DE2632924A1

DE2632924A1 - 1,3-dihydrofuro- eckige klammer auf 3,4-b eckige klammer zu -chinoxalin-4,9- dioxide

Info

Publication number: DE2632924A1
Application number: DE19762632924
Authority: DE
Inventors: Leonard Joseph Czuba; John Philip Dirlam
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1975-08-06
Filing date: 1976-07-22
Publication date: 1977-02-10
Also published as: FR2320100A1; FR2320100B1; JPS548679B2; DE2632924C2; GB1507258A; BE842300A; US3991053A; JPS5219698A; IT1066083B

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIRL-CHEM. WALTER BEIL 2 1. Juli 1976

AIRED HOEPPENER 2632924

DR. JUR. DiPL^CHEM. H.-J. WOLFF DiL JUR. HANS CHR. BEIL

6tl FRANKFURT AM MAIN-HOCH«

Unsere Nr. 20 498 Lu/br

Pfizer Ine.
New York, N.Y., V.St.A.

l,3-Dihydrofuro-/^5,4-b/-chinoxalin-4,9-dioxide

Die Erfindung betrifft neue l-substituierte 1,3-Dihydrofurο-/Ji^-bT-chinoxalin-Jl^-dioxide, die wertvolle jantiinikrobielle Mittel sowie Mittel für die Wachstumsförderung und Futterausbeute bei Tieren sind.

In der US-PS 3 3^4 022 ist eine große Anzahl substituierter Chinoxalin-l,4-dioxid-verbindungen beschrieben. Ein spezieller Strukturtyp, der innerhalb des breiten Bereichs von Verbindungen umfaßt wird, betrifft Chinoxalin-1,4-dioxide mit einer Acetylgruppe in der 2-Stellung und "eine Hydroxymethylgruppe in der 3-Stellung. Jedoch sind in der US-PS keine Chinoxalin-1,4-diöxide mit einer 2-Acety!gruppe und einer 3-Hydroxymethyl·

60988fi/1178

gruppe besonders identifiziert. Die US-PS lehrt auch nicht spezifisch, wie derartige Verbindungen herzustellen sind. Beim Versuch, 2-Acety 1-3-hydroxymethylchinouln-l, ¹I-dioxide mit Standardverfahren herzustellen, wurde festgestellt, daß als Produkte die 1,3-Dihydro fur ο-/J, *l -bÄ-chinoxalin-¹! ,9 -dioxide der allgemeinen Formel

(D

erhalten wurden, in der R ein Wasserstoffatom oder eine aus dem Lösungsmittel (R OH) abgeleitete Gruppe bedeutet, in dem die Reaktion durchgeführt wird, wenn das Lösungsmittel einen Alkohol darstellt.

Edwards, Bambury und Ritter beschreiben in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. l8 (1975), S. 637 die Herstellung und die antibakterielle Aktivität des l-Hydroxy-l,3-dihydrofuro-£3,4-b7-chinoxalin-¹!, 9-dioxids.

Die Verbindungen der Erfindung sind Derivate des 1..3-Dihvdro- _ , _ , antimikrobi^lle

furo-/^3»^"b_/~chinoxalin-4,9-dioxids .Sie sind wertvolle j Mittel zur Vorbeugung und Therapie von wirtschaftlich bedeutenden Krankheiten sowie zur Wachstumsbeschleunigung an Zuchttieren.

609886/1 1 76

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 1,3-Dihydrofuro-/5>4-by-chinoxalin-^,9-dioxide mit antimikrobMler Wirkung, insbesondere mit antibakterxeller Aktivität, zu schaffen.

Diese Aufgäbe wird durch die Erfindung gelöst.

Die Erfindung betrifft somit neue Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet.

Diese Verbindungen sind wertvoll als antimikrobielle Mittel und Mittel zur Wachstumsförderung an Tieren.

Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹ das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet.

Bei einem Verfahren der Erfindung wird die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R das Wasserstoffatom bedeutet, durch Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

hergestellt. Dabei wird die Verbindung der allgemeinen Formel II mit Wasser behandelt. Obwohl die Verwendung von nur etwa

609886/ 1176

5 Mol äquivalenten Wasser, bezogen auf die Bromverbindung, erfolgreich zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I führt, in der R das Wasserstoffatom bedeutet, wird Wasser üblicherweise in großem Überschuß verwendet. Es wird üblicherweise eine ausreichende Menge Wasser verwendet, so daß nicht notwendigerweise ein weiteres Reaktionslösungsmittel verwendet wird.

Jedoch kann ein mit Wasser mischbares Zusatzlösungsmittel, das die Verbindung der allgemeinen Formel II lösen kann und weder mit dem Ausgangsmaterial noch mit dem Endprodukt ungünstig wechselwirkt, verwendet werden. Spezielle Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan, und Amide, wie N,N-Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon. Die Hydrolysereaktion wird normalerweise bei Temperaturen von etwa 50 bis 150°C, vorzugsweise bei etwa 100⁰C, durchgeführt. Bei etwa 100⁰C dauert die Reaktion mehrere Stunden, beispielsweise etwa 12 Stunden, bis zum im wesentlichen vollständigen Ablauf. Bekanntlich läuft die Reaktion bei höheren Temperaturen schneller, bei niedrigeren Temperaturen langsamer ab. Das Reaktionsprodukt wird nach Standardmethoden gewonnen. Wenn das Produkt aus der Lösung am Ende der Reaktion abgetrennt werden soll, kann es abfiltriert werden. Andererseits kann das Produkt durch Eindampfen oder durch Lösungsmittelextraktion nach Standardverfahren gewonnen werden, wenn das Produkt am Ende der Reaktion gelöst bleiben soll.

Bei einem anderen Verfahren der Erfindung wird die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R das Wasserstoffatom bedeutet, durch eine säurekatalysierte Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel III

609886/1176

(HI)

in der Z die Acylgruppe einer organischen Carbonsäure darstellt, hergestellt. Eine weite Anzahl von Acylgruppen kommen als Z infrage, wie die Formyl-, Alkanoyl-, halogensubstituierte Alkanoyl-, alkoxysubstituierte Alkanoyl-, Aroyl-, substituierte Aroyl-, Heteroaroyl- oder die substituierten Heteroaroy!gruppen. Besonders zweckmäßige Z-Gruppen sind die Niederalkanoylgruppen, insbesondere die Acetylgruppe_yund die Benzoylgruppe. Die säurekatalysierte Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel IHwird üblicherweise dadurch ausgeführt, daß man die Ausgangsverbindung mit einer wäßrigen Lösung einer starken Säure bei oder um die Raumtemperatur etwa 1 bis etwa 20, Üblicherweise etwa 5 Stunden in Kontakt bringt. Jede Säure mit einem pK -Wert von weniger als etwa

CL

2,5 kann verwendet werden. Besonders zweckmäßige Säuren sind jedoch die Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Die Konzentration der Säure liegt normalerweise in einem Bereich von etwa 5 bis etwa 15, vorzugsweise bei etwa 1On. Es soll ein Überschuß, vorzugsweise mindestens etwa 5 Moläquivalente Wasser verwendet werden. In den meisten Fällen wird ausreichend Wasser verwendet, um den Bedarf an einem weiteren Lösungsmittel zu unterdrücken. Jedoch können Zusatzlösungsmittel, die weder mit dem Ausgangsmaterial noch mit dem Endprodukt nachteilig wechselwirken ·, wie Tetrahydrofuran oder Aceton, gegebenenfalls verwendet werden. Das Produkt wird nach Standardverfahren, wie durch Lösungsmittelextraktion, isoliert.

609886/1176

Bei einem weiteren Verfahren der Erfindung wird die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R das Wasserstoffatom darstellt, durch Kondensation des Benzofurazan-1-oxids mit einem 1-(geschütztes Hydroxy)-2,4-pentandinn und anschließender Entfernung der Schutzgruppe hergestellt. Als entsprechende Schutzgruppe!kommen diejenigen infrage, die bei den basischen Bedingungen, unter denen die Kondensation zwischen dem Benzofurazan-1-oxid und dem 2,4-Pentandion-derivat abläuft, stabil sind und anschließend ohne Abbau des Endprodukts entfernt werden können.

Eine besonders zweckmäßige Schutzgruppe ist die 2-Tetrahydropyrany!gruppe, da das l-(2-Tetrahydropyranyloxy)^,^-pentandion schon mit dem Benzofurazan-1-oxid unter Bildung des 2-Acetyl-3-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-chinoxalin-l,4-dioxids kondensiert und anschließend die Entfernung der 2-Tetrahydropyranyloxygruppe mit einer verdünnten wäßrigen Säure die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R das Wasserstoffatom bedeutet, über folgendes Reaktionsschema liefert:

609886/1176

CH-CO-CH CO-CH₀-

Die Kondensation zwischen dem Benzofurazan-1-oxid und dem
l-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2_>4-pentandion wird mit Standardverfahren, die für diesen Reaktionstyp bekannt sind, durchgeführt; vgl. US-PS 3 660 398 und GB-PSs 1 215 815 und 1 308 370. Jedoch stellt ein besonders zweckmäßiges Verfahren zur Durchführung
dieser Kondensationsreaktion eine mehrstündige Reaktion des
Benzofurazan-1-oxids und des Diketons in Äthanol bei etwa der

60 98 86/ 1176

Raumtemperatur in Gegenwart von pulverisiertem Natriumhydroxid als Katalysator dar. Die Entfernung der Tetrahydropyranylschutzgruppe wird ebenfalls nach bekannten Verfahren, beispielsweise unter Verwendung von wäßriger Essigsäure bei etwa 40⁰C innerhalb mehrerer Stunden, durchgeführt.

Bei einem weiteren Verfahren der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder die Benzylgruppe bedeutet, durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z die vorstehende Bedeutung hat, mit dem entsprechenden Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder dem Benzylalkohol in Gegenwart eines Säurekatalysators hergestellt. Die Reaktion wird normalerweise dadurch durchgeführt, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel III mit dem entsprechenden Alkanol oder dem Benzylalkohol bei Temperaturen von etwa 0° bis etwa 100⁰C, vorzugsweise bei etwa der Raumtemperatur, in Gegenwart eines Säurekatalysators in Berührung bringt. Jede Säure mit einem pK -Wert von weniger als etwa 2,5 kann als Katalysator

verwendet werden. Spezielle Beispiele für Säuren, die verwendet werden können, sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure und Trichloressigsäure. Im allgemeinen liegt die Säure in einer Menge von etwa 0,01 bis 1,0 Moläquivalenten vor. Jedoch können auch manchmal größere als Imolare Mengen verwendet werden. Es soll ein Überschuß, vorzugsweise mindestens 5 Moläquivalente, Alkanol verwendet werden. In den meisten Fällen ^w^^rd ausreichend Alkanol verwendet, um den Bedarf an einem weiteren Lösungsmittel zu verhindern. Jedoch kann ein weiteres Lösungsmittel, das mit dem Alkanol mischbar ist und nicht entweder mit dem Ausgangsmaterial oder dem Endprodukt nachteilig wechselwirkt, gegebenenfalls zugesetzt werden.

609886/1176

2632 92

Spezielle Beispiele für derartige Lösungsmittel sind Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-^Dimethoxymethan, Benzol, Chloroform und Methylenchlorid. Die Reaktion dauert bei etwa der Raumtemperatur üblicherweise 1 bis etwa 5 Tage, um eine zufriedenstellende Produktausbeute zu erzielen. Das Produkt wird nach Standardverfahren isoliert. Beispielsweise kann es in den Fällen, wo das Produkt während des Reaktionsablaufs ausfällt, einfach abfiltriert werden. Andererseits kann das Produkt, wenn es nicht spontan ausfällt, oft am Ende der Reaktion durch Verdünnen des Reaktionsmediums mit einem das Endprodukt nicht auflösenden Lösungsmittel, wie Äther, Hexan oder Wasser, zum Ausfällen gebracht werden. Eine weitere Methode der Produktgewinnung stellt die Entfernung der Lösungsmittel durch Abdampfen und anschließendes Teilen des erhaltenen Rohprodukts zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel dar. Nach dem Abtrennen der zwei Phasen wird die das Produkt enthaltende Phase eingedampft, wobei das Produkt erhalten wird.

In einem weiteren Verfahren der Erfindung werden die Verbindüngen der allgemeinen Formel I, in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeutet, durch Behandeln der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R das Wasserstoffatom bedeutet, mit dem entsprechenden Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder dem Benzylalkohol in Gegenwart eines Säurekatalysators»erhalten. Diese Reaktion wird mit den gleichen Säurekatalysatoren und den gleichen Reaktionsbedungen durchgeführt, wie sie vorstehend zur Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel III in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R den Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe-bedeutet, beschrieben wurden.

609886/1176

Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benylgruppe bedeutet, in die Verbindung der allgemeinen Formel I₃ in der R das Wasserstoffatom bedeutet, umgewandelt werden. Diese Umwandlung kann durch eine säurekatalysierte Hydrolyse-Reaktion vonstatten gehen. Sie kann mit den gleichen Säurekatalysatoren und Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die vorstehend zur Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel III in die Verbindung der allgemeinen Formel I₁ in der R das Wasserstoffatom bedeutet, beschrieben wurden. Jedoch stellt ein besonders zweckmäßiges Verfahren der Umwandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeutet, in die Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R das Wasserstoffatom bedeutet, die Behandlung des Ausgangsmaterials mit wäßrigem Aceton unter Rückfluß in Gegenwart von etwa 0,lK'Moläquivalenten einer organischen Sulfonsäure, beispielsweise 4-Toluolsulfonsäure, für einige Stunden dar.

Die 2-Acetyl-3-acyloxymethylchinoxälin-l,4-dioxide der allgemeinen Formel ΙΙζ die wertvolle Ausgangsverbindungen für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind, werden durch Reaktion der Bromverbindung der allgemeinen Formel II mit dem Kaliumsalz der entsprechenden Carbonsäure hergestellt. Die Reaktion wird üblicherweise dadurch durchgeführt, daß man im wesentlichen äquimolare Mengen der Bromverbindung und des Carbonsäuresalzes bei etwa der Raumtemperatur in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, einige Stunden umsetzt. Die Zugabe von Kaliumjodid kann gegebenenfalls zur Reaktionsbeschleunigung verwendet werden.

609886/1176

Der Ausgangsstoff 2-Acetyl-3-brommethylchinoxalin-l,4-dioxid wird durch Bromieren des 2-Acetyl-3-methylchinoxalin-lj^- dioxids hergestellt. Die Bromierungsreaktion wird üblicherweise durch Behandlung des 2-Acetyl-3-methylchinoxalin-l,^-dioxids mit einem leichten Überschuß an molekularem Brom in Methanol bei Raumtemperatur einige Tage durchgeführt. Die Herstellung des 2-Acetyl-3-methylchinoxalin-l,4-dioxids ist in der GBPS 1 215 8 15 beschrieben.

Die neuen l,3-Dihydrofuro£3,^-b7-chinoxalin-¹l_i9-dioxid- -verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzy!gruppe bedeutet, sind wertvolle antimikrobielle Mittel und zeigen insbesondere sowohl bei in vitro- als auch in vivo-Untersuchungen eine wertvolle antibakterielle Aktivität.

Die in vitro-ant!bakterielle Aktivität der Verbindungen der Erfindung kann mit der üblichen zweifachen Serienverdünnungstechnik. an der Hirn-Herz-Infusionsnährbrühe (Difco) erläutert werden. Die Nährbrühe wird mit Bakterien und dem 1,3-Dihydrofuro-/3,4-b7-chinoxalin-il,9-clioxid beimpft und anschließend über Nacht bei 37⁰C unter anaeroben Bedingungen bebrütet. Am nächsten Tag wird der Test visuell abgelesen. Die minimale Hemmkonzentration (MJftC) der Testverbindung ist die niedrigste Konzentration, die eine Trübung, d.h. das Wachstum des Mikroorganismus, verhindert. Die antibakteriellen Verbindungen der Erfindung sind sowohl gegen gram-positive als auch gramnegative Bakterien, insbesondere gegen Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Salmonella choleraesuis, Pasteurella multocida und Treponema hyodysenteriae aktiv. Die in vitro-Aktivitäten bestimmter Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

609886/1176

TABELLE I

Verbindung

MHK (mcg/ml)

Schutz {%)

Strep. Esch. Sal.chol- PaSt. Trep.hyo- Sal.chol- Past,

pyogenes coli eraesuis multo- dysenteriae eraesuis multocida

⁰¹ sub- oral subkutan kutan oral

1-Hydroxy-l-methyl-l,3- 0,78 1,56 1,56 d ihy dr ο f uro -/3,4 -b_7-chinoxalin-4,9-dioxid

ο l-Methoxy-l-methyl-1,3- 0,78 3,12 1,56 chinoxalin-479-diöxid

σ> l-Äthoxy-i-methyl-1,3- 3,12 12,5 12,5 "^- dihydrofuro-/_3,/|-b_7-"^ chinoxalin-^,9-dioxid

1-Benzyloxy-l-methyl-1^3-dihydrofuro-/3,^-bZ-chinoxalin-

6,25 12,5 12,5

12,5
3,12

0,09

100 100

70

60

+) Die Dosierung der Testverbindung bei den Schutzuntersuchungen mit Salmonella choleraesuis beträgt 25 mg/kg Körpergewicht und mit Pasteurella multocida 50 mg/kg Körpergewicht.

Bei der Bestimmung der in vivo-Aktivität der Verbindungen der Erfindung wird die Testverbindung an Mäuse verabreicht, die durch intraperitoneale Injektion eines lethal wirkenden Inokulums von pathogenen Bakterien infiziert wurden. Die Testverbindung wird mit einer Mehrfachdosierung entweder oral oder subkutan verabreicht. Die Inokulumsmenge der Bakterien liegt unter den Testbedingungen um den Paktor 1 bis etwa 10 oberhalb der Menge, die zur lOO^igen Tötung der Mäuse benötigt wird. Am Testende wird die Aktivität einer Verbindung durch Zählen der Zahl der überlebenden unter den behandelten Tieren abgeschätzt und die Aktivität einer Verbindung als Prozentsatz der überlebenden Tiere ausgedrückt. In Tabelle I sind die in vivo-Aktivitäten mehrerer Verbindungen der Erfindung gegen Salmonelle choleraesuis und Pasteurella multocida zusammengefaßt.

Die in vitro-antibakterielle Aktvität der Verbindung der Erfindung macht sie zu wertvollen industriellen Antimikrobielr len, beispielsweise in der Wasserbehandlung, Schmutzkontrolle, Färb- und Holzschutz sowie für die lokale Verabreichung als Desinfektionsmittel. Bei lokaler Verabreichung wird der aktive Wirkstoff oft zweckmäßig mit einem nichttoxischen Träger, beispielsweise einem Pflanzen- oder Mineralöl oder einer erweichenden Creme,vermischt. In ähnlicher Weise kann er in flüssigen Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkanolen, Glykolen oder deren Gemischen, gelöst oder dispergiert werden. In den meisten Fällen liegen die Konzentrationen der aktiven Wirkstoffe geeigneterweise in einem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-?, bezogen auf das Gesamtgemisch.

6 0 9 8 8 6/1176

Die in vivo-antibakterielle Aktivität der Verbindungen der Erfindung macht sie wertvoll für die Behandlung bakterieller Infektionen, in Abhängigkeit von empfindlichen Organismen, an Tieren, insbesondere Schwein, Rind und Geflügel. Wirtschaftlich bedeutende Krankheiten, die durch die Verbindungen der Erfindung kontrolliert werden können, sind die Schweineruhr, die Schweinepest, das Transportrund Viehhof-Fiber an Rindern, die Geflügelcholera, Kaninchensepsis und das Scheuern an Fleischkälbern.

Bei Verwendung zur Kontrolle bakterieller Infektionen an Tieren können die Verbindungen der Erfindung oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal, bei einer Dosis von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Jedoch wird im allgemeinen festzustellen sein, daß eine Dosis von etwa 5 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht ausreichen wird. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit verschiedenen Verdünnungsmitteln und Trägern nach der Standard-Veterinärpraxis verabreicht werden.

Zum parenteralen Gebrauch kann eine Verbindung der Erfindung mit Trägerstoffen, wie Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextroselösung, Ringer'scher Lösung, oder nichtwäßrigen Lösungsmitteln, wie Pflanzenölen, beispielsweise Baumwollsaatöl, Sesamöl oder Maisöl, oder Dimethylsulfoxid. kombiniert werden. Puffernd wirkende Mittel, Lokalanästhetika und/oder anorganische Salze werden üblicherweise zur Erzielung der gewünschten pharmakologischen Eigenschaften zugesetzt.

Für den oralen Gebrauch kann ein l,3-Dihydrofuror/^_Jf^-b7-chinoxalin-¹! ,9-dioxid der Erfindung mit verschiedenen Lösungsmitteln einschließlich wäßrigen, nichtwäßrigen und festen Lösungsmitteln in Form von Kapseln, Tabletten, Bonbons, Pastillen, Trockengemischen, Suspensionen, Lösungen und Dispersionen kombiniert werden.

609886/1 176

Eine besonders wertvolle Anwendung der Verbindungen der Erfindung ist die Anwendung als Tierwuchsbeschleuniger. Die Zugabe eines niedrigen Spiegels eines oder mehrerer vorstehend beschriebener l,3-Dihydrofuro-/3,ⁱJ-b_7-chinoxaline zum Futter gesunder Wiederkäuer als auch Nichtwiederkäuer, so daß diese Tiere das Produkt über einen ausgedehnten Zeitraum erhalten, bei einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 100, üblicherweise von etwa 5 bis etwa 50 ppm, vermischt mit ihrem Futter, besonders über einen größeren Teil ihrer aktiven Wachstumsperiode hat eine Beschleunigung der Wachstumsrate zur Folge und verbessert die Futterausbeute. Spezielle Beispiele für Tiere, die in dieser Art behandelt werden können, sind Geflügel (Hühner, Enten, Truthähne), Rinder, Schafe, Hunde, Katzen, Schweine, Ratten, Mäuse, Pferde, Ziegen, Maultiere, Kaninchen oder Nerze. Die vorteilhaften Wirkungen auf die Wachsturnsrate und die Futterausbeute liegen oberhalb dem, was normalerweise mit vollständigen Nährfuttern erhalten wird, die sämtliche Nährstoffe, Vitamine, Mineralien und weitere Faktoren enthalten, die bekanntlich für das maximale gesunde Wachstum derartiger Tiere benötigt werden. Die Tiere erhalten deshalb früher und mit weniger Futter die Marktgröße. Die l,3-Dihydrofuro-/3,4-b7-Ghinoxalin-4,9-dioxide können mit dem Tierfutter vermischt oder in einer äquivalenten Menge über die Wasserration des Tieres verabreicht werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

6098 86/1176

Beispiel 1

1-Hydroxy-l-methyl-l ^-dihydrofuro-Zj^-bT-chinoxalin^ _S9~ dioxid

72,0 g (0,24 Mol) 2-Acetyl-3-brommethylchinoxalin-l,4-dioxid werden in drei getrennten Portionen 1,75 1 kochendem Wasser innerhalb einer Stunde zugesetzt. Bei fortschreitender Solvolyse wird Bromwasserstoff gebildet. Nach der Fortsetzung des Erhitzens unter Rückfluß für 3 bis 4 Stunden geht das gesamte Ausgangsmaterial in Lösung. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Der erhaltene schwarze Niederschlag wird abgenutscht und verworfen. Das Filtrat wird auf einen pH-Wert von 6 mit 25£iger Natronlauge neutralisiert. Der erhaltene dunkelbraune Niederschlag wird abgenutscht und ver-

J e worfen. Das Filtrat wird anschließend 10 χ mitA150 ml heißem Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 24,9 g eines Rohprodukts als bräunliche Kristalle vom F. 164-166°C erhalten. Das wäßrige Filtrat wird anschließend kontinuierlich mit Methylenchlorid extrahiert. Dies ergibt zusätzlich 15,1 g Rohprodukt. Die gesamte Menge des Produkts beträgt also 40 g (Ausbeute: 66 ?).

Analyse berechnet für ^c ₁₁ ^H ₁o^N2°4

C 56,46; H 4,31; N 11,97; gefunden: C 56,19; H 4,46; N 12,09.

609886/ 1 176

Beispiel 2

l-Hydroxy-l-methyl-l_s3-dihydrofuro-/J,i»-b7-chinoxalin-4,9-dioxid

2,0 g (7,2¹I mMol) ^-Acetyl-^-aeetoxymethylchinoxalin-l,4-dioxid werden in 9 ml-eiskalter konzentrierter Salzsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 3 Stunden. Es werden 20 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das Zweiphasensystem wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 50£iger Natronlaugeleicht basisch (pH-Wert = 8 ) gemacht. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit weiterem Methylenchlorid (zwei 20-ml-Portionen) extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden mit Aktivkohle behandelt und anschließend unter vermindertem Druck zu einem gelben Feststoff eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol werden 310 mg (Ausbeute: 18 %) 1-Hydroxy-l-methyll,3-dihydrofuro-/J,4-b7"-chinoxalin-4,9-dioxid vom P. 163 bis 165°C erhalten.

Beispiel 3

Beispiel 2 wird wiederholt, jedoch werden als Chinoxalinausgangsmaterialien das

2-Acetyl~3-formyloxymethylchinoxalin-l,4-dioxid, 2-Acetyl-3-propionyloxymethylchinoxalin-l,4-dioxid, 2-Acetyl-3-butyryloxymethylchinoxalin-l,ⁱl-dioxid, 2-Acetyl-3-isobutyryloxymethylchinoxalin-l,ⁱl-dioxid, g-Acetyl-S-n-valeroyloxymethylchinoxalin-l,4-dioxid bzw. das 2-Acetyl-3-benzoylmethylchinoxalin-l,^J^-dioxid

verwendet. Dies hat in jedem Fall das l-Kydroxy-l-methyl-1,3-dihydrafurO-/5_i4-b7chinoxalin-ⁱJ ,9-dioxid zur Folge.

609886/1 176

Beispiel 4
l-Hydroxy-l-methyl-l,3-dihydrofuro-/3,ⁱi-b7-chinoxalin-¹i ,9-dioxid

Ein Gemisch von 0,578 g (1,8 mMol) 2-Acetyl-3-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-chinoxalin-l,4-dioxid und 5,7 ml einer 40%igen wäßrigen Essigsäure, die durch Vermischen von 40 Teilen Eisessig und 60 Teilen Wasser hergestellt wurde, wird 3 Stunden bei 40 C gehalten. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Äthylacetat versetzt, das anschließend unter vermindertem Druck abgedampft wird. Diese Zugabe von Äthylacetat und das anschließende Entfernen durch Eindampfen unter vermindertem Druck wird mehrere Male wiederholt. Der Rückstand wird anschließend mit Methylisobutylketon gewaschen, worauf 0,354 g (Ausbeute: 84 %) der Titelverbindung vom F. 16O-162°C (Zers.) erhalten werden.

Beispiel 5

l-Methoxy-l-methyl-l,3-dihydrofuro-£3,4-b/-chinoxalin-4,9-dioxid

Eine Suspension von 30,0 g (0,11 Mol) 2-Acetyl-3-acetoxymethylchinoxalin-1,4-dioxid in 300 ml Methanol, das mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt ist, wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, Der bräunliche Feststoff wird abfiltriert und anschließend aus Methanol umkristallisiert. Es werden 17,0 g (Ausbeute: 63 %) der Titelverbindung vom F. 201-202°C erhalten.

Analyse berechnet für ^c ₁2^Hi2^N2°4 ^^:

C 58,12; H 4,88; N 11,30 gefunden: C 57,89; H 4,78; N 11,40.

609886/1176

Beispiel 6

Gemäß Beispiel 5 ergibt die Umsetzung von

2-Acetyl-3"acetoxymethylchinoxalin-l,4-dioxid, 2-Acetyl-3-acetoxymethylchinoxalin-l,4-dioxid, S-Acetyl^-'acetoxymethylchinoxalin-lj^-dioxid, 2-Acetyl-3-aeetoxymethylchinoxalin-l ,it-dioxid, 2-Acetyl-!-3-acetoxymethylchinoxalin-l,¹l-dioxid, 2-Acetyl-3-acetoxymethylchinoxalin-l,ⁱl-dioxid, 2-Acetyl-3-formyloxymethylchinoxalin-1,4-dioxid, 2-Acety1-3-propionyloxymethylchinoxalin-1,4-dioxid, 2-Acetyl-3-butyryloxymethylchinoxalin-l,4-dioxid, ^-Acetyl^-isobutyryloxymethylchinoxalin-l, 4-dioxid, 2-Acetyl-3-n-valeroyloxymethylchinoxalin-1,A-dioxid bzw. ^-Acetyl-^-benzoyloxymethylchinoxalin-l,4-dioxid

Äthanol,

Propanol,

Isopropanol,

1-Butanol,

2-Pentanol,

1-Hexanol,

Methanol,

Äthanol

Methanol, - -

Äthanol,

Methanol bzw.

Äthanol

in Gegenwart von Chlorwasserstoff folgende Verbindungen:

1-Äthoxy-l-methyl-l ,3-dihydrofuro_/5,4-b7-chinoxalin-4,9-dioxid, 1-Propoxy-l-methyl-l,3-dihydrofuro-/5,4-b7-chinoxalin-4,9-dioxid,

6098 86/1176

l-Isopropoxy-l-methyl-l ,3-dihydrofuro-/J^-b7-chinoxalin-ⁱJ ,9-

dioxid,

l-Butoxy-l-methyl-l,3-dihydrofuro-_/3,^-b7-chinoxalin-ii_s9-dioxid, l-(l-Methylbutoxy)-l-methyl-l,3-dihydrofuro-/J,i»-b7-chinoxalin-

4,9-dioxid,

1-Methoxy-l-methyl-l ^-dihydrofuro-Zj^-by-chinoxalin-¹! ,9-

dioxid,

l-Äthoxy-l-methyl-l^-dihydrofuro-^/Ijil-bT-chinoxalin-^^-dioxid, 1-Methoxy-l-methyl-l ,3-dihydrofuro-/J»¹*-b7"Chinoxalin-4,9-

dioxid,

l-Äthoxy-1-methyl-l _>3-dihydrofuro-/^3",4-b7-chinoxalin-ⁱ4,9-

dioxid,

1-Methoxy-l-methyl-l _>3-dihydΓofuΓo-/3_si|-b7-chihoxalin-i^ ,9-

dioxid bzw. das

l-Äthoxy-1-methyl-l ,3"dihydrofuro-/J_Ji}-b7-chinoxalin-4,9-

dioxid.

Beispiel 7

l»Äthoxy-l-methyl-l ^-dihydrofuro-^^-W-chinoxalin-^ ,9-dioxid

Eine Suspension von 0,50 g (2,13 mMol) 1-Hydroxy-l-methy1-1,3-dihydrofuro-ZJi^-bZ-chinoxalin-^^-dioxid in 10 ml Äthanol, das 1β mg 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthält, wird 3 Tage bei 25°C gerührt. Der bräunliche Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 0,37 g (Ausbeute: 65 %) der Titelverbindung vom F. 157-159°C erhalten.

Analyse berechnet für C₁₃H₁^₂ ⁰H

C 59,60; H 5,39; N 10,69; gefunden: C 59,27; H 5,35; N 10,82.

609886/ 1 176

Beispiel 8

1-Benzyloxy-l-methyl-l,3-dihydrofuro-/J,^-b7-chinoxalin-^,9-dioxid

Eine Suspension von 1,0 g (4,2$ mMol) 1-Hydroxy-l-methyl-i,3-dihydrofuro-Oi^-bZ-chinoxalin-^jg-dioxid in 10 ml Benzylalkohol, der 32 mg 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthält, wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rohprodukt erhaltene öl verfestigt sich beim Digerieren mit Äthylacetat-Hexan» Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat-Hexan werden 0,28 g (Ausbeute: 21 %) der Titelverbindung vom F. 112-116°C, erhalten.

Beispiel 9

Gemäß Beispiel 7 ergibt die Reaktion des 1-Hydroxy-l-methyl-l,3-dihydrofuro-/J,4-b/-chinoxalin-*} ,9-dioxids mit dem entsprechenden Alkanol folgende Verbindungen:

R ' CH₃

CH₃(CH₂), (CH₃) ₂CH I

CH

0 9 8 8 6/1176

Beispiel 10

1-Hydroxy-1-methy1-1,3-dihydrofuro-/y,4-b7-chinoxalin-4,9-dioxid

Ein Gemisch von 1,5 1 Aceton und 75 ml Wasser, das 3,78 g (0,02 Mol) 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthält, wird mit 63,6 g (0,26 Mol) l-Methoxy-l-methyl-l^-dihydrofuro-ZJ^-b/-ehinoxalin-4,9-dioxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend läßt man es auf Raumtemperatur abkühlen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Es werden 58,7 g (Ausbeute: 98 %) Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt wird aus Wasser mit Hilfe von Aktivkohle umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung (Ausbeute: 68 %) vom F. 159-l6O°C erhalten.

Beispiel 11

Gemäß Beispiel 10 wird durch Hydrolyse der Furochinc verbindungen gemäß Beispiel 6 bis 9 das 1-Hydroxy-l-methyll,3-dihydrofuro-/5,4-b7-chinoxalin-4,9-dioxid erhalten.

Präparation A 2-Acetyl-3-brommethylchinoxalin-l,4-dioxid

Eine Suspension von 3^3 g (1,57 Mol) 2-Acetyl-3-methylchinoxalin-l,4-dioxid in 3 1 Methanol wird unter Rühren mit 1,74 Mol Brom innerhalb 2 Stunden versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene gelbe Feststoff wird abgenutscht, mit Methanol und

609886/ 1176

Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Es werden 331 g (Ausbeute: 71 %) der Titelverbindung vom P. 164-166°C erhalten,

Präparation B 2-Acetyl-3-acetoxymethylchinoxalin-l,ⁱl-dioxid

Eine Aufschlämmung von 50 g (0,168 Mol) 2-Acetyl-3-brommethylehinoxalin-l,4-dioxid in 200 ml N,N-Dimethylformamid wird unter Rühren mit l8,2 g (0,185 Mol) Kaliumacetat und anschließend mit ¹I»15 g (0,025 Mol) feingemahlenem Kaliumiodid versetzt. Es wird 20 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abfiltriert. Das dunkle Filtrat wird tropfenweise mit 4 1 Diäthyläther versetzt. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert und verworfen. Nach dem Eindampfen des Diäthyläthers unter vermindertem Druck wird ein gelber Feststoff erhalten, der aus Methanol umkristallisiert wird«T» Es werden 31»6 g (Ausbeute: 76 %) der Titelverbindung vom F. 124-125°C erhalten.

Analyse berechnet für ^ci3^Hi2^N2⁰⁽i

C 56,57; H 4,38; N 10,15; gefunden: C 56,83"; H 4,31; N 10,37.

Präparation C

Gemäß Präparation B werden durch Reaktion des 2-Acetyl-3-brommethylchinoxalin-l,4-dioxids mit dem Kaliumsalz der entsprechenden Carbonsäure folgende Verbindungen erhalten:

609886/1-176

CH₂-O-Z

CO-H

CO-CH₂CH₃

CO-CH₂CH₂CH₃

(CH,)

CO-C₆H₅

Präparation D
l-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2,4-pentandion

(a) 2-(2-Tetrahydropyranyloxy)-essigsäureäthylester

Eine Lösung von 15,5 g (0,15 Mol) Glykoleäureäthylester in SO ml Methylenchlorid wird gerührt, auf 5 C abgekühlt und mit 12,6 g (0,15 Mol) Dihydropyran und anschließend mit 50 mg ij -Toluolsulf ons äuremonohy drat versetzt. Nach dem Nachlassen der unmittelbar darauffolgenden exothermen Reaktion wird die Methylenchlorid-haltige Lösung nacheinander mit Wasser, 5#iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und anschließend eingedampft. Es werden 23,8 g (Ausbeute: 85 %) der Titelverbindung als klares öl erhalten.

(b) 1-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2,4-pentandion

Unter 1 Atmosphäre wasserfreiem Stickstoff werden 2,35 g einer 50#igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl mehrere Male mit Hexan gewaschen. Das ölfreie Natriumhydrid wird an-

609886/1 176

schließend mit 25 ml Diäthyläther, danach mit 9,18 g 2-(2-Tetrahydropyranylqxy)-essigsäureäthylester und 3,96 ml Aceton, die in 10 ml Diäthyläther gelöst sind, versetzt. Das Reaktion?;? gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine starke exotherme Reaktion stattfindet. Nach dem Nachlassen der exothermen Reaktion wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt und anschließend durch Gießen in ein eiskaltes Gemisch aus 49 ml UN Salzsäure und 100 ml Wasser abgeschreckt. Nach 5 Minuten wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 7,8 g eines Öls erhalten. Dieses öl wird destilliert. Es werden 4,5 g (Ausbeute: 46 %) der Titelverbindung als klare Flüssigkeit vom Kp. ca. 60⁰G (0,4 Torr) erhalten.

Präparation E

2-Acetyl-3-(2-tetrahydropyranyloxymethyl)-chinoxalin-l,4-dioxid

Eine Lösung von 0,5 g (3,67 mMol) Benzofurazan-1-oxid in 25 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 16 mg pulverisiertem Natriumhydroxid versetzt. Das Reaktbnsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Eine kleine Menge von unlöslichem Material wird abfiltriert. Anschließend wird der Diäthyläther unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein öl erhalten, das sich bei Zugabe von Äthylacetat-Hexan verfestigt. Der erhaltene Peststoff wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 0,247 g (Ausbeute: 21 %) der Titelverbindung erhalten.

60 988 6/1176

Claims

2632824 Patentansprüche:

1. l,3-Dihydrofuro-/.3,²l-b/-chinoxalin-^,9-dioxide der allgemeinen Formel I

OR

in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

R das Wasserstoffatom darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^J die Methylgruppe darstellt.

Für: Pfizer Inc. New York

, V.St.A,

Dr.H.J.WbIff Rechtsanwalt

609886/1 176