DE1695279A1

DE1695279A1 - Chinolinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1695279A1
Application number: DE19671695279
Authority: DE
Inventors: Bowie Raymond Alexander Grant; Jones William Glynne Moss
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1966-07-11
Filing date: 1967-06-19
Publication date: 1971-03-18
Also published as: BE701234A; FR1552847A; IL28159A; US3463779A; GB1120870A; NL6709536A; DK117703B; SE324364B; CH534158A

Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. H. FINCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.-ING. S. STAEGER

Fern ruf: »26 60 60

B MÜNCHEN 5, Mül!erstra6e 31

la, „-o

M 21298 -

ICI Gase PH.19455

33. .279.7-44

Beschreibung zur Patentanmeldung der

IMPERIAI CHEMICAL INDUSTRIES LIMITED, London, S.W.1.,

"be treffend:

"Ghinolinderivate und Verfahren zu deren Herstellung"

Die Priorität der Anmeldung in Großbritannien vom 11» Juli 1966 ist in Anspruch genommen,,

Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen, insbesondere Ghinolinderivate mit Wirksamkeit gegen Coccidien.

Gemäß der Erfindung werden Ghinolinderivate der Formel:

IT 0~A-O

COOR

geschaffen, wobei R ein Alkyl- oder Alkeny!radikal darstellt,

Neue

lArt 7 S1 Abs. 2 Ht. 1 Sitz 3 des Änderunjjsfles. v. 4.9.1967)

1 0 9 8 1 2 / 1 8 ü 1

2
R ein Alkylradikal oder ein Aryl- oder Aralky!radikal mit einem oder mehreren aus Halogenatomen.'und Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und ITitroradikalen gewählten Substituenten am Arylker-ii darstellt, A ein Alkyl enra-dikal darstellt und R-⁵ ein VJas s er stoff atom oder ein Alkyl-, Alkenyl- oder Allcoxyradikal darstellt«

Im Sinne der Erfindung umfassen die Chinolinderivate der o.a, Art auch diejenigen Chino lind eri"<? ate, die die tautoiaere Struktur der Formel:

R²O-A-O

COOP.¹

aufweisen.

Stellt R ein Alkylradikal dar, so kann es zweckmäßig z.B. ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylradikal mit nicht mehr als 6 C-Atomen, a_eB. das Methyl- oder A'thylradikal, sein. Stellt R ein Alkenylradikal dar, so kann dieses z.B. ein Alkenylradikal mit nicht mehr als 6 C-Atomen, z.B. das Allylradikal, sein.

2
Stellt R ein Alkylradikal dar, so kann dieses z.B. ein Alkylradikal mit höchstens 10 C-Atomen, z.B. das η-Butyl- oder

ρ
n-Octylradikal, sein. Stellt R ein Arylradikal dar_f so kann es z.B. ein Arylradikal mit höchstens 10 C-Atomen, z.B₈ das

2
Phenylradikal, sein. Stellt R ein Aralkylradikal dar, ao kann es ein Aralkylradikal mit höchstens 15 C-AtOmBn₉ z.B.

das Benzylradikal, sein. Als geeignete Substituenten, die am

2 =
Arylkern des Radikals R vorhanden sein können, wenn letzteres ein*Aryl- oder Aralkylradikal ist, kann man ζ,B* ein oder meh-

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BAD

rere Halogenatome, z.B. "Chloratoiae, oder Alkyl-,, Alkoxy- oder Alkylthioradikale mit höchstens 6 G-Atomen, z.B* Methyl-Methoxy- oder Methylthioradikale_f oder Ifitroradikale erwähnen..

Stellt also R ein Aryl- oder Aralkylradilcal dar_? so kann es z.B., das Phenyl-» Benzyl-_ft p-ifitropaenyl-_f p-Chlorphenyl~_s o-Ghlorphenyl--, p~Methylthioplieuyl~₅ p-ü-olyl» oder p-Methoxyphenylradikal sein«,

Stellt A ein Alkylenradikal dar» so kann es z.B_ö ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylenradikal mit höchstens 10 G-Ätoiaen, s.B* das Äthylen- ₁ Trimethylene oder iiexaniethylen» radikal« sein. ■

Stellt R^ ein Alkyl- oder Alkoxyradikal dar, so kann dieses 2„B. ein Alley 1- bsw, Alkoxyradikal mit höchstens 10 C-Atomen, insbesondere mit höchstens 6 0-~Atomen_f z.B. das n-Propyl-,

•z.

n-Butyl«,- oder ii'-Propoxyraöikal, sein« Stellt S ein Alkenylradikal dar_r so kann es a»B. ein Alkenylradikal mit höchstens 6 C-Atomen^ Z₄B. das Ally!radikal« sein.

Vorzugsweise stellt R-* ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit höchstens 6 G-Atomen, das in der 6-Steilung des Ohinolinkerns liegt, z.B. das 6—n-Propyl-., 6-n-Butyl- oder 6~n-Propoxyradi~ kai, dar,

Bevorzugte Ghinolinderivate nach der Erfindung sind zj, Methyl-4-hydroxy~7~ß-phenoxyäthoxy-6~n~propylchinolin-3~car'b-03cylat_s Methyl-4"^;llydroxy-7'-'ß-phenoxyäthoxychinolin"■3-carboxylat, Hethyl-o-n-butyl-A-hydroxy-T-fi-phendxyathoxychinolJ.n-5-carboxylat, Methyl-6-n-butyl-4~hydrox3'-~7»ß-(p~methylphenoxy) äthoxyehinolin-J-carboxylat und Methj^l-ö-n-butyloxy-T-ß-Cp-methoxyphenoxyJäthoxychinoiin-J-earboxylat.

10 9812/1801

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein "Verfahren zur Herstellung der Chinolinderivate naca der Erfindung vorgeschlagen, das darin "besteht, daß ein Anil der Formel:

R²O-A~O_1 Jj-Ii=CH-GH(COOR¹)

1 2 °5
wobei R , R , R- und A die o»a. Bedeutungen haben, cyclisiert

wird* ■

Die Cyclisierung kann z.B. dadurch verwirklicht werden, daß das Anil zweckmäßig auf eine über 200⁰C liegende Temperatur gegebenenfalls in Gegenwart von einem Yerdünnungs~ oder lösungsmittel ,, z.B. Diphenyläther oder "Dowtherm" A (e.Wz.) erhitzt wird, oder daß das Anil mit einem Phosphoroxyhalogenid, 2.B₁ Phosphoroxyehlorid, zur Reaktion gebracht wird, wonach im Bedarfsfall das so erhaltene in der 4-Stellung substituierte Chinolinderivat hydrolysiert wird»

Bei diesem Verfahren ist es nicht unbedingt notwendige daß der Ausgangsstoff ein gereinigtes Anil 1st,, und das Terfahren läßt sich zweckmäßig dadurch verwirklichen! daß ein Anilinderivat der !Formel:

R²-0-A-0

2 ^ °
wobei R , R" und A die o.a, Bedeutungen haben, mit einem Ester einer Alkoxymethylenmalonsäure der Formel:

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BAD ORIGINAL

wobei R die o.a.. Bedeutung hat rmd R das Methyl- oder Äthylradikal darstellt,. zur Reaktion, gebracht wird, wonach daa so erhaltene rohe Inil oyclisiert i«;ird»

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Chinolinderivate nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, daß eine Säure der Formel:

R²O-A-O

COGH

2 3

wobei R , Rr und A die o,a. Bedeutungen haben, mit einem

Λ Α

Alkohol der Formel: R'-0H₉. wobei R die o_ea» Bedeutung hat, verestert wird.

Die Veresterung kann zweckmäßig in bekannter Weise durchgeführt werden, z.B„ durch Reaktion des Alkohols der Formel R-OH mit der erwähnten Säure in Gegenwart von einem Mineralsäurekatalysator, z.B. Schwefelsäure oder Salzsäure, oder durch Reaktion des erwähnten Alkohols der Formel-R -OH mit einem aktivierten Derivat der erwähnten Säure, z_sB. mit dem Säurehalogenid, ζ»Β* dem Säurechlorid.

Die erwähnte Säure der Formel:

OH

R²O-A-O

die als Ausgangsstoff für das beschriebene Verfahren verwendet wird, kann durch Hydrolyse des entsprechenden Esters der Formel:

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R²O-A-O

■COOH¹

1 2 "3

wobei R\ R , Ir und A die o,a, Bedeutungen haben, erhalten werden.

Die Hydrolyse kann unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, oder unter basischen Bedingungen, z«B» in Gegenwart von einer anorganischen Base, z.B. einem Allraliinetallhydroxyd, z.B. ITatrium- oder Kaliumhydroxyd, durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann auch zweckmäßig in einem ?erdünnungs~ oder Lösungsmittel, z, Bo Äthanol, Wasser oder Aceton, durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.

X¹Iiβ eingangs erwähnt, sind die Chinolinderivate nach der Erfindung gegen Coecidien wirksam. Sie sind besonders wirksam gegen die Darmgattung Eimeria brunetti, und die bevorzugten Verbindungen sind auch gegen die Blinddarmgattungezi E, tenella und E, necatrix wirksam. Sie können deshalb als Wirkstoff in Veterinären Massen» wie z.B. konzentrierten Futter-Tormassen oder medizinischen Futtermassen, benutzt werden, die für die prophylaktische Behandlung von Coccidiose bei Hühnern oder anderen Haustieren verwendet werden sollen.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden also Veterinäre Massen geschaffen» die mindestens eins der Ohinolinderivate nach der Erfindung in Mischung mit einem nichtgiftigen Verdünnungsmittel oder Träger, enthalten.

Die Veterinären Massen können z,B, konzentrierte Putter-Vormansen sein, bei denen der Wirkstoff mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Kaolin, Talk, Calciumcarboiiat, ]?uller~ erde, Attapulgltton oder Aiisterschalenmahlgut, oder mit einem

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Futtermittel als Verdünnungsmittel., wie SoB,, G-etreidemahlgut, Branereitz'ockengetreide _v Weisenfuttermelil oder Maismehl, vermischt ist« Die Tomassen sollen so abgestimmt sein, daß sie mit einem !Futtermittel weiter verdünnt \\^ferdeii können„ um ein entsprechendes medizinisches 3?utter zu geben, das unmittelbar Ton Hühnern oder anderen Haustieren gefressen werden kann. Vorzugsweise enthalten solche medizinischen Puttermassen, die unmittelbar von Hühnern gefressen werden können... etwa 0_y0001 bis etwa 0,05 Gew„-# Wirkstoff» insbesondere 0_t0005 bis 0_?00£ G-ev/c-^ der bevorzugten Wirkstoffe bezogen auf das Gesamtfutter. Es wird ebenfalls bevorzugt_r daß die konzentrierten· Vormassen etwa 0_f1 bis 25 Gew»-$ Wirkstoff, insbesondere 0,2 bis 5 Gew.- $ der bevorzugten Wirkstoffe^ enthalten. a

Die Veterinären Massen nach der Erfindung können außerdem noch eine oder mehrere Verbindungen enthalten_s die als günstige Veterinärmittel bekannt sind* wie z,B« ein oder mehrere bekannte Ooccidiostate, Wurmmittel. Wuchsstoffe«. bakterienverhindernde Mittel oder Beruhigungsmittel„

Die Erfindung ist nachstehend an Hand von AusfÜhrungsbe!spielen rein beispielsweise näher erläutert, wobei die Mengenangaben auf das Gewicht bezogen"sind*

Beispiel 1

Eine Mischung aus 82 Teilen 3-ß-Pheno3^^rätho2y-4~n-propylanilin ^^ und 55 Teilen Dimethylmethoxymethylenmalonat wird 2 Stunden auf IOO⁰C erhitzt und dann abgekühlt. Dann werden 110 Teile des so erhaltenen rohen Dimethyl~3*ß^<»pheno3cyäthoxy~4-ii-propylanilinomethylenmalonat zu 440 Teilen von kochendem "Dowtherm" A (e»Wz'«) unter Rühren zugegeben. Die IJösung wird 10 Minuten gerührt und unter Rückfluß erhitzt» wonach man sie abkühlen läßt» Der ausscheidende kristallförmige feststoff wird abgefiltert 5 mit Methanol gewaschen und aus Dimethylformanid umkristallisiert c Somit erhält man Methyl-4~hydro3cy~7-ß«"phenoxyäthGxy-6-ii~propylchinol-J-carbosylat, Smp. 274-⁰C,

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⁰^D

Das 3-<Pb.erio:^y:ätho:sy-4-n-propylar!.ilxn kann wie folgt er zeugt werden;

Eine Mischung aus 70 Teilen 3-°Hydroxy-4-»n-propylacetanälid_r 82 Teilen ß-Pheno3nyäthylbroraid, 140 Teilen wasserfreien Kaliumcarbonats und 700 Teilen Aceton wird 12 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt, Das Reaktionsgemisch wird gefiltert, und das Aceton wird in Vakuum abgedampft. Der Rückstand ■wird mit Wasser trituriert und gefiltert«, und der feste Rückstand wird aus wäßrigem Äthanolumkristallisierir. Somit erhält man 3-"ß-^uPhenoxyäthoxy-4---n-propylacetanilid_if Smp. 95 96⁰O. Es werden 85 Teile dieses Produktes in einer lösung Ton 170 Teilen Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 80 Teilen Wasser und 700 Teilen Äthanol gelöst« Die Lösung wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf man sie abkühlen läßt* Das ausscheidende kristallförmige Produkt wird abgefiltert, mit .Wasser gewaschen und aus wäßrigem Äthylalkohol umkristallisiert. Somit erhält man 3-ß»"-Phenoxyätho.xy~4--n~propyl>anilin, Smp, 90⁰C.

Beispiel 2

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt» mit der Abweichung, daß anstatt 82 Teile 3-ß~PhanoxyäthO2ty-4~n--propyl-· anilin 68 Teile 3~ß-Phenoxyäthoxyanilin oder 72 Teile 3-V-Phenoxypropoxyanilin verwendet werden. Somit erhält man Methyl 4-hydroxy~7-ß~phenoxyäthozychinolin-3«ca:cbo2ylat, Smp» ⁰

Methyl«4-hydroxy™7-T~phenoxypz'opo3!:3'-chinolin-3-carboxylat, Smp₀ 220⁰G*

Beispiel 3

Eine Mischung aus 6*0 Teilen 4-n~Butyl~3~ß~pheno:xyäthoxy~ • anilin und 3?7 Teilen Dimethylmethoxymetliylenmalonat wird 30 Minuten auf 10O⁰C erhitzt. Das so erhaltene rohe Anil wird mit 30 Teilen Phosphoroxychlorid vermengt, und die Mischung wird 7 Stunden auf 10O⁰C erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird dann abgedampft, und dem Rückstand wird eine Mischung aus 150 Teilen Methanol und 1 Teil "konzentrierter

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BAD

Salzsäure zugegeben. Die Mischung wird 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt "and dann abgekühlt. Dann werden 500 Teile Wasser hinzugegeben, und das feste Produkt wird abgefiltert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Somit erhält man Me thy1-6-

Smp. 213 - 275⁰C

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-n-Butyl~3-ß-phenoxyäthoxyanilin kann, durch Wiederholung des Verfahrens gemäß dem aweiten Teil des Beispiels I erzeugt werden, mit dem Unterschied» daß anstatt 70 Teile. 3-Hydroxy~4~n-propylacetanilid 74 Teile "4--*n~Butyl~3~hydroxyacetanilid verwendet -werden. Somit erhält man 4«-n~Butyl-3-*i3-phenoxyäthoxyanilin» Smp_B 71 - 73⁰C,

Beispiel 4

Eine Mischung aus 82 Teilen 3~ß-(p~Nitrophenoxy)äthoxyanilin und 53 Teilen Dimethylmethoxymethylenmalonat wird 2 Stunden auf 100⁰C und dann abgekühlt. Dann werden 110 Teile des so erhaltenen rohen Dimethyl~3~ß-«(p-nitrophenoxy)äthoxyanilinomethylenmalonat au 440 Teile τοη kochendem "Dowtherm" A (e.V/a,) unter Rühren zugegeben. Die lösung wird 10 Minuten gerührt und unter Rückfluß erhitzt, worauf man sie abkühlen läßt» Der ausscheidende kristallinische Peststoff wird abgefiltert, mit Methanol gewaschen und aus Dimethylformamid uinkristallisiert. Somit erhält man Methyl-~4~hydroxy~7~ß~(p~nitrophen~ oxy)äthoxychinolin-3-»'Carboxylat_y Smp. 272°C.

Das 3-ß~(p-"iiitrophenoxy)äthoxyanilin kann wie folgt erzeugt werden:

Eine Mischung aus 55 Teilen 3-Hydroxyacetanilid, 90 Teilen ß~(p-Hitrophenoxy)äthylbromid, 140 Teilen wasserfreien Kaliumcarbonato und 700 Teilen Aceton wird 12 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt» Das Reaktionsgeraisch wird gefiltert, und das Aceton wird in Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser trituriert und gefiltert, und der feste JLückfjtand

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wliⁿd aus wässrigem Äthanol umkristallisiert* Somit erhält man 3~ß-(p-Mtrophenoxy)äthoxyacetaiiili&, Von diesem Produkt werden 85 !eile in einer lösung von 170 Teilen Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 00 Teilen Wasser und 700 'feilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt» worauf man sie abkühlen läßt. Das ausscheidende Produkt wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Äthylalkohol umkristallisiert. Somit erhält man 3~ß~(p~Nitrophen~ oxy)äthoxyanilin, Smp, 115⁰C.

Beispiel 5

Das Verfahren nach Beispiel 4 wird wiederholt, mit der Abweichung, daß anstatt ß-(p~Uitrophenoxy)äthylbromid ß-(p-Chlorphenoxy)äthylbromid, ß-(o-Chlorphanoxy)äthylbromid, ß-Benzyloxyäthylbromid bzw. ß-(n-Octyloxy)äthylbromid verwendet wird« Somit erhält man Methyl~4-hydroxy-7~ß«-(p~chlor~ phenoxy)äthoxychinolin-3""Carboxylat, Smp. 265⁰C, Methyl-4-hydroxy~7-ß"(o-chlorphenoxy )äthoxyehinolin-3-carboxylat, Smp', 26O°C, Methyl-4-hydröxy-7~ß-benzyloxyäthoxychinolin-3-carboxylat, Smp, 219°C bzw. Methyl*-4-hydroxy-7-ß-n-octyloxyäthoxyehinolin-5-carboxylat,. Smp. 239⁰C, über 3-ß-(p-. Chlorphenoxyjäthoxyanilin, Smp. 108⁰C, 3~ß-(p-Chlorphenoxy)~- äthoxyanilin, Smp. 97⁰C, 3""ß-Benzyloxyäthoxyanilin_il Sdp„ 190°C/1,5 mm Hg-Säule, bzw* 3-ß-n-Octyloxyäthoxyanilin (entsprechendes Acetanilindderivat, Smp. 50⁰C).

Beispiel 6

Das Verfahren nach dem ersten Teil des Beispiels 4 wird wiederholt, mit der Abweichung, daß anstatt 3-ß-(p-Nitro~ phenoxy)äthoxyanilin 3-ß~(p~Methylthiophenoxy)äthoxyanilin verwendet wird, Somit erhält man Methyl-4~hydroxy~7-ß~-(p~ methylthiophenoxy)äthoxychinolin-3-carboxylat, Smp»; 25O°C.

Das 3-ß-(p-Methylthiophenoxy)äthoxyanilin kann wie folgt hergestellt v/erden?

■ 1 0 9-8 12/1801

BAD ORIGINAL

Es werden 42 Teile 4«(Methyltliio)phenol in einer Losung von 7 Ieilen !atrium in 400 Teilen Äthanol gelöst _s ttad die entstellende.: Lösung wird während einer Zeitdauer von 45 Minuten zu 80 Teilen 3-ß-Bromäthoxyacetanilia zugegeben. Das Heaktionsgemiseh wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt_? und das Äthanol wird dann abgedampft«. Der Rückstand -wird mit Wasser trituriert und gefiltert, worauf-der "Feststoff.aus Äthanol umkristallisiert wird« Somit erhält man 3~ß~(p-Kethylthiophenoxy}äthoxyacetanilid, Smp. 145⁰Cj Von diesem Produkt werden 49 Teile in einer iösung von 100 Teilen Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 50 Teilen Wasser und 400 Teilen Äthanol gelöst. Die Lösung \dLrd 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und gefiltert. Der feste Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Somit erhält man 3~ß-(p~Metiiylthiophenoxy)-äthoxyanilin» Smp. 113⁰O,

Bas Verfahren nach dem ersten Teil des Beispiels 4 wird wiederholt* mit der Abweichung., daß anstatt 3~ß-(p~Witrophenoxy)äthoxyanilin 4-n~Butyl-3ⁱ-ß-(p-me thy !phenoxy }äthoxyanilin verwendet wird. Somit erhält man Methyl~6-n~butyl-4-hydroxy-7-ß~(p~methylphenoxy)äthoxychinolin~3~öarboxylat_i Smp« 260⁰C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4-n-Butyl-3~ß-(p-methylphen~ oxy)äthoxyanilin kann wie folgt erzeugt werdenι Eine Mischung aus 74 Teilen 4-n-Butyl~3~hydroxyaeetanilid, 85 Teilen ß-(p-Methylphenoxy)äthylbromid, 140 Teilen wasserfreien Kaliumcarbonats und 700 Teilen Methyläthylketon wird 12 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und gefiltert, und das Piltrat wird eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser trituriert und gefiltert, und der Peststoff wird aus Äthanol umkristalliaiert. Somit erhält man 4-n-Butyl-3-ß-*(p-methylphenoxy)äthoxyacetanilid, Smp. 102⁰C. Von diesem Produkt werden 85 Teile in einer Lösung von 170 Teilen Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus 80 Teilen Wasser und 700 Teilen.Äthanol gelöst. Die ent-

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stehende Lösung wird. 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt_s abgekühlt und gefiltert. Das feste Produkt wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert« Somit erhält man 4~n~Butyl-3~ß" (p-me thy !phenoxy)äthoxyanilin, Snip, 62⁰C.

Beispiel 8

Das Verfahren nach Beispiel 7 wird wiederholt, mit der Abweichung, daß anstatt ß-(p-Methylpheno2cy)äthyll)romid ß~(p-Methoxyphenoxy)äthylbromid verwendet wird. Somit erhält man Methyl-6-n-butyl-4~hydroxy-7-ß~(p-methoxyphenoxy) äthosychinolin-3-carböxylat, Smp."258°C, über 4-n-Butyl-3-ß-(pmethoxyphenoxy)äthoxyanilin, Smp. 67⁰C

Beispiel 9

Das Verfahren nach Beispiel 3 wird wiederholt, mit der Abweichungs daß anstatt 4~n-Butyl-3-ß-phenoxyäthoxyanilin 4"⁴n-Butyl~3-&-phenoxyhexyloxyanilin verwendet und die Reaktion mit Phosphoroxychlorid 4 anstatt 7 Stunden durchgeführt wird. Somit erhält man Methyl-6~n~butyl-4-hydroxy~7~&»phen~ oxyhexyloxjrchinolin-J-carboxylat, Smp, 224⁰G₄

Das 4-n-Butyl-3^<H0-phenoxyhexyloxyanilin kann wie folgt erzeugt werden:

Es werden 52 Seile 4-n-Butyl-3*hydroxyacetanilid in einer Lösung von 6 Teilen Natrium in 400 Teilen Äthanol gelöst, und die entstehende Lösung wird gerührt, während 64 Teile «WPhenoxyhexylbromid tropfenweise hinzugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wonach es abgekühlt und gefiltert v/ird. Das Pil trat wird abgedampft, und der Rückstand wird mit Petroläther (Sdp. 60 - 80⁰C) trituriert und dann gefiltert. Der kristallförmige Rückstand wird mit V/asser trituriert und gefiltert, und der Rückstand wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Somit erhält man 4-n-Butyl-3-aJ-phenoxyhexyloxyacetoanilid, Srap, 73⁰C. Von diesem Produkt werden 48 Teile in einer Lösung von 80 Teilen Eallumhydroxyd

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BADORlGiNAL

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in. einem G-emisch aus 40 Teilen Wasser und 300 Teilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Wasser trituriert, und die Suspension wird mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Somit erhält man 4~n-Butyl--3-<il-phenoxyhexyloxyanilin als öl. ·

Beispiel 10 ν

Das Verfahren nach dem ersten Teil des Beispiels 3 wird wiederholt, mit der Abweichung> daß das 4-n~Butyl-3-ß~phenoxyäthoxyanilin durch 3~ß-n-Butoxyäthoxyanilin ersetzt wird, so daß man Methyl~7-ß-n~butoxyäthoxy-4--hydroxychinolin-3-carboxylat, Smp„ 236⁰C, erhält.

Das als Ausgangsstoff verwendete 3-ß-n-Butoxyäthoxyanilin kann als Öl dadurch erzeugt werden, daß bei Wiederholung des 2 ο Teils des Beispiels 4 anstatt ß-(p-Hitrophenoxy)äthylbromid ß-(n-Butoxy)äthylbromid verwendet wird»

Beispiel 11

Eine Mischung aus 34 Teilen 3-ß-Phe'noxyäthoxyanilin (Smp.94⁰C) und 32 Teilen Diäthyläthoxymethylenmalonat wird 2 Stunden auf 100⁰C erhitzt und dann abgekühlt. Dann werden 60 Teile des rohen Diäthyl-3-ß-phenoxyäthoxyanilinomethylenmalonats,. das dadurch erzeugt wird» zu 240 Teile kochenden "Dowtherm" A (e.Wz.) zugegeben. Die Lösung wird 15 Minuten gerührt und unter Rückfluß erhitzt, wonach man si© abkühlen läßt. Der ausscheidende kristallinische feststoff wird abgefiltert, mit Äthanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Somit erhält man Äthyl~4-hydroxy-7-ß-phenoxyäthoxychinolin-3-carboxylat, Smp. 282⁰C.

DaB beschriebene Verfahren wird wiederholt, mit der Abweichung, daß anstatt 3~ß~Phenoxyäthoxyanilin 3»Y-nieä:oxypropoxyanilin, Smp. 82⁰C _f verwendet wird. Somit erhält man Xthyl-4-hydroxy-7~Y~phenoxypropoxychinolin-3-carboxylat_> Smp. 256⁰C.

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Beispiel 12

Es werden 5 Teile 4-HydrOxy"-7~ß~phenoxyäthoxychinolin~3~ carbonsäure in Vakuum getrocknet und zu einer Lösung von 2 Teilen Thionylchlorid in 180 Teilen Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und gefiltert, und das feste Produkt wird mit Benzol gewaschen. Somit erhält man 4-Hydroxy-7-ß-phenoxyäthoxychinolin-3-carbonsäure-chlorid, Snip. 221⁰C. Von diesem Säurechlorid werden 5?2 Teile zu 230 Teilen Allylalkohol zugesetzt, und die Lösung wird 10 Hinuten auf 10O⁰C unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Ammoniak neutralisiert. Äther wird hinzugegeben, und ein dabei gebildetes weißes QeI wird abgefiltert, mit Äther gewaschen, getrocknet, mit Wasser trituriert und gefiltert. Das Produkt wird dann aus Dimethylformamid umkristallisiert. Somit erhält man Allyl-4-hydroxy-7-ß-phenoxyäthoxychinolin-3-carboxylat, Smp. 259⁰C.

Die 4~-Hydroxy-7-ß~phenoxyäthoxychinolln~3-carbonsäure kann wie folgt erzeugt werden:

Es werden 6 Teile Äthyl-4-hydroxy-7~ß-phenoxyäthoxychinolin~ 3-earboxylat in 35 Teilen einer 2n-Natriumhydroxydlösung suspendiert i Die Suspension wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und gefiltert. Der Feststoff wird mit V/asser gev/aschen und dann mit 10^-iger Salzsäure trituriert» Die Suspension wird gefiltert, und der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Somit erhält man 4-Hydroxy~7-ß~phenoxyäthoxychinolin-S-carbonsäure, Smp. 242⁰C»

Beispiel 13

Es werden 5_f8 Teile Diäthyl-5-"ß-phenoxyäthoxy-4-n-propoxyanilinomethylenmalonat sorgfältig au 30 Teilen kochenden Diphenyläthers unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wird 4 Minuten gerührt und unter Rückfluß erhitzt und dann rasch abgekühlt. Das feste Produkt wird abgefiltert, mit Petrol-

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BAD

~ ¹⁵-" 1895279

äthex' (Sdp_c 40"6O⁰G) gewaschen und aus Dimethylformamid kristallisiert. Somit erhält man Ätliyl*-7"ß-"pheiio:{yätlicxy-4-liyö.roxy™6--n~prQpos3rcliiiiolin-3-earboxylatj Smp- 267 - 268⁰C.

Das als Ausgangsstoff verwendete Diäthyl--3~ß--phenoxyäthoxy-4~n~propoxyanilinomethylenmalonat kann wie folgt erzeugt werden:

Eine Mischung aus 5,7 Teilen 3~ß-Phenoxyäthoxy~4~n--propoxy~ anilin und 2_S8 Steilen Diathylathoxymethylenmalonat wird 4 Stunden auf 1Ö0°C erhitst, worauf man sie über lacht abkühlen läßt. Somit erhält man Diäthyl-5™ß-phenoxyäthox3^r»4-'ii-'propoxy~ anilinomethylenmalonat, Smp«. 95 - 96⁰C.

Das 3-ß-Phenoxyäthoxy-4-n-propo2g^raiiilin kann wie folgt erzeugt werden:

Eine Mischung aus 8*8 Teilen 3--ß-Bienoxyäthoxy-4--n~propoxy->acetanilid, 100 Teilen Äthanol, 15 Teilen Ealiümhydroxyd und 6 Teilen Wasser wird 6 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt und unter Terminiertem Druck eingedampft, *irorauf der Rückstand zwischen Wasser und Äther geteilt wird» Die ätherische Schicht wird abgetrsnnt, mit gesättigter Katriumchloridlösung gewaschen, getrocltnet und eingedampft, worauf der Rückstand aus Methanol umkristallisiert wird. Somit erhält man 3-fi-]?henoxyathoxy-4~n-propox;FaK..Llin, Smp. 92 - 93°0.

Das 3-ß-Phenoxyäthoxy--4-n-propoxyacetanllid kann wie folgt erzeugt werdent

Eine Mischung aus 10 Teilen 3-Hydroxy-4-n-«propoxyacetanilid, 10 Teilen ß-Phenoxyäthylbromid, 3,5 Teilen Kaliumcarbonat und 80 Teilen Äthanol wird 72 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird im noch heißen Zustand gefiltert, und das I'll trat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst, und die lösung wird nacheinander mit verdünnter Natriumhydroxycllösung und gesättigter Uatriumchloridlosung gewaschen. Die Chloroform-

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lösung wird getrocknet und eingedampft, worauf der Rückstand aus Aceton umkristallisiert wird. Somit erhält man 3~ß~Phen~ oxyäthoxy-4~a~propoxyacetaiiilid-V Smp. 132 - 133⁰C.

Das 3~Hydroxy~4-"n~propoxyacetanilid kann wie folgt erzeugt werden: ' '

Eine Mischung aus 18»5 Teilen 3-Hydroxy~4-n--_:propoxyanilin, 150 Teilen V/asser und 11 Teilen Essigsäureanhydrid wiz-d 10 Minuten auf 10O⁰O erhitzt. Die wässerige Schicht wird abgegossen und abgekühlts und der Rückstand wird mit Benzol behandelt. Die jeweils erhaltenen Feststoffe werden abgefiltert und aus einer Mischung aus Äthylacetat und Petrol» äther (Sdp. 40-60⁰C) umkristallisiert. Somit erhält man= 3~Hydroxy-4-n~-propoxyacetanilid, Smp. 142⁰C.

Das 3~Hydroxy~4-n"propoxyanilin kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Mischung aus 28,7 Teilen 3-Benzyloxy~4~n-propoxynitro~ benzol, 80 Teilen Aceton und 0>6 Teilen eines 5#-igen Palladiura-auf-Holzkohle-Katalysators wird unter Atmosphärendruck bei Umgebungstemperatur hydrogenisiert, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wird. Die Mischung wird gefiltert, und das Filtrat wird eingedampft. Somit erhält man 3~Hydroxy~^.-n~ propoxyanilin als Öl.

Das 3-Benzyloxy-~4~n~propoxynitrobenzol, Smp. 73 - 74°0, kann ' gemäß Beispiel 28 der britischen Patentschrift 1 070 223 erzeugt v/erden..

Beispiel 14

Eine Mischung aus 10 Teilen Dirneth3'^-l-3~ß-_plienoxyätb.oxy~4-n~. propoxyanilinomethylenmalonat und 25 Teilen Phosphoroxy-Chlorid wird 2_r5 Stunden auf 100⁰C erhitzt.. Das überschüssige Phosphor oxychlorld wird abgedampft, und dem Rucks tend v^ird eine Mischung aus 60 Teilen reinen Methanols und 0-7 Teilen

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BAD ORIGINAL

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konzentrierter Salzsäure sugegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt« Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf Eis gegossen. Der niedergeschlagene Peststoff wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid urakristallisiert. Somit erhält man Methyl-7-ß-phenoxyäthoxy-4~hydroxy~6-n-propoxychinolin-3-carboxylat_f 259 ~ 260⁰C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 3~ß-Phenoxyäthoxy-4~n~propoxyanilinomethylenmalonat kann wie bei Beispiel 13 hergestellt werden, mit der Abweichung, daß anstatt 3,7 Teile Diäthyläthoxymethylenmalonat 2,3 Teile Dimethylmethoxy~ methylenmalonat verwendet werden. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Benzol und Petroläther (Sdp. 40-60⁰C) umkrlstallisiert. Somit erhält man 3-ß-Phenoxyäthoxy-4--n-propoxyanilinomethylenraalonat, Smp, 88 - 89⁰C.

Beispiel 15

Eine Mischung aus 9 Teilen Dime thy 1-3-13-(p-me thy !phenoxy )-äthoxy-4-n-propoxyanilinomethylenmalonat und 20 Teilen Phosphoroxychlorid wird 2,5 Stunden auf 100⁰C erhitzt« Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abgedampft, und dem Rückstand wird eine Mischung aus 60 Teilen reinen Methanols und 0,7 Teilen konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Die Mischung wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt» Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und auf Eis gegossen, Der niedergeschlagene Peststoff wird gefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Somit erhält man Methyl-7-ß-(p-methylphenoxy)äthoxy-4-*hydroxy-6-npropoxychinolin~3-earboxylat* Smp» 259 - 26O⁰C.

Das als Ausgangsstoff verwendete Dimethyl-3-ß-(p-methylpheiioxy)äthoxy-4-ii-propoxyanilinomethylenmalonat kann aus 3-Hydroxy-4-n-propoxyacetanilid nach dem Verfahren gemäß Bei~ spiel 13 erzeugt werden, mit der Abweichung, daß anstatt

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ß-Phenoxyäthylbr omid ß- ( p-Me thylphenoxy) äthylbromid verwendet wird. Somit erhält man:

3-.ß_(p-Metiiylph.e3ioxy)äthojqsr-4-n-propoxyacetaniliä;, Smp. 145 146⁰C; 3-ß-(p-Metliylp}ieno3q5r)ät]io3qy~4--n~propoxyäiiilin, Smp. 77 - 78⁰C; und 5-ß-(p-Methylphenoxy)ätlioxy-4-n~propo3qyanilinomethylenmalonat als Öl.

Beispiel 16

Es werden 2 Teile Methyl-6-n-butyl-4-hydro:^~7~ß-phenoxy~ äthoxychinolin-i-carboxylat und 93 Teilen Getreidemahlgut in einer Mischmaschine innig miteinander vermengt. Somit erhält man eine leonzentrierte Eutter-Yormasse, die in entsprechenden Mengen mit einem !Futtermittel vermischt werden kann. Die so erhaltene Puttermasse kann dann als J'utter für Hühner zur prophylaktischen Behandlung von Coccidiose benutzt wer-, den.

Anstatt Getreidemahlgut kann Brauereitrockengetreide, Weizenfuttermehl, Maismehl» Fullererde, Calciumcarbonate Attapulgitton oder Austerschalenmahlgut verwendet werden.

Beispiel 17

Es wird 1 Teil der gemäß Beispiel 16 erhaltenen Futter-Vormasse gleichmäßig in 2000 Teilen eines im Handel erhältlichen' Anfangs-Mengfutter für Geflügel verteilt. Somit erhält man ein medizinisches !futtermittel, das man Hühnern zur prophylaktischen Behandlung von Coccidiose zu fressen geben kann.

Patentansprüche:

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BAD ORiOINAL

Claims

Patentansprüche

R²O-A-O-

dadurch gekennzeichnet, daß R ein Alkyl- oder Alkenylradi-

2
kai darstellt, R ein Alkylradikal oder ein Aryl- oder

Aralkylradikal mit einem oder mehreren aus Halogenatomen und Alkyl--«. Alkoxy-, Alkylthio- und Nitroradikalen gewählten Substituenten am Arylkern darstellt, A ein Alkylenradikal darstellt, und R-^ ein V/asserstoffatom oder ein Alkyl—, Alkenyl- oder Alkoxyradikal darstellt.

2ο Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylradikal oder

2
ein Alkenylradikal mit höchstens 6 C-Atomen darstellt, R ein Allcyiradikal mit höchstens 10 0-Atomen oder ein. Ary!radikal mit höchstens 10 C-Atomen oder ein Aralkylradikal mit höchstens 15 C-Atomen, darstellt, wobei der Arylkern gegebenenfalls einen oder mehr aus Halogenatomen und Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioradikalen mit höchstens 6 C-Atomen und ITitroradikalen gewählte Substituenten trägt, und daß A ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylenradikal mit höchstens
10 C-Atomen darstellt und R^ ein Wasserstoffatom oder ein
Alkyl- oder Alkoxyradikal mit höchstens 10 C-Atomen oder
ein Alkenylradikal mit höchstens 6 C-Atomen darstellt.

3. ^erbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ das Methyl-, Äthyl- oder Allylradikal darstellt, R²
das η-Butyl- oder n-Octylradikal oder das Phenyl- oder Benzyl-

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^Jl'°'

radikal, das gegebenenfalls einen oder mehrere aus Cliloratomen und Methyl-, Methoxy-, Methylthio- .und Kitroradikalen gev/ählte Substituenten am Pher-ylkern aufweist, darstellt,

A das Äthylen-, Trimethylen- oder Hexaraethylenradikal darts:

stellt und Ir ein Wasserstoff atom oder das n-Propyl-, n-Butyl- oder n-Propoxyradikal darstellt.

4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R das p-Nitrophenyl-, p-Chlorphenyl-_r o-Ohlorpaenyl«, p-Methylthiophenyl~, p~Tolyl~ oder p-Methoxypheny!radikal darstellt.

5. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß B/ das 6~n~Propyl-₅ 6-n-Butyl~ oder 6~n~Propoxyradikal darstellt.

6. Die Verbindung: Methyl-4~hydraxy~7~ß~phenoxyäthoxy~6··» n-propylchinolin-3-carboxylat, Hethyl~4"hydroxy-7-ß--phenoxyäthoxychinolin-3-oarboxylat oder Methyl~6~n-bxityl~4~h3^rdroxy>·. T-ß-phenoxyäthoxychinolin-^-carboacylat.

7» Die Verbindung! Methyl-6-n-butyl-4-hydroxy~7--ß-(pmethylphenoxy)äthoxychinolin-^-carboxylat oder Methyl-6~nbutyl-4™hydroxy-7"-ß-(p-methoxyphenoxy)äthoxychinolin»-;i-car'boxylat.

8. Verfahren zur Herstellung der Chiriolinderivate räch Anspruch 1« dadurch gejcennseichnet, daß ein Anil der Formel:

R²O-A-O I fj„ H=CH-OH( COOR¹

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1 2 "5
wobei R ,R ₃. R υ.ηά A d.ie in Anspruch 1 angegebenen Bedeu~ tungen haben, cyclisiert wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8_S dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung durch Erwärmung des Anils auf eine über 200⁰C liegende Temperatur bewirkt wird»

10* Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in Gegenwart von einem Verdünmmgs·* oder Lösungsmittel,. z.B. Diphenylather oder "Dowtherm" A (e,Wz.), durchgeführt wird. .

11» Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung durch Reaktion des Anils mit einem Phosphoroxyhalogenide z„B. Phosphoroxychlorid _f bewirkt wird, wonach im Bedarfsfall das so erhaltene in der 4-Stellung substituierte Chinolinderivat hydrolysiert wird«

12„ Verfahren zur Herstellung der Chinolinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Säure der Formel:

2 *i

wobei R , R-^ und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen

1 1

haben, mit einem Alkohol der Formel: R -OH» wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat₉ -verestert wird.

13» Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung durch Reaktion des Alkohols der Formel R-OH mit der Säure der Formel gemäß Anspruch 12 in Gegenwart von einem Mineralsäurekatalysator bewirkt wird.

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BAD DRiQ)NAL

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14* Verfahren nach Anspruch. 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung durch Reaktion des Alkohols der I'ox-mel R-OH mit einem aktivierten Derivat der Säure der Formel gemäß Beispiel 12, z.B. mit dem Säurehalogenid, "bewirkt wird»

15. Veterinäre Massen, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Chinolinderivate nach Anspruch 1 in Mischung mit einem nichtgiftigen Verdünnungsmittel oder träger enthalten.

16. Massen nach Anspruch 15_S dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von konzentrierten j?utter~Vormassen sind, "bei denen der Wirkstoff mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem als Verdünnungsmittel dienenden Futtermittel vermischt ist.

17. Massen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet» daß als inertes Verdünnungsmittel Kaolin, Talk, Galeiumcarbcnat, Pullererde _t Attapulgitton oder Austerschalenmahlgut gewählt wird.

18. Massen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Futtermittel Getreidemahlgut, Brauereitrockengetreide, Weizenfuttermehl oder Maismehl ist.

19. Massen nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von medizinischen Futtermasaen sind, die 0,0001 TdIs 0,05 Gew„-?6 Wirkstoff enthalten.

20. Massen nach einem der Ansprüche 15 Ms 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0_?1 bis 25 Gew„-$ Wirkstoff enthalten.

21. Massen nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem noch ein oder mehrere Coccidiostate, Wurmmittel, Wuchsstoffe, bakterienverhindernde Mittel oder Beruhigungsmittel enthalten.

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BAD ORIGINAL

'^" 169S?79

22α Verfahren zur prophylaktischen Behandlung von Coecidiorje bei Geflügel und anderen Haustieren, dsdiirch gekennzeichnet* daß eine medizinische Futtermasse nach Anspruch 19 aolchen Tieren zu fressen gegeben wird.

PATENTANWÄLTE

DR-ING.H.FINCKE, DIPL-lNG.H.BOHR DlPL-ING. S. STAEGCP

109812/1801 _B._n

BAD