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zündungshemmende Eigenschaften aufweisen und/oder Inhibitoren der Prostaglandinsynthetase sind.
Es ist bekannt, dass bestimmte 4-Acylamino-tetrahydro-l, 3,5-triazin-2, 6-dion-derivate herbizide Eigenschaften aufweisen (DE-OS 2451899). Es wurde nun gefunden, dass diese Derivate und neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche jenen strukturell verwandt sind, überraschenderweise analgetische Eigenschaften und ausserdem entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen und/oder Inhibitoren der Prostaglandin-Synthetase sind. Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung der neuen Triazin-dion-derivate der allgemeinen Formel (I).
Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro- - l, 3,5-triazin-2, 6-dion-derivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R2 eine C1-6 -Alkylgruppe darstellt und Ruz four eine Cl-. -Alkylgruppe, die eine C,-.- Alkoxygruppe trägt, eine C 3-.-Cycloalkyl-oder C 3-,-Alkenylgruppe, eine Cs- 10 -Alkylgruppe, deren
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l- (Phenyl) äthylgruppeAlkyl- und Cl-. -Alkoxygruppen, trägt, steht, oder in welcher Rl eine n-Propyl- oder Äthylgruppe und R2 die n-Propylgruppe darstellt, oder in welcher Rl die Isopropylgruppe und R2 die 3, 3-Dime- thylbutylgruppe bedeuten ;
und von deren pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalzen und/oder optischen Isomeren, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Rl und R die obige Bedeutung haben, durch Einwirkung von Wärme bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 200 C umlagert, und daraufhin gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Base in ein pharmazeutisch zulässiges Basenadditinssalz hievon überführt und/oder gewünschtenfalls in ihre optischen Isomeren spaltet.
Es wird darauf hingewiesen, dass je nach der Art der Substituenten Rl und R2 bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten können und daher sowohl in racemischer als auch in optisch aktiven Formen auftreten können.
Es ist selbstverständlich, dass die Erfindung sich auf Verfahren zur Herstellung von jenen racemischen und optisch aktiven Formen bezieht, die die im folgenden angeführten wertvollen Eigenschaften besitzen, wobei es dem Fachmann wohlbekannt ist, wie optisch aktive Formen durch Spaltung des entsprechenden Racemats oder durch Synthese aus optischen aktiven Ausgangsmaterialien erhalten werden können und wie ihre pharmakologischen Eigenschaften durch die unten beschriebenen Standardversuche ermittelt werden können.
Eine geeignete C 1-6 -Alkylgruppe R 1 ist beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder Isobutylgruppe.
Eine geeignete C--Alkylgruppe R , die eine C 1-'-Alkoxygruppe aufweist, beispielsweise
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wenn er ein Halogensubstituent ist, Fluor, Chlor oder Brom ; wenn er ein CAlkylsubstituent ist, die Methylgruppe ; und wenn er ein C-Alkoxysubstituent ist, die Methoxygruppe.
Spezifische Werte für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe R2 ist beispielsweise
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mehr Kohlenstoffatome enthalten.
Ein bevorzugtes Basenadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, z. B. ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Aluminiumsalz, beispielsweise ein Aluminiumhydroxyd-Doppelsalz, ein Kupfersalz oder ein Komplex mit diesem oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein pharmazeutisch zulässiges Kation liefert, beispielsweise Triäthanolamin oder Benzylamin.
Spezifische Gruppen von neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welche von besonderem Interesse sind, umfassen jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher : (a) R2 eine geradkettige CI-6 -Alkylgruppe, z. B. eine Methyl-, Äthyl- oder n-Propylgruppe darstellt und für eine C, - 6-Cycloalkylgruppe steht und R'eine C s ; -Alkylgruppe bedeu- tet, deren Bindungs-a-Kohlenstoffatom sekundär ist ;
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C- Alkylgruppe steht, deren Bindungs-a-Kohlenstoffatom sekundär ist, z.
B. eine Hex-3-yl- oder Hept-4-ylgruppe ; (c) R'eine C e-Alkylgruppe darstellt und R'für eine C 6-1,-Alkylgruppe steht, deren Bin- dungs-a-Kohlenstoffatom sekundär ist ; (d) R eine C1-6-Alkylgruppe darstellt und R2 eine Phenyl- oder Phenyl-C1- -Alkylgruppe, die gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert sind, bedeutet ;
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kylgruppe, die eine C 1-4-Alkoxygruppe trägt, bedeutet ; und in jeder Gruppe ausserdem die pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze von diesen.
Bevorzugte Gruppen neuer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen jene Verbindungen, in welchen (a) Rl eine Isopropyl- oder n-Propylgruppe ist ; oder (b) R'eine Pent-3-yl-, Hex-3-yl- oder Cyclohexylgruppe ist ; und in jeder Gruppe die übrigen Substituenten R'und R jeweils eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben ; sowie deren pharmazeutisch zulässige Basenadditionssalze.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfasst jene Verbindungen, in welchen sowohl Rl als auch R2 die zuvor unter (a) und (b) angegebene Bedeutung haben, sowie deren pharmazeutisch zulässige Basenadditionssalze.
Spezifische neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in den folgenden Beispielen
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(N-acetyl)-cyclopropylamino-tetrahydro-l, 3, 5-1-Isopropyl-4-(N-acetyl)-cyclohexylamino-tetrahydro-1, 3,5-triazin-2, 6-dion ; sowie deren pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalze besonders bevorzugt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann zweckmässigerweise in Gegenwart eines hochsiedenden Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise Xylol, ausgeführt werden.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II) können durch Umsetzung einer 4-Alkyl-
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rid, durchgeführt werden. In vielen Fällen ist es zweckmässig, das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) in situ herzustellen und es ohne Reinigung beim erfindungsgemässen Verfahren einzusetzen.
Die 4-Alkylamino-verbindungen der allgemeinen Formel (III) selbst können durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel R'. NH2 zweckmässigerweise in Form seines Acetats, mit einem 4-Methylthio-l, 3,5-triazin-derivat der allgemeinen Formel
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in welcher R 1 und R'die obige Bedeutung haben, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 100 bis 250 C und zweckmässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid hergestellt werden.
Die 4-Alkylthioverbindungen der allgemeinen Formel (IV) können nach für die Synthese von analogen 1, 3,5-Triazin-2, 6-dionen bekannten Verfahren, wie sie z. B. in den GB-PS Nr. l, 435,585 oder Nr. l, 397,888 beschrieben sind, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind schwach sauer und reagieren mit schwachen Basen, z. B. Alkalimetallhydrogencarbonaten, unter Bildung der entsprechenden Alkalimetallsalze.
Wenn daher ein pharmazeutisch zulässiges Basenadditionssalz gewünscht wird, so wird eine neue Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Base umgesetzt.
Die analgetischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in einem Standard-Test, bei dem die Hemmung der bei Mäusen durch eine intraperitoneale Injektion von Acetylcholin hervorgerufene Krümmung nach dem Verfahren von Hackett und Buckett (European J.
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von 5 mg/kg oder viel weniger.
Neben den analgetischen Eigenschaften besitzen bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entzündungshemmende Eigenschaften, die an Hand eines oder beider folgenden StandardTests demonstriert werden können : (a) Durch ein Adjuvans bei Ratten hervorgerufene Arthritis nach einem Verfahren ähnlich
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dem von B. B. Newbould (British Journal of Pharmacology, [1963], 21,127).
(b) Durch Carrageenin bei Ratten hervorgerufene Ödeme nach einem Verfahren ähnlich dem von C. A. Winter u. Mitarb. (Proceedings of the Society of Experimental Biology (New
York), [1962], 111,544).
Im allgemeinen zeigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die entzündungshemmende Eigenschaften besitzen, ihre Wirksamkeit in einem oder beiden obigen Tests in einer oralen Dosis von 50 mg/kg oder weniger, die beim Test (a) während 14 Tagen täglich oder beim Test (b) als Einzeldosis verabreicht wird, ohne offensichtliche toxische Nebenwirkungen in der aktiven Dosis.
Neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die gute entzündungshemmende Eigenschaften besitzen, sind z. B. l-Äthyl-4- (N-acetyl)-n-propylamino-, l-n-Propyl-4- (N-acetyl)-n-propylamino- und 1- Isopropyl-4- (N-acetyI) -benzylamino-tetrahydro-l, 3, 5-triazin-2, 6-dion.
Bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen ausserdem die Eigenschaft, das Enzym Prostaglandinsynthetase zu hemmen. Diese Eigenschaft kann an Hand eines in vitro durchgeführten Standard-Tests, bei dem Prostaglandinsynthetase verwendet wird, die aus dem Samenbläschen (seminal vesicle) des Widders isoliert wurde, demonstriert werden. Jene Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die Prostaglandinsynthetase inhibieren, tun dies in einer Konzentration von 10-3 M oder weniger in vitro. Eine repräsentative Verbindung der allgemeinen Formel (I),
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B. l-Isopropyl-4- (N-acetyl)-benzylamino-- tetrahydro-1, 3, 5-triazin-2, 6-dion.
Es ist bekannt, dass Inhibitoren der Prostaglandinsynthetase z. B. Indomethacin oder Flufenaminsäure, bei der Behandlung der mit abnorm hohen Gewebespiegeln von Prostaglandin verbundenen unangenehmen Zuständen, wie schmerzhafter oder übermässiger Monatsfluss, und bei der Behandlung schmerzhafter entzündlicher Gelenksleiden, z. B. Arthritis und Osteoarthritis, klinisch wirksam sind.
Zur Erzielung der erwähnten pharmakologischen Wirkungen bei Warmblütern können die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wie folgt verabreicht werden : (a) zur Erzielung analgetischer Wirkung in einer täglichen oralen Dosis von z. B. 0, 1 bis
25 mg/kg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) (beim Menschen entspricht dies einer täglichen Gesamtdosis von z. B. 2, 5 bis 625 mg) ; (b) zur Erzielung entzündungshemmender Wirkung in einer täglichen oralen Dosis von z. B.
1 bis 50 mg/kg einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), die entzündungshemmende
Eigenschaften besitzt (beim Menschen entspricht dies einer täglichen Gesamtdosis von z. B. 25 bis 1250 mg) ; (c) um Prostaglandinsynthetase in vivo zu inhibieren, in einer täglichen Dosis von z. B.
1 bis 50 mg/kg eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), die Prostaglandinsynthetase zu inhibieren vermag (beim Menschen entspricht dies einer täglichen Gesamtdosis von z. B. 25 bis 1250 mg).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden zweckmässigerweise in Form von herkömmlichen pharmazeutischen Präparaten verabreicht, und als solche können sie beispielsweise bei der Behandlung schmerzhafter entzündlicher Gelenkserkrankungen wie Arthritis und Osteoarthritis verwendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. Soweit Ausbeuten angegeben sind, müssen sie nicht unbedingt das erreichbare Maximum darstellen.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 12, 0 g l-Isopropyl-3-acetyl-4-cyclohexyl-aminotetrahydro-l, 3, 5- - triazin-2, 6-dion in 150 ml trockenem Toluol wird 16 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen werden weitere 50 ml Toluol hinzugefügt, und die Lösung wird sodann nacheinander dreimal mit je 80 ml einer 10 Gew./Vol.-% igen Salzsäure, 80 ml Wasser und 80 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Sodann wird die Toluollösung über MgSO gewaschen und eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird aus Methylenchlorid/Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) umkristallisiert, wobei 2, 0 g 1-Isopropyl-4- (N-acetyl)-cyclohexylaminotetrahydro-1, 3, 5-triazin-2, 6-dion, Fp. 129 bis 131 C, erhalten werden.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
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Ketengas (erzeugt durch Pyrolyse von Aceton bei 600 bis 700 C unter Verwendung einer Apparatur auf Basis jener von Williams und Hurd (J. Org. Chem. [1946], 5,122 bis 125)) wird durch eine Lösung von 10, 0 g 1-Isopropyl-4-cyclohexylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion in 150 ml Methylenchlorid geleitet, bis die Reaktion vollständig ist. [1 h und 40 min, bestimmt durch TLCAnalyse (SiO : Essigsäure ; Äthylacetat/Toluol, 2 : 35 : 63 Vol. . Überschüssiges Keten wird sodann entfernt, indem Argongas 15 min durch die Reaktionslösung durchgeleitet wird.
Sodann wird die Lösung eingedampft, wobei 14,2 g l-Isopropyl-3-acetyl-4-cyclohexylamino-tetrahydro-l, 3,5- - triazin-2, 6-dion von für die weitere Reaktion zufriedenstellender Reinheit erhalten werden, Es werden 0, 4 g einer reinen Probe erhalten Fp. 105 bis 107 C, indem der rohe Feststoff (2, 2 g) mit einer Mischung von Äther und Petroläther, (Kp. 40 bis 60 C) trituriert wird. Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens können die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Ausbeuten von 10 bis 40% erhalten werden :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> R <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP>
<tb> Nr.
<tb>
1 <SEP> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> 117 <SEP> - <SEP> 118 <SEP>
<tb> 2 <SEP> i-Propyl <SEP> Allyl <SEP> 108 <SEP> - <SEP> 109 <SEP>
<tb> 3 <SEP> Äthyl <SEP> n-Propyl <SEP> 129 <SEP> - <SEP> 131 <SEP>
<tb> 4 <SEP> i-Propyl <SEP> 2-Methylallyl <SEP> 96 <SEP> - <SEP> 97
<tb> 5 <SEP> i-Propyl <SEP> Benzyl <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 153
<tb> 6 <SEP> i-Propyl <SEP> Phenyl <SEP> 199 <SEP> - <SEP> 201 <SEP>
<tb> 7 <SEP> i-Propyl <SEP> 2-Methoxymethyl <SEP> 77 <SEP> - <SEP> 78
<tb> 8 <SEP> i-Propyl <SEP> 3, <SEP> 3-Dimethyl- <SEP>
<tb> butyl <SEP> 138 <SEP> - <SEP> 139 <SEP>
<tb> 9 <SEP> i-Propyl <SEP> Cyclopropyl <SEP> 118 <SEP> - <SEP> 119
<tb> 10 <SEP> i-Propyl <SEP> 1-(Phenyl)-äthyl <SEP> Sirup
<tb> [Anm. <SEP> (a)] <SEP>
<tb> 11 <SEP> i-Propyl <SEP> Pent-3-yl <SEP> 85 <SEP> - <SEP> 88
<tb> 12 <SEP> i-Propyl <SEP> Hex-3-yl <SEP> Sirup
<tb> [Anm.
<SEP> (b)] <SEP>
<tb> 13 <SEP> i-Propyl <SEP> Hept-4-yl <SEP> Sirup
<tb> [Anm. <SEP> (c) <SEP> ] <SEP>
<tb> 14 <SEP> i-Propyl <SEP> 4-Chlorphenyl <SEP> 248 <SEP> - <SEP> 250
<tb> 15 <SEP> i-Propyl <SEP> 4-Methylphenyl <SEP> 214 <SEP> - <SEP> 216
<tb> 16 <SEP> n-Propyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> Schaum
<tb> [Anm. <SEP> (d) <SEP> ] <SEP>
<tb> 17 <SEP> i-Propyl <SEP> 2,4-Dimethyl- <SEP> 124 <SEP> - <SEP> 126
<tb> -pent-3-yl <SEP> (aus <SEP> Äther)
<tb>
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> Fp. <SEP> ( C)
<tb> Nr.
<tb>
18 <SEP> i-Propyl <SEP> exo-Norborn-2-yl <SEP> Schaum
<tb> Anm. <SEP> (e)
<tb> 19 <SEP> i-Propyl <SEP> Pent-2-yl <SEP> Gummi
<tb> Anm. <SEP> (f)
<tb> 20 <SEP> n-Propyl <SEP> Pent-3-yl <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 98 <SEP>
<tb> (aus <SEP> Äther)
<tb> 21 <SEP> i-Propyl <SEP> Non-5-yl <SEP> 69 <SEP> - <SEP> 70 <SEP>
<tb>
Anm. : Die nicht-kristallinen Verbindungen sind gemäss TLC-Analyse (SiO2: Essigsäure/Äthylacetat/Toluol 2 : 80 : 18 Vol. T.) homogen und haben die folgenden charakteristischen NMR-Spektren bestimmt in CDCl3-Lösung unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als innerer Standard] :
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MHz) : 1, 4, 1, 5 [Dublett2, 0 [Singlett (s), 3 Protonen, N.
COCH3]; 4, 7 bis 5, 3 [Multiplett (m), 1 Proton, (CHCH] ; 6, 5 bis 6, 9 [Quartett, (q), 1 Proton, CH, CHPh] ; 7, 26 [Singlett (s), 5 aromatische Protonen] ;
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: 0, 861, 65 bis 2, 35 (m, 4 Protonen, CH3CH2CH2CHCH2CH3); 2, 43 (s, 3 Protonen, N. COCH3); 4, 05 bis 4, 40 [m, 1 Proton, CH2(CH2)2CHCH2 CH3];
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(c) 6 (ppm) (60 MHz): 0,7 bis 1, 1 (t, 6 Protonen,
CH3CH2CH2CH-);
1, 1 bis 1, 7 (m, 4 Protonen, CH3CH2CH2CH); 1, 42 bis 1, 53 [d, 6 Protonen, (CH3)2CH]; 1, 77 bis 2, 35 (m, 4 Protonen, CH3CH2CH2CH);
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(d) 6 (ppm) (100 MHz): 0,8 bis 1, 15 (t, 3 Protonen,
CH3.CH2) ; 1, 18 bis 2, 15 (m, 12 Protonen, CH.
CH +- (CH ) s-) ; 2, 43 (s, 3 Protonen, COCH,) ;
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785,0 [Septuplett, 1 Proton, (CH3)2CH.];
11, 1 (breit s, 1 Proton,-NH-) ; (f) s (ppm) (100 MHz) : 0, 83 bis 1, 07 [t, 3 Protonen, CHa (CH. h] ; 1, 12-1, 68 [d, 6 Protonen, (CH3)2CH; + d,
3 Protonen, CHs. CH. (CHz CHa ; + m,
2 Protonen, CH2. CH CH2CH2CH3];
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wie oben beschrieben durch Umsetzung des entsprechenden 4-Alkylamino-derivates der allgemeinen Formel (III) mit Keten erhalten werden. Sie werden im allgemeinen in Form von sirupösen Feststoffen, die gemäss TLC-Analyse im wesentlichen homogen sind, erhalten und werden beim Umlagerungsverfahren ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Die Herstellung der erforderlichen 4-Alkylaminoderivate der allgemeinen Formel (III) wird im folgenden beschrieben :
6, 0 g 1-Isopropyl-4-methylthiotetrahydro-1, 3,5-triazin-2, 6-dion, welches gemäss GB-PS Nr. l, 435, 585 erhalten wurde, und 17, 85 g Cyclopropylamin-acetat werden 3 h miteinander unter Rühren bei 150 C erhitzt. Sodann wird die Mischung gekühlt, und 150 ml Wasser werden hinzugefügt. Der gebildete weisse Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 1-Isopropyl-4-cyclopropylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion, Fp. 237 bis 239 C erhalten wird.
In ähnlicher Weise können die übrigen Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (III) aus der entsprechenden 4-Methylthio-verbindung der allgemeinen Formel (IV) durch Umsetzung mit einem Überschuss des entsprechenden Amins in Form seines Acetats erhalten werden :
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<tb>
<tb> Zwischenprodukt <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> Fp. <SEP> ( C)
<tb> Nr.
<tb>
1 <SEP> n-Propyl <SEP> n-Propyl <SEP> 249 <SEP> - <SEP> 250
<tb> 2 <SEP> i-Propyl <SEP> Allyl <SEP> 182 <SEP> - <SEP> 183 <SEP>
<tb> 3 <SEP> Äthyl <SEP> n-Propyl <SEP> 248 <SEP> - <SEP> 250
<tb> 4 <SEP> i-Propyl <SEP> 2-Methylallyl <SEP> 181 <SEP> - <SEP> 182
<tb> 5 <SEP> i-Propyl <SEP> Benzyl <SEP> 251 <SEP> - <SEP> 254
<tb> 6 <SEP> i-Propyl <SEP> Phenyl <SEP> 272 <SEP> - <SEP> 274
<tb> 7 <SEP> i-Propyl <SEP> 2-Methoxyäthyl <SEP> 98 <SEP> - <SEP> 100
<tb> 8 <SEP> i-Propyl <SEP> 3,3-Dimethylbutyl <SEP> 216 <SEP> - <SEP> 218
<tb> 9 <SEP> i-Propyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 253 <SEP> - <SEP> 258
<tb> 10 <SEP> i-Propyl <SEP> l- <SEP> (Phenyl) <SEP> äthyl <SEP> 169 <SEP> - <SEP> 171 <SEP>
<tb> 11 <SEP> i-Propyl <SEP> Pent-3-yl <SEP> 253 <SEP> - <SEP> 256
<tb> 12 <SEP> i-Propyl <SEP> Hex-3-yl <SEP> Sirup
<tb> [Anm.
<SEP> (a)] <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> Zwischenprodukt <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Fp. <SEP> ( C)
<tb> Nr.
<tb>
13 <SEP> i-Propyl <SEP> Hept-4-yl <SEP> Sirup
<tb> Anm. <SEP> (b)
<tb> 14 <SEP> i-Propyl <SEP> 4-Chlorphenyl <SEP> 248 <SEP> - <SEP> 250 <SEP>
<tb> 15 <SEP> i-Propyl <SEP> 4-Methylphenyl <SEP> 286 <SEP> - <SEP> 288 <SEP>
<tb> 16 <SEP> n-Propyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 277 <SEP> - <SEP> 278
<tb> 17 <SEP> i-Propyl <SEP> 2, <SEP> 4-Dimethylpent- <SEP>
<tb> - <SEP> 3-yl <SEP> 254 <SEP> - <SEP> 256
<tb> 18 <SEP> i-Propyl <SEP> exo-Norborn-2-yl <SEP> 295
<tb> (aus <SEP> Äthanol)
<tb> 19 <SEP> i-Propyl <SEP> Pent-2-yl <SEP> Gummi <SEP> (c)
<tb> 20 <SEP> i-Propyl <SEP> Pent-3-yl <SEP> 203 <SEP> - <SEP> 204
<tb> 21 <SEP> i-Propyl <SEP> Non-5-yl <SEP> Gummi <SEP> (d)
<tb>
Anm. : Die Sirupe sind gemäss TLC-Analyse (SiOz : Essigsäure/Äthylacetat/Toluol 2 : 35 : 63 Vol.
T.) homogen und haben die folgenden charakteristischen NMR-Spektren [bestimmt in CDCl3-Lösung unter Verwendung von TMS als innerer Standard] : (a) 60 MHz: # (ppm): 0,77 bis 1, 17 (t, 6 Protonen,
CH3CH2CH2.CHCH2CH3) ; 1, 42 und 1, 52 [d, 6 Protonen, (CH3)2CH]:
1, 17 bis 2, 07 (m, 6 Protonen, CH3CH2.CH2.CHCH2CH3); 3, 62 bis 4, 32 [m (breit), lp, CH3CH2CH2.CHCH2CH3);
4, 72 bis 4,37 [m, 1 Proton, (CH3)3CH];
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17 [d,4, 73 bis 5,28 [Septuplett, 1 Proton, (CH3)2.CH]; (100 MH Z) ;
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6 Protonen, (CHs) :. CH.] ; 3, 76, 4, 27 [breit m, 1 Proton, CH3(CH2)3CH.]; 4, 87 bis 5,32 [Septuplett, 1 Proton, (CH3)2CH.]; (100 MHz).
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Beispiel 2 : Eine Suspension von 1-Isopropyl-4-(N-acetyl)-cyclohexylamino-tetrahydro-1,3,5- - triazin-2, 6-dion (10 mMol) in einer Mischung von 50 cm3 Wasser und 10 cm'1, 2-Dimethoxyäthan wird hergestellt. Dann werden der gerührten Suspension 10 mMol Natriumhydrogencarbonat in 50 cm3 Wasser zugesetzt. Nach 1 h bei Zimmertemperatur wird die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird dann mit etwas 1, 2-Dimethoxyäthan trituriert.
Man erhält das Natriumsalz von 1-Isopropyl-4-(N-acetyl)-cyclohenylamino-tetrahydro-1,3,5-triazin- - 2, 6-dion in im wesentlichen quantitativer Ausbeute als weissen Feststoff mit einer zufriedenstellenden Mikroanalyse.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro-1,3,5-triazin-2,6-dion-derivaten der allgemeinen Formel
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gruppe und R2 die n-Propylgruppe darstellt, oder in welcher Rl die Isopropylgruppe und R'die 3, 3-Dimethylbutylgruppe bedeuten ; und von deren pharmazeutisch zulässigen Basenadditionssalzen und/oder optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI9.3
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dung der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Base in ein pharmazeutisch zulässiges Basenadditionssalz hievon überführt und/oder gewünschtenfalls in ihre optischen Isomeren spaltet.