wird. Die Mischung wird während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf Eis gegossen. Das ausgefällte, feste Produkt wird filtriert, mit Wasser gewa schen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Dabei erhält man den 7-ss-(p-Methylphenoxy)-äthoxy-4-hydroxy- 6-n-propoxy-chinolin-3-carbonsäuremethylester, Schmelzpunkt 259-260 C.
EMI0005.0007
bzw. der Formel
EMI0005.0008
worin R' einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R= einen Alkylrest mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder einen Phe nylrest oder Phenylalkylrest mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Phenylreste gegebenenfalls ein oder meh rere Halogenatome oder Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen tragen, wäh- <B><I>15</I></B> , cyclisiert.
EMI0005.0009