DE2632924C2 - 1-Hydroxy-1-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-b]chinoxalin-4,9-dioxid - Google Patents

1-Hydroxy-1-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-b]chinoxalin-4,9-dioxid

Info

Publication number
DE2632924C2
DE2632924C2 DE2632924A DE2632924A DE2632924C2 DE 2632924 C2 DE2632924 C2 DE 2632924C2 DE 2632924 A DE2632924 A DE 2632924A DE 2632924 A DE2632924 A DE 2632924A DE 2632924 C2 DE2632924 C2 DE 2632924C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
dioxide
quinoxaline
acetyl
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2632924A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2632924A1 (de
Inventor
Leonard Joseph New London Conn. Czuba
John Philip Gales Ferry Conn. Dirlam
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of DE2632924A1 publication Critical patent/DE2632924A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2632924C2 publication Critical patent/DE2632924C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

CH3
OH
das ein wertvolles antimikrobielles Mittel sowie ein Mittel für die Wachstumsförderung und die Erhöhung der Futterausbeute bei Tieren ist.
In der US-PS 33 44 022 ist eine große Anzahl substituierter Chinoxalin-M-dioxid-Verbindungen beschrieben. Ein spezieller Strukturtyp, der innerhalb des breiten Bereiches von Verbindungen umfaßt wird, betrifft Chinoxalin-l,4-dioxide mit einer Acetylgruppe in der 2-Stellung und eine Hydroxymethylgruppe in der 3-Stellung. Jedoch sind in der US-PS keine Chinoxalin-1,4-dioxide mit einer 2-Acetylgruppe und einer 3-Hydroxymethylgruppe besonders identifiziert Die US-PS lehrt auch nicht spezifisch, wie derartige Verbindungen herzustellen sind.
Edwards, Bambury und Ritter beschreiben in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 18 (1975), S. 637 die Herstellung und die antibakterielle Aktivität des
1-Hydroxy-l,3-dihydrofi'ro-[3,4-b]-chinoxalin-4,9-dioxids.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues l,3-Dihydrofuro[3,4-bJchinoxalin-4,9-dioxid mit antimikrobieller Wirkung, insbesondere mit antibakterieller Aktivität, zu schaffen.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Bei einem Verfahren wird die erfindungsgemäße Verbindung durch Hydrolyse der Verbindung der Formel Il
. hergestellt Dabei wird die Verbindung der Formel II mit Wasser behandelt Obwohl die Verwendung von nur etwa 5MoI äquivalenten Wasser, bezogen auf die Bromverbindung, erfolgreich zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung führt, wird Wasser üblicherweise in großem Oberschuß verwendet Es wird üblicherweise eine ausreichende Menge Wasser verwendet, so daß nicht'notwendigerweise ein weiteres Reaktiönslösungsriiittel verwendet wird.
Jedoch kann ein mit Wasser mischbares Zusatzlösungsmittel, das die Verbindung der Formel II lösen kann und weder rhit dem Ausgangsmaterial noch mit dem Endprodukt ungünstig wechselwirkt, verwendet werden. Spezielle Beispiele für derartige Lösungsmittel
sind Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan, und Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon. Die Hydrolysereaktion wird normalerweise bei Temperaturen von etwa SO bis 1500C, vorzugsweise bei etwa 1000C, durcngeführt Bei etwa 1000C dauert die Reaktion mehrere■ Stunden, beispielsweise etwa 12 Stunden, bis zum im wesentlichen vollständigen Ablauf. Bekanntlich läuft die Reaktion bei höheren Temperaturen schneller, bei niedrigeren Temperaturen langsamer ab. Das Reaktionsprodukt wird nach Standardniethoden gewonnen. Wenn das Produkt aus der Lösung am Ende der Reaktion abgetrennt werden soll, kann es abfiltriert werden. Andererseits kann das Produkt durch Eindampfen oder durch Lösungsmittelextraktion nach Standardverfahren gewonnen werden, wenn das Produkt am Ende der Reaktion gelöst bleiben soll.
Bei einem anderen Verfahren wird die erfindungsgemäße Verbindung durch eine säurekatalysierte Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel III
C-CH,
(H)
C-CH3
CH2-O-Z
in der Z die Acylgruppe einer organischen Carbonsäure darstellt, hergestellt. Eine weite Anzahl von Acylgruppen kommen als Z in Frage, wie die Formyl-, Alkanoyl-, halogensubstituierte Alkanoyl-, alkoxysubstituierte Also kanoyl-, Aroyl-, substituierte Aroyl-. Heteroaroyl- oder die substituierten Heteroaroylgruppen. Besonders zweckmäßige Z-Gruppen sind die Niederalkanoylgruppen, insbesondere die Acetylgruppe, und die Benzoylgruppe. Die säurekatalysierte Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel III wird üblicherweise dadurch ausgeführt, daß man die Ausgangsverbindung mit einer wäßrigen Lösung einer starken Säure bei oder um die Raumtemperatur etwa 1 bis etwa 20, üblicherweise etwa 5 Stunden in Kontakt bringt. Jede Säure mit einem pKa-Wert von weniger als etwa 2,5 kann verwendet werden. Besonders zweckmäßige Säuren sind jedoch die Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Die Konzentration der Säure liegt normalerweise in einem Bereich von etwa 5 bis etwa 15, vorzugsweise bei etwa 1On. Es soll ein Überschuß, vorzugsweise mindestens etwa 5 Moläquivalente Wasser verwendet werden. In den meisten Fällen wird ausreichend Wasser verwendet, um den Bedarf an
einem weiteren Lösungsmittel zu unterdrücken. Jedoch können Zusatzlösungsmittel, die weder mit dem Ausgangsmaterial -,och mit dem Endprodukt nachteilig wechselwirken, wie Tetrahydrofuran oder Aceton, gegebenenfalls verwendet werden. Das Produkt wird nach Standardverfahren, wie durch Lösungsmittelextraktion, isoliert
Bei einem weiteren Verfahren wird die erfindungsgemäße Verbindung durch Kondensation des Benzofurazan-1-oxids mit einem !-(geschütztes Hydroxy)-2,4-pentandion und anschließender Entfernung der Schutzgruppe hergestellt Als entsprechende Schutzgruppen kommen diejenigen in Frage, die bei den basischen Bedingungen, unter denen die Kondensation zwischen dem Benzofurazan-1-oxid und dem 2,4-Pentandion-deri- !5 vat abläuft, stabil sind und anschließend ohne Abbau des Endprodukts entfernt werden können.
Eine besonders zweckmäßige Schutzgruppe ist die 2-TetrahydropyranyIgruppe, da das l-(2-TetrahydropyranyIoxy)-2,4-pentandion leicht mit dem Benzoftirazan-1 -oxid unter Bildiüg des 2-AcetyI-3-(2-tetrahydropyrany!oxymethyl}-ch!noxaHn-l,4-dioxids kondensiert und anschließend die Entfernung der 2-Tetrahydropyranyloxygruppe mit einer verdünnten wäßrigen Säure die erfindungsgemäße Verbindung über folgendes Reaktionsschema liefert:
30
35
40
45
50
55
Die Kondensation zwischen dem Benzofurazan-1 -oxid und dem l-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2,4-pentandion wird mit Standardverfahren, die für diesen Reaktionstyp bekannt sind, durchgeführt; vgl. US-PS 36 60 398 und GB-PS 1215 815 Und 13 08 370. Jedoch stellt ein besonders zweckmäßiges Verfahren zur Durchführung dieser Kondensationsreaktion eine mehrstündige Reaktion des Benzofurazan-1-oxids und des Diketons in Äthanol bei etwa der Raumtemperatur in Gegenwart von pulverisiertem Natriumhydroxid als Katalysator dar. Die Entfernung der Tetrahydropyranylschutzgrup-
pe wird ebenfalls nach bekannten Verfahren, beispielsweise unter Verwendung von wäßriger Essigsäure bei etwa400C innerhalb mehrerer Stunden, durchgeführt
Gegebenenfalls kann die erfindungsgemäße Verbindung auch aus ihren l-AIkoxyderivaten, in denen der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält oder aus dem 1-Benzyloxyderivat durch eine säurekatalysierte Hydrolyse-Reaktion hergestellt werden. Diese kann mit den gleichen Säurekatalysatoren und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die vorstehend zur Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel III in die erfindungsgemäße Verbindung beschrieben wurden. Jedoch stellt ein besonders zweckmäßiges Verfahren die Behandlung des Ausgangsmaterials mit wäßrigem Aceton unter Rückfluß in Gegenwart von etwa 0,1 Kfoläquivalenten einer organischen Sulfonsäure, beispielsweise 4-Toluolsulfonsäure, für einige Stunden dar.
Die 1-Alkoxyderivate oder das 1-Benzyloxyderivat werden z. B. durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z die vorstehende Bedeutung hat mit dem entsprechenden Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder dem Benzylalkohol in Gegenwart eines Säurekatalysators hergestellt
Die 2-Acetyl-S-acyloxymethylchinoxalin-1,4-dioxide der allgemeinen Formel III, die wertvolle Ausgangsverbindungen für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind, werden durch Reaktion der Bromverbindung der allgemeinen Formel II mit dem Kaliumsalz der entsprechenden Carbonsäure hergestellt Die Reaktion wird üblicherweise dadurch durchgeführt daß man im wesentlichen äquimolare Mengen der Bromverbindung und des Carbonsäuresalzes bei etwa der Raumtemperatur in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, einige Stunden umsetzt Die Zugabe von Kaliumiodid kann gegebenenfalls zur Reaktionsbeschleunigung verwendet werden.
Der Ausgangsstoff 2-Acetyl-3-brommethylchinoxalin-l,4-dioxid wird durch Bromieren des 2-AcetyI-3-methylchinoxalin-l,4-dioxids hergestellt Die Bromierungsreaktion wird üblicherweise durch Behandlung des 2-Acetyl-3-methyIchinoxalin-l,4-dioxids mit einem leichten Überschuß an molekularem Brom in Methanol bei Raumtemperatur einige Tage durchgeführt Die Herstellung des 2-Acetyl-3-methylchinoxalin-l,4-dioxids ist in derGB-PS 12 15 815 beschrieben.
Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt sowohl bei in vitro- als auch in vivo-Untersuchungen eine wertvolle antibakterielle Aktivität. Sie ist sowohl gegen gram-positive als auch gram-negative Bakterien, insbesondere gegen
Streptococcus pyogenes,
Escherichia colie,
Salmonella choleraesuis,
Pasteurella multocida und
Treponema hyodysenteriae
aktiv.
Antibakterielle Wirksamkeit in vivo
Bei den nachfolgenden Versuchen wurde die erfindungsgemäße Verbindung, d.h. 1-Hydroxy-l-methyI-l,3-dihydrofuro[3,4-b]chinoxalin-4,9-dioxid, als Verbindung A bezeichnet.
Versuch 1
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde im Vergleich zu der strukturell nahestehenden Verbindung l-Hydroxy-1,3-ciihydi-ofuro[3,4-b]chinoxalin-4,9-dioxid der Formel
HO
nachfolgend als Verbindung B bezeichnet, bei der Mt Bekämpfung von Salmonella choleraesuis bei Mäusen untersucht
In diesem Versuch wurden männliche und weibliche Mäuse, die 11 bis 13 g wogen, verwendet. Zur Erzeugung akuter systemischer Infektionen wurde π intraperitoneal das 1- bis lOfache der Anzahl von Organismen, die notwendig sind, um 100% der.Mäuse in 4 Tagen zu töten, inokuliert Standardisierte Bakterienkukdren von Salmonella choleraesuis in 5% Schweinemagenmuzin wurden verwendet 0,5, 4 und 24 Stunden i« nach der Infektion wurden die Mäuse mit der Verbindung A oder der Verbindung B behandelt Die Dosis betrug für jede der drei Behandlungen 25 mg/kg. Die antibakterielle Wirksamkeit wurde durch Zählen der Anzahl der überlebenden Mäuse bestimmt und als >> Prozentsatz der Gesamtzahl der Mäuse, die entweder die Verbindung A oder die Verbindung B erhielten, ausgedrückt Bei jeder Bestimmung wurden Gruppen von 10 Mäusen verwendet Die bei diesem Versuch erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 j» zusammengestellt:
Tabelle 1 Verbindung Prozent der Überlebenden
orale Verabreichung
subkutane Verabreichung
Verbindung A
Verbindung B
Verbindung B
(Wiederholung)
100 70 60
100 80 50
Aus den in Tabelle 1 zusammengestellten Werten geht hervor, daß die erfindungsgemäBe Verbindung der Verbindung B als antibakterielles Mittel gegenüber Salmonella choleraesuis überlegen ist.
Versuch 2
Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung, Verbindung A, bei der Bekämpfung von
Schweine-Dysenterie im Vergleich zu Tylosin
und Oxytetracyclin
Im Wachstum befindliche Schweine wurden in Gruppen von jeweils 6 Tieren mit Schweine-Dysenterie f infiziert. Am zweiten Tag des Auftretens klinischer Symptome wurden den Tieren drei aufeinanderfolgende tägliche intramuskuläre Injektionen entweder der Verbindung A (10 mg/kg für jede der drei Injektionen) oder Tylosin (8 mg/kg für jede der drei Injektionen), oder Oxytetracyclin (10 mg/kg für jede der drei Injektionen) verabreicht. Der Versuch dauerte insgesamt 22 Tage nach cVr Infektion.
Die bej diesem Versuch erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 zusammengestellt;
Tabelle
Behandlung Anzahl Prozent
von Tagen der Sterblich
Krankheit nach keit
der Behandlung
Verbindung A
Tylosin
Oxytetracyclin
0 33 17
Wie die in der vorstehenden Tabelle 2 zusammengestellten Werte zeigen, wurde durch die erfindungsgemäße Verbindung bereits an dem Tag, der auf die erste Injektion folgte, eine klinische Genesung oder Wiederherstellung bewirkt Tylosin, wi'ches üblicherweise zur Bekämpfung von Schweine-Dysenterie verwendet wird, und Oxytetracyclin sind bei der Behandlung von Schweine-Dysenterie erheblich weniger wirksam als die erfindungsgemäße Verbindung.
Versuch 3
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung
gegenüber SchweinesalmoneUose im Vergleich
zu Tylosin und Oxytetracyclin
Gruppen von je fünf Schweinen wurden systemisch mit S.choleraesuis infiziert. Dann wurden die Schweine drei Tage hintereinander mit der Verbindung A (10 mg/kg für jede der drei Behandlungen) oder Tylosin (8 mg/kg für jede der drei Behandlungen) oder Oxytetracyclin (10 mg/kg für jede der drei Behandlungen) intramuskulär behandelt. Der Versuch dauerte insgesamt 21 Tage. Die bei diesem Versuch erhaltenen Werte sind in der nachfolgenden Tabelle 3 zusammengestellt
Tabelle 3 Behandlung
Prozent Sterblichkeit
Verbindung A
Tylosin
Oxytetracyclin
0
50
10
Während der Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung und mit Oxytetracyclin waren die klinischen Krankheitssymptome unbedeutend. Nach Beendigung der Behandlung kehrte im Falle der Behandlung mit Oxytetracyclm die Krankheit im mäßigen Grad zurück während sie im Falle der Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung zu einem erheblich geringeren Ausmaß zurückkehrte.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgeinäße Verbindung bei einer Behandlung von Schweinesalmoneilor.e erhebli h wirksamer als Tylosin und wirksamer als bzw. mindestens ebenso wirksam wie Oxytetracyclin ist.
Versuch 4
Wirksamkeit der erfindungsgemäBen Verbindung
gegenüber Schweine-Pasteurellose im Vergleich
zu Tylosin und Oxytetracyclin
Gruppen von je neun jungen Schweinen wurden intratracheal mit P. multocida infiziert. Dann wurden die Versuchstiere 3 Tage hintereinander intramuskulär mit der Verbindung A (IO mg/kg für jede der drei Behandlungen) oder Tylosin (5 mg/kg für jede der drei Behandlungen) oder Oxytetracyclin (10 mg/kg für jede der drei Behandlungen) behandelt. Der Versuch dauerte 21 Tage.
Die bei diesem Versuch erhaltenen Werte sind in der nachfolgenden Tabelle 4 zusammengestellt:
Tabelle 4 Häufigkeit Prozent
Behandlung Symptome keit
36
14
28
19		 33
0
11
0
Nicht behandelt
Verbindung A
Tylosin
Oxytetracyclin
Aus den in Tabelle 4 enthaltenen Werten ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung in hohem Maße bei der Verminderung klinischer Symptome und bei einer Verhinderung der Sterblichkeit wirksam ist und sowohl Tylosin als auch Oxytetracyclin überlegen ist.
Die in vitro-antibakterielle Aktivität der Verbindung der Erfindung macht sie zu einem wertvollen industriellen antimikrobiellen Mittel, beispielsweise in der Wasserbehandlung. Schmutzkontrolle, Färb- und Holzschutz sowie für die lokale Verabreichung als Desinfektionsmittel.
Die in vivo-antibakterielle Aktivität der Verbindung der Erfindung macht sie wertvoll für die Behandlung bakterieller Infektionen von Tieren, insbesondere Schwein, Rind und Geflügel. Wirtschaftlich bedeutende Krankheiten, die durch die Verbindung der Erfindung kontrolliert werden können, sind die Schweineruhr, die Schweinepest, das Transport- und Viehhof-Fieber an Rindern, die Geflügelcholera, Kaninchensepsis und das Scheuern an Fleischkälbern.
Eine besonders wertvolle Anwendung der Verbindung der Erfindung ist die Anwendung als Tierwuchsbeschleunifecr. Die Zugabe eines niedrigen Spiegels der erfindungsgemäßen Verbindung zum Futter gesunder Wiederkäuer als auch Nichtwiederkäuer, so daß diese Tiere das Produkt über einen ausgedehnten Zeitraum erhalten, besonders über einen größeren Teil ihrer aktiven Wachstumsperiode, hat eine Beschleunigung der Wachstumsrate zur Folge und verbessert die Futterausbeute. Spezielle Beispiele für Tiere, die in dieser Art behandelt werden können, sind Geflügel (Hühner, Enten, Truthähne), Rinder, Schafe, Hunde, Katzen, Schweine, Ratten, Mäuse, Pferde, Ziegen, Maultiere, Kaninchen oder Nerze.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
72,0 g (0,24 Moi) 2-Acetyi-3-bΓommethyichinoxaiiπ-1,4-dioxid werden in drei getrennten Portionen 1.751
kochendem Wasser innerhalb einer Stunde zugesetzt. Bei fortschreitender Solvolyse wird Bromwasserstoff gebildet. Nach der Fortsetzung des Erhitzens unter Rückfluß für 3 bis 4 Stunden geht das gesamte Ausgangsmaterial in Lösung. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erhaltene schwarze Niederschlag wird abgenutscht und verworfen. Das Filtrat wird auf einen pH-Wert von 6 mit 25°/oiger Natronlauge neutralisiert. Der erhaltene dunkelbraune Niederschlag wird abgenutscht und verworfen. Das Filtrat wird anschließend 1Ox mit je 15OmI heißem Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 24,9 g eines Rohprodukts des
1 - Hydroxy-1 -methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-b]chinoxalin-4,9-dioxids als bräunliche Kristalle vom F. 164- I66°C erhalten. Das wäßrige Filtrat wird anschließend kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Dies ergibt zusätzlich 15,1 g Rohprodukt. Die gesamte Menge des Produkts beträgt also 40 g (Ausbeute: 66%).
Analyse fürCiiH10N2O4(%)·.
berechnet C56.46; H4.31; N 11,97;
gefunden C56.19; H4.46; N 12,09.
Beispiel 2
2,0 g (7.24 mMol) 2-Acetyl-3-acetoxyimethylchinoxalin-l,4-dior;d werden in 9 ml eiskai.er konzentrierter Salzsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 3 Stunden. Es 20 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Zweiphasensystem wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 50%iger Natronlauge leicht basisch (pH-Wert = 8) gemacht. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit weiterem Methylenchlorid (zwei 20-ml-Portionen) extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Aktivkohle behandelt und anschließend unter vermindertem Druck zu einem gelben Feststoff eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol werden 310 mg (Ausbeute: 18%) 1 - Hydroxy-1 -methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-b]chinoxalin-4,9-dioxid vom F. 163 bis 165°C erhalten.
Beispiel 3
Beispiel 2 wird wiederholt, jedoch werden als Chinoxalinausgangsmaterialien das
2-Acetyl-3-formyloxymethylchinoxalin-
1,4-dioxid,
2-Acetyl-3-propionyloxymethylchinoxalin-
1,4-dioxid,
2-Acetyl-3-butyryIoxymethylchinoxalin-
1,4-dioxid,
2-Acetyl-3-isobutyryIoxvmethylchinoxalin-
1,4-dioxid,
2-AcetyI-3-n-valeroyloxymethylchinoxalir.-
1,4-dioxid bzw. das
2-Acetyl-3-benzoyImethylchinoxalin-
1,4-dioxid
verwendet Dies hat in jedem Fall das 1-Hydroxy-l-methyI-13-dihydronjro[3,4-b]chinoxaIin-4,9-dioxid zur Folge-
Beispiel 4
Ein Gemisch von 0,578 g (1,8 mMol) 2-AcetyI-3-(2-tetrahydropyranyioxvmethyi)-chinoxaiini ,4-dioxid und 5,7 ml einer 40%igen wäßrigen Essigsäure, die durch
Vermischen von 40 Teilen Eisessig und 60 Teilen Wasser hergestellt wurde, wird 3 Stunden be: 400C gehalten. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Äthylacetat versetzt, das anschließend ■> unter vermindertem Druck abgedampft wird. Diese Zugabe von Äthylacetat und das anschließende Entfernen durch Eindampfen unter vermindertem biuck wird mehrere Male wiederholt. Der Rückstand wird anschließend mit Methylisobutylketon gewaschen, worauf 0,354 g (Ausbeute: 84%) des l-Hydroxy-1-methyl-l,3-dihydrofuro[3,4-b]chinoxalin--(,9-dioxids vom F. 160 - 162'C (Zers.) erhalten werden.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 1,5 I Aceton und 75 ml Wasser, das 3,78 g (0,02 Mol) 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthält, wird mit 63,6 g (0,26 Mol) l-Methoxy-l-methyl-1,3-uinydrufuru-[3,4-uj-ciiinoxaiii'i-4,9-dioAid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend läßt man es auf Raumtemperatur abkühlen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Es werden 58,7 g (Ausbeute: 98%) Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt wird aus Wasser mit Hilfe von Aktivkohle umkristallisiert. Es wird 1 - Hydroxy-1 -methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-b]chinoxalin-4,9-dioxid (Ausbeute: 68%) vom F. 159-1600C erhalten. in
Die Ausgangsprodukte können wie folgt hergestellt werden.
Präparation A
2- Acetyl-3-brommethylchinoxalin-1,4-dioxid
J5
Eine Suspension von 343 g (1,57 Mol) 2-Acetyl-3-methylchinoxalin-1,4-dioxid in 31 Methanol wird unter Rühren mit 1,74 Mol Brom innerhalb 2 Stunden versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene gelbe Feststoff wird abgenutscht, mit Methanol und Diäthyläther gewaschen und getrocknet Es werden 331 g (Ausbeute: 71%) der Titelverbindung vom F. 164 -166° C erhalten.
Präparation B
2-Acetyl-3-acetoxymethylchinoxalin-1,4-dioxid
50
Eine Aufschlämmung von 50 g (0,168 Mol) 2-Acetyl-3-brommethylchinoxalin-1,4-dioxid in 200 ml N,N-Dimethylformamid wird unter Rühren mit 18,2 g (0,185 Mol) Kaliumacetat und anschließend mit 4,15 g (0,025 Mol) feingemahlenem Kaliumiodid versetzt Es wird 20 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt Anschließend wird das Reaktionsgemisch abfiltriert Das dunkle Filtrat wird tropfenweise mit 41 Diäthyläther versetzt Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und verworfen. Nach dem Eindampfen des Diäthyläthers unter vermindertem Druck wird ein gelber Feststoff erhalten, der aus Methanol umkristallisiert wird. Es werden 31,6 g (Ausbeute: 76%) der Titelverbindung vom F. 124-125°C erhalten.
65
Analyse für Ci3H12N2O5 (%):
berechnet C 56,57; H 438; N 10,15;
gefunden C 56,83; H 4,31; N 1037.
Präparation C
Gemäß Präparation B werden durch Reaktion des 2-Acetyl-3-brommethylchinoxalin-1,4-dioxids mit dem Kaliumsalz der entsprechenden Carbonsäure folgende Verbindungen erhalten:
CH2-O-Z
CO-CH2CH3
CO-CH2CH2CH3
CO-CH2(CH3)J
CO-
CO-C6H5
Präparation D
l-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2,4-pentandion
(a)2-(2-Tetrahydropyranyloxy)-essigsäure-
äthylester
Eine Lösung von 15,5 g (0,15 Mol) Glykolsäureäthylester in 60 ml Methylenchlorid wird gerührt, auf 5° C abgekühlt und mit 12,6 g (0,15MoI) Dihydropyran und anschließend mit 50 mg 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Nach dem Nachlassen der unmittelbar darauffolgenden exothermen Reaktion wird die Mcihylenchlorid-haltige Lösung nacheinander mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und anschließend eingedampft. Es werden 23,8 g (Ausbeute: 85%) der Titelverbindung als klares öl erhalten.
(b) 1 -(2-TetrahydropyranyIoxy)-2,4-pentandion
Unter 1 Atmosphäre wasserfreiem Stickstoff werden 235 g einer 50%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl mehrere Male mit Hexan gtwaschen. Das ölfreie Natriumhydrid wird anschließend mit 25 ml Diäthyläther, danach mit 9,18 g 2-(2-Tetrahydropyranyloxy)-essigsäureäthylester mit 3,96 ml Aceton, die in 10 ml Diäthyläther gelöst sind, versetzt Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine starke exotherme Reaktion stattfindet Nach dem Nachlassen der exothermen Reaktion wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt und anschließend durch Gießen in ein eiskaltes Gemisch aus 49 ml 11 N Salzsäure und 100 ml Wasser abgeschreckt Nach 5 Minuten wird die organische Phase abgetrennt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Es werden 73 g eines Öls erhalten. Dieses öl wird destilliert Es werden 4,5 g (Ausbeute: 46%) der Titelverbindung als klare Flüssigkeit vom Kp. ca. 6O0C (0,4 Torr) erhalten.
Präparation E
2-Acetyl-3-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-chinoxalin-1,4-dioxid
Eine Lösung von 0,5 g (3,67 niMol) Benzofurazan-1-oxid in 25 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 16 mg pulverisiertem Natriumhydroxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Eine kleine Menge von unlöslichem Material wird abfiltriert. Anschließend wird der Diäthyläther unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein Öl erhalten, das sich bei Zugabe von Äthylacetat-Hexan verfestigt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 0,274 g (Ausbeute: 21%) der Titelverbindung erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    1 - Hydroxy-1 -methyl-1,3 -dihydrofuro[3,4-t>]chinoxalin-4,9-dioxid der Formel
    CH3
    OH
    Die Erfindung betrifft ein neues 1-substituiertes 1,3-Dihydrofuro[3,4-b]chinoxalin-4,9-dioxid, nämlich l-Hydroxy-l-methyl-l^-dihydroFdroß^-bJchinoxalin-4,9-dioxid der Forme! ί
DE2632924A 1975-08-06 1976-07-22 1-Hydroxy-1-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-b]chinoxalin-4,9-dioxid Expired DE2632924C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/602,514 US3991053A (en) 1975-08-06 1975-08-06 Antibacterial 1,3-dihydrofuro[3,4-b]quinoxaline 4,9-dioxides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2632924A1 DE2632924A1 (de) 1977-02-10
DE2632924C2 true DE2632924C2 (de) 1983-05-26

Family

ID=24411661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2632924A Expired DE2632924C2 (de) 1975-08-06 1976-07-22 1-Hydroxy-1-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-b]chinoxalin-4,9-dioxid

Country Status (7)

Country Link
US (1) US3991053A (de)
JP (1) JPS5219698A (de)
BE (1) BE842300A (de)
DE (1) DE2632924C2 (de)
FR (1) FR2320100A1 (de)
GB (1) GB1507258A (de)
IT (1) IT1066083B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060523A (en) * 1975-08-06 1977-11-29 Pfizer Inc. 1-Alkoxy-1-substituted phenyl-1,3-dehydrofuro[3,4-b]quinoxaline-4,9-dioxides
FR2350096A1 (fr) * 1976-05-03 1977-12-02 Oreal Compositions destinees a la coloration de la peau a base de derives de la quinoxaline

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3344022A (en) * 1964-08-31 1967-09-26 Pfizer & Co C Method of treating chronic respiratory disease in poultry

Also Published As

Publication number Publication date
BE842300A (fr) 1976-11-29
US3991053A (en) 1976-11-09
DE2632924A1 (de) 1977-02-10
IT1066083B (it) 1985-03-04
FR2320100A1 (fr) 1977-03-04
FR2320100B1 (de) 1980-04-11
JPS5219698A (en) 1977-02-15
GB1507258A (en) 1978-04-12
JPS548679B2 (de) 1979-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1620114C3 (de) Schiffsche Basen von 2 Formyl chinoxalin 1,4 dioxiden
CH648037A5 (de) Imidazo-rifamycin-derivate mit antibakterieller wirksamkeit.
DE2165962C2 (de) 4-Hydroxy-6-arylpyrimidine
DE1470439B1 (de) Chinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0153277A2 (de) Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE1795462A1 (de) Isoindole und Dihydroisochinoline und Verfahren zu deren Herstellung
DE2651773C3 (de) 14-Acyloxy-daunorubicine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2354252A1 (de) Neue derivate des chinoxalin-n hoch 1, n hoch 4 -dioxids und diese enthaltende physiologisch und pharmakologisch wirksame mittel
DE3782484T2 (de) Tropolon-derivate als anti-mycoplasmamittel.
DE2632924C2 (de) 1-Hydroxy-1-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-b]chinoxalin-4,9-dioxid
DE2502504C3 (de) Phenothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3239189A1 (de) Zur verwendung als arzneimittel bestimmte derivate der 4-phenyl-4-oxo-2-butensaeure und diese enthaltende zusammensetzungen
DE2111710C3 (de) 1 ^-Dioxido-S-methyl-chinoxalin-2-carbonsäure-2-hydroxyethyIester und denselben enthaltendes Tierfutter oder denselben enthaltender Tiertrank
DE2801412A1 (de) 1,4-dioxo- und 4-oxo-chinoxalin-2- carboxaldehyd-sulfonylhydrazone und bestimmte derivate hiervon
DE2024049A1 (de)
DE2646000A1 (de) Clavulansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1493618A1 (de) Cumarinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2645144C2 (de) Cephalosporine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
CH630411A5 (en) Process for preparing dihydromocimycin
DE2856534A1 (de) 11-alkanoyl-4''desoxy-4''-isonitrilo-oleandomycin-derivate und ihre verwendung
DE2621615C3 (de) Dihydromocimycin, seine Salze, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Futtermittelzusatz
DE2309100C2 (de) N-Acylierte Aminophenolätherderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Formulierung zur Behandlung von Leberegelinfektionen bei Säugern
AT208000B (de) Verfahren zur Herstellung antibakteriell wirksamer Verbindungen
DE2263121C3 (de) Alkyl-2,3,3-trijodallyläther, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE1692479B2 (de) Oral zu verabreichendes veterinärmedizinisches Wurmbekämpfungsmittel

Legal Events

Date Code Title Description
8125 Change of the main classification

Ipc: C07D491/048

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee