DE3121977A1

DE3121977A1 - (chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd)-(aethen-1'-yl)-ketone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungenenthaltende arzneimittel sowie beifuttermittel, futtermittelkonzentrate und futtermittel

Info

Publication number: DE3121977A1
Application number: DE19813121977
Authority: DE
Inventors: Pál Chem.-Ing. Benkó; Dániel Chem.-Ing. Bózsing; János Gundel; Károly Dr. Budapest Magyar
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1980-06-03
Filing date: 1981-06-03
Publication date: 1982-04-15
Also published as: NL8102659A; PL231452A1; JPS5714582A; GB2076819A; BE889049A; HU184292B; SU1192621A3; US4373101A; GR75691B; CS228509B2; FI811703L; DK148979B; IT8122083A1; CA1165319A; SE8103471L; IT8122083A0; FR2483415A1; ES502682A0; AR229796A1; ES8203353A1

Description

DR. STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT

8060 DACHAU BEI MDNCHEN

POSTFACH 1168

ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT

PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE

MDNCHENER STRASSE 8OA Bundesrepublik Deutschland TELEPHON: DACHAU 4371 Postscheckkonto München (BLZ 700 100 80)

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Bankkonto-Nr. 906370 bei der Kreis- und Stadt·

sparkasae Dachau-Indersdorf (BLZ 700 515 40)

(ViA Bayerische Undestunk

Girozentrale. München)

P 1 460

Patentansprüche und Beschreibung

zur Patentanmeldung

EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR

Budapest, Ungarn

betreffend

(Chinoxalin-2-yl-i ,4--dioxyd)-(äthen-1 '-yl)-ketone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Beifuttermittel, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue (Chinoxalin-2-yl-i,4~dioxyd)-(äthen-1*-yl)-ketone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Beifuttermittel, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel, insbesondere mit antibakterieller beziehungsweise bakterizider und die Futterverwertung und das Gewicht steigernder Wirkung.

Es ist bekannt, daß bestimmte Ghinoxalin-1,4—dioxydderivate antimikrobielle und die Gewichtszunahme steigernde Eigenschaften besitzen. In der US-Patentschrift 3 371 090 sind Schiffsche Basen des 2-Formylchinoxalin-1,4-dioxydes beschriebene Andere Chinoxalin-1,4-dioxydderivate sind aus der belgischen Patentschrift 764- 088 und der deutschen Patentschrift 1 670 935 bekannt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue Chinoxalin- -1,4-dioxydderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diene Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen«, . .

Das Obige wurde üDerraschenderweisQ durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind (Chinoxalin-2-y 1-1,4- -dioxyd)-(äthen--i'-yl)-ketone der allgemeinen Formel

OHH

C -C=C -R,

R_x. für einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatom(e), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4- Kohlenstoffatom(en), Alkylrest(e) mit 1 bis 4· Kohlenstoffatom(en) und/oder Hydroxygruppe(n) substituierten, Arylrest oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Alkylrest(e) mit 1 bis 4 Kohlen^ stoffatom(en), Halogenatom(e), Hydroxygruppe(n) und/oder Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4- Köhlenstoffatpm(en) substituierten, 1 oder mehrere Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatom^) aufweisenden hetero yclischen Rest mit 5 his 1(3 Ringgliedern und mit 1 oder mehr Kern(en) steht und

β ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet.

Die Halogenatome umfassen Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Unter dem Ausdruck "Alkylrest mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomeen)" sind geradkettig oäeu verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atom(en), zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- und Isohutylreste zu verstehen. Die Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) können geradkettig oder verzweigt, zum Beispiel Methoxy-, ithoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy- und Isobutoxyreste, sein·

Vorzugsweise ist der Arylrest» für den R^ stehen kann, ein Phenylrest oder Naphthylrest., und zwar <*.- oder ß-Naphthylrest.

Im Falle daß der heterocyclische Rest, für den R^. stehen kann, ein solcher mit mehr Kernen ist, sind diese aneinanderkondensiert. In diesem Palle weist mindestens 1 der Kerne 1 oder mehr Heteroatomee) auf und der andere . Kern beziehungsweise die anderen Kerne ist beziehungsweise sind ein Benzolkern beziehungsweise Benzolkerne und/oder ebenfalls ein heterocyclischer Kern beziehungsweise heterocyclische Kerne. Es ist bevorzugt_f daß der heterocyclische Rest, für den R_x. stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kern(en) ist.

Ferner ist es bevorzugt, daß der heterocyclische Rest, für den R^ stehen kann, im Falle daß er Λ Kern aufweist,· 5 oder 6 Ringglieder hat, und, im Falle daß er 2 Kerne aufweist, 9 oder 10, insbesondere .10, Ringglieder hat.

Weiterhin ist es bevorzugt, daß·, der heterocyclische Rest, für den R_x, stehen kann, 1 oder 2 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatomee) in einer Gesamtzahl von höchstens 4„ insbesondere höchstens 2, aufweist. Als Heteroatome©) ist beziehungsweise sind >

- 10 -

* ν

das beziehungsweise die Stickstoff- und/oder Sauerstoffatom^) bevorzugt.

Die Zahl der identischen oder verschiedenen Substituenten, durch welche der Arylrest beziehungsweise heterocyclische Rest, für den R. stehen kann, substituiert sein kann, ist vorzugsweise 1 bis 3.

Im Falle daß der heterocyclische Rest, für den R,. stehen kann, ein solcher mit mehr Kernen ist, kann er sowohl an seinem heterocyclischen Kern beziehungsweise an seinen heterocyclischen Kernen als auch an seinem Benzolkern beziehungsweise an seinen Benzolkernen, so-. fern ein solcher beziehungsweise solche vorliegt beziehungsweise vorliegen, 1- oder mehrfach substituiert sein. " .

Vorzugsweise ist beziehungsweise sind das Halogenatom beziehungsweise die Halogenamine, durch welches beziehungsweise welche der Arylreist beziehungsweise he- ■ terocyclische Rest, für den R,, stehen kann, substituiert sein kann, Brom und/oder Chlor, insbesondere Brom.

Es ist auch bevorzugt, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch welchen beziehungsweise welche der Arylrest beziehungsweise heterocyclische Rest, für den R- stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatomen) isb beziehungsweise sind.

Ferner ist es bevorzugt, daß ier Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, durch welchen beziehungsweise welche der Arylrest beziehungsweise der heterocyclische Rest, für den R- stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2,

insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist beziehungsweise sind.

Vorzugsweise ist der heterocyclische Rest, für den R. stehen kann, ein Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Thiazolidyl-, Imidazoüdyl-, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidyl-, Oxazolyl-, Furyl-, Tetrahydrofuryl-, Pyranyl-, Tetrahydropyranyl-, Thiopyranyl-, Tetrahydrothiopyranyl-, Dioxanyl-, Benzodioxanyl-, Chinoxälyl-, Dioxolanyl-, Benzodioxolanyl- oder Benzimidazolylrest, wobei der Pyridylrest, Benzodioxanylrest, vor allem Benzo[1,3]dioxanylrest, wie Benzo[1,3]dioxan-6-ylrest, und Chinoxalinylrest, wie Chinoxalin-2-ylcest, besonders bevorzugt sind.

Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylrest, für den R2 stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 1, . Kohlenstoffatom(en) ist.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße (Chinoxalin-2- -yl-1,4-dioxyd)-(äthen-1^l-yl)-ketone der allgemeinen Formel I sind diejenigen,

bei welchen

R^. für einen, gegebenenfalls durch

1 bis 3 Halogenatom(e), Alkoxy- . . · rest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoff-

atom(en) und/oder Hydroxygruppe(n) in der Gesamtzahl von höchstens 3 substituierten, Phenylrest, einen Naphthylrest oder einen, gegebenen-, falls durch 1 oder 2 Alkylrest(e) mit 1 bis 4· Kohlenstoffatom(en) substituierten, 1 oder 2 Stickstoffund/odex Sauerstoffatom(e) in einer

- 12 ■-■ '

Gesamtzahl von höchstens 4, insbesondere höchstens 2, aufweisenden heterocyclischen Rest mit 1 oder 2 Kern(en) steht.

Ganz besonders bevorzugte erfinc.ungsgemäße Verbindungen sind [3-(Methyl)-chinoxalin-2-yl-1,4~dioxyd]-[2^l-(phenyL)-äthen-1' -yl] -keton und [3-$Iethyl)-chinoxalin-2-yl-1,4~ -dioxyd]-[2'-(chinoxalin-2¹'-yl)-äthen-1'-yl]-keton.

•Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 2-Acebylchinoxalin-1,4-dioxydderivate der allgemeinen Formel

C- GH,

worin R₂ wie oben festgelegt ist, mit Aldehyden der allgemeinen Formel

R,, - C = 0

III ,

worin R. wie oben festgelegt ist, umgesetzt werden.

Vorteilhaft kann die umsetzung der 2-Acetylchinoxalin- -1,4-dioxydderivate der allgemeinen Formel II mit den Aldehyden der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Basen als Katalysatoren durchgeführt werden. Als Basen können entweder anorgannische Basen, zum Beispiel Natriumhydroxyd, KaliiCThydroxyd, Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat und/oder Kaliumcarbonat, und/oder organische Basen verwendet werden. Als organische 3asen werden zweckmäßig Amine, zum Beispiel Pyridin, Piperidin, Pyrrolidin, Diazabicycloundecen, Diazabicyclononen und/oder Triäthylamin* und/oder.Ammoniumsalze von Carbonsäuren, zum Beispiel Ammoniumacetat, eingesetzt.

Bevorzugt wird als organisches Amin Piperidin verwendet.

Gegebenenfalls werden auch Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel verwendet. Als Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel können inerte organische Lösungsmittel, insbesondere Alkänole, zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol und/oder n-Butanol, Dialky!ketone, zum Beispiel Aceton oder Methyläthy!keton, Äther, zum Beispiel Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid* aliphatische beziehungsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, sum Beispiel η-Hexan, n-Heptan_? Benzol, Toluol oder Xylol, ■ Chlorkohlenwasserstoffe, zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Acetonitril oder- Pyridin oder Gemische von 2 oder mehreren solchen Lösungsmitteln eingesetzt werden.

Wenn die Ausgangsverbindungen mit Wasser nicht reagieren, kann als Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel auch ein wäßriges Gemisch von 1 oder mehreren Lösungs-" mitteln verwendet werden.

Auch, ein Überschuß des Aldehydes der allgemeinen Formel III kann als Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel dienen.

Als Reaktionstemperatur können zweckmäßig 0 bis 120⁰G, vorzugsweise 10 bis 100⁰C, angewandt werden.

Die Umsetzung wird im allgemeinen unter Atmosphärendruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.

Zweckmäßig wird das 2-Acetylchinoxalin-1,4-dioxydderivat der allgemeinen Formel II mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 1,1j Moläquivalenten des Aldehydes der allgemeinen Formel III, gegebenenfalls in Gegenwart von 0,01 bis 0,2 Moläquivalent der als Katalysator dienenden Base, umgesetzt. Es können aber auch andere Molverhältnisse verwendet, werden.

Vorteilhaft kann das erfindungsgemäße Verfahren wie folgt durchgeführt werden:

Das 2-Acetylchinoxalin-i,4-dioxydderivat der allgemeinen Formel II wird in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert. Der Aldehyd der allgemeinen Formel III wird zugesetzt und gegebenenfalls wird auch die als Katalysator dienende Base zugegeben. Es kann aber auch das 2-Acetylchinoxalin·^ -1,4-dioxydderivat der allgemeinen Formel II dem Aldehyd der allgemeiuen Formel III in Lösung zugesetzt werden.

Meistens scheiden sich die erhaltenen (Chinoxalin-2-yl- -1,4-dioxyd)-(äthen-1*-yl)-ketone der allgemeinen Formel I in kristalliner Form aus" dem heißen oder gekühlten Reaktionsgemisch aus. In manchen Fällen kann das Reaktionsprodukt nur aus dem eingedampften Reaktionsgemisch kristallisiert werden. ·

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Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten 2-Acetylchinoxalin-1,4—dioxydderivate der allgemeinen Formel II können in bekannter 7/eise (zum Beispiel gemäß J. Org. Chem., 51_, 1 067) hergestellt worden sein. Die im erfindungsgemäßen Verfahren ebenfalls als Ausgangsverbindungen eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel III sind bekannte HändeIsprodukte.

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise in Mischung mit 1 oder mehr üblichen festen oder flüssigen inerten Trägerstoff(en) , Verdünnungsmittel(n) und/oder Hilfsstoff(en), enthalten, vorgesehen. . ·

Weiterhin fsind erfindungsgemäß Beifuttermxttel, Futterzusätze beziehungsweise Präparate zur Anwendung in der TierZüchtung, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel, welche 1 oder mehr der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßigerweise in Mischung mit 1 oder mehr üblichen festen oder flüssigen inerten Trägerotoff(en) , Verdünnungsmittel(n) und/oder Hilfsstoff(en), enthalten, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen (Ghinoxalin-2-yl-1 ,4—dioxyd)- ~(äthen-1'-yl)-ketone haben nämlich wertvolle pharmakologische Wirkungen und Beifuttermittelwirkungen·

So können die erfindungsgemäßen (Chinoxalin-2-yl-i,4— -dioxyd)-(äthen-1'-yl)-ketone zur Vorbeugung (Prophylaxe) gegen und Behandlung von verschiedene(n) bakterielle(n) Infektionen entweder örtlich oder systemisch angewandt' werden. Sie sind gegen verschiedene grampositive und gram-, negative Bakterien wirksam, insbesondere gegen die fol-

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ICI/ /

genden Bakterienarten: Enterobacteriaceae, zum Beispiel Esclierichia, insbesondere Escherichia coli, Pseudomonadaceae, zum Beispiel Pseudomonas aeruginosa, und Micrococcaceae, zum Beispiel Staphylococcus aureus.

Die Mindesthemmkonzentrationen der verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen in Bezug auf die obigen Bakterienstämme betragen 0,5 bis 100 if/cm .

Die dte Gewichtszunahme steigernde Wirksamkeit der erfindungsgemäßen (Chinoxalin-2-yl-i ,4—dibxyd)-(äthen-1' -yl)- -ketone wurde durch, die folgenden Versuche nachgewiesen. Als Versuchstiere wurden Schweine verv/endet. Für jede zu untersuchende Verbindung wurden Gruppen von je 6 Tieren eingesetzt und jeder Versuch mit je 6 Schweinen wurde 3-mal wiederholt. Das zur Fütterung der Versuchsgruppen von Schweinen verwendete Futter enthielt 50 mg/kg erfindungsgemäßes ( Ghinoxalin-2-yl-1,4-dio:<yd)-( äthen-1' -yl) -keton. Das Mästen der Tiere erfolgte unter identischen Bedingungen und sämtliche Tiergruppen verzehrten ansonsten dieselbe Menge des Futters identischer Zusammensetzung. Die Blindversuchs- beziehungsweise Eontrollgruppe erhielt das Futter in derselben Menge, aber ohne erfindungsgemäßes (Chinoxalin-2-yl-i,4~dioxyd)-( äthen-1^f-yl)-keton.

■ Die Gewichtszunahme wurde täglich registriert und die durchschnittliche tägliche Gewichtszunahme in Gewichtsprozenten wurde auf Grund der folgenden Formel errechnet.

Durchschnitt;Hche tägüche Gewichtszunahme in der Versuchsgruppe _. χ

Itochschnitaiche tägliche Gewichtszunahme in<fer Blindversuchsgruppe

Auch wurde die Menge des im Versuch von der Versuchsgruppe verzehrten Futters durch die im selben Versuch erzielte

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Gewichtszunahme dividiert und der auf diese Weise erhaltene Quotient wurde auf den Quotienten, der für die Blindversuch sgruppe auf analoge Weise "berechnet wurde, "bezogen. Dieser 7/ert is" die Futtermenge, die "bei der Versuchsgruppe 1 kg Gewich;szunähme bewirkt, bezogen auf die Futtermenge, die bei der Blindversuchsgruppe 1 kg Gewichtszunahme bewirkt, in Gewichtsprozenten oder anders ausgedrückt die auf die Blindversuchsgruppe bezogene 1 kg Gewichtszunahme bewirkende Futtermenge in Gewichtsprozenten.

Die bei Verwendung des erfindungsgemäßen [3-(Methyl)- -chinoxalin-2-yl-i ,4-dioxyd]-[ 2·-( chinoxalin-2' · -yl) -äthen-1'-yl]-ketones (Verbindung des Beispieles 3) erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. ■ .

Tabelle

	Verbindung	Auf-die Blindver	Auf die Blindver
		such s gruppe bezoge	suchsgruppe bezoge
		ne durchschnittli	ne 1 kg Gewichtszu
Bei	Be	che tägliche Ge	nahme bewirkende
spiel	zeichnung	wichtssteigerung	Fattermenge
	[3-(Methyl)-
	-chinoxalin-2-
	-yl-1,4-dimyd]-
3	-[2'-(chinoxa-	122,6 Gew..-%	80,9 Gew.-%
	-äthen-1·-yl]-
	keton
Bldnd-
ver-	ohne Wirkstoff	100,0 Gew.-%	100,0 Gew.-%
GUCh

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I L I O / /

Aus den Versuchsergebnissen der obigen Tabelle geht hervor, daß die unter Verwendung des erfindungsgemäßen (Chinoxalin-2-yl-i₇4-dioxyd)-(äthen-1'-yl)-ketones gefütterten Tiere eine wesentlich höhere Gewichtszunahme zeigten als die Tiere der Blindversuchgruppe. Gleichzeitig konnte dieselbe Gewichtszunahme mit einer erheblich geringeren Futtermenge erreicht werden, was eine wesentlich bessere Futterverwertung zeigt.

Ein wesentlicher Vorteil der erfindungsgemäßen (Chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd)-(äthen-1' -yl)-ketone besteht darin, daß sie aus dem tierischen Organismus sehr schnell entleert werden, das heißt den Organismus innerhalb äußerst kurzer Zeit verlassen. Das bedeutet, daß die Verweildauer der erfindungsgemäßen (Chinoxalin-2-yl-1,4~dioxyd) -( äthen-1' -yl) ketone im Organismus ziemlich kurz ist, was bei der Tierzüchtung von großer Bedeutung ist.

Die erfindungsgemäßen (Chinoxalin-2-yl-i,4-dioxyd)- -(äthen-1'-yl)-ketone sind gegenüber Nutztieren so wenig toxisch, daß sie praktisch als atoxisch anzusehen sind.

Die erfindungsgemäßen (Chinoxalin--2-yl-1,4-dioxyd)- -(äthen-1'-yl)-ketone können in Form von in der Tiermedizin üblichen Arzneimittelpräparaten, zum Beispiel Tabletten, Dragees oder großen Pillen (Bolen), vorliegen. Diese können nach an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie hergestellt worden sein.

Auch die erfindungsgemäßen Beifuttermittel können als Präparate vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Beifuttermittel, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel können als Träger jede Substanz pflanzlichen oder tierischen Ursprunges, die der Fütterung dient, enthalten. Zweckmäßige Trägersubstanzen sind Weizengrieß, Reiskleie, Weizenkleie, Sojamehl, Knochenmehl,

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Luzernenmehl, SoQajrieß, Fleischmehl, Fischmehl und Maismehl sowie ihre Gemische. Besonders vorteilhafte Trägersubstanzen sind faserfreie Grünpflanzenfutterkonzentrate mit erhöhtem Eiweißgehalt, zum Beispiel VEPEX ®.

Als Hilfsstoffe können die erfindungsgemäßen Beifuttermittel, Futtermittelkonzentrate und Futtermittel vorteilhaft Netzmittel, Antioxydationsmittel, Stärke, Mineralsubstanzen und/oder Sorbinsäure enthalten. Die Netzmittel können zum Beispiel nicht-toxiscae Öle, vorteilhaft Soja-, Mais- und/oder Mineralöl, sein. Als vorteilhafte Netzmittel haben sich auch die verschiedenen Alkylenglykole erwiesen. Die Stärke kann vorteilhaft Mais-, Weizen- und/oder Kartoffelstärke sein. Die Mineralsubstanzen können zum Beispiel Siliciumdioxyd, Calciumcarbonat und/oder Dicalciumphosphat sein.

Die erfindungsgemäßen Futtermittelkonzentrate können zweckmäßig 0,1 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis 20 Gew.-%, erfindungsgemäßes (Chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd)- -(äthen-1'-yl)-keton beziehungsweise erfindungsgemäße (Chinoxalin-2-yl-i, 4-dioxyd) -( äthen-1"' -yl) -ketone enthalten. Der Gehalt der erfindungsgemäßen gebrauchsfertigen verdünnten Futtermittel am erfindungsgemäßen (Ghinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd)- -(äthen-1'-yl)-keton beziehungsweise an den erfindungsgemäßen · (Chinoxalin-2=yl-1,4-dioxyd) -(äthen-1' -yl) -ketonen kann zweckmäßig etwa 0,0001 bis 0,05 Gew„-%, insbesondere 0,001 bis 0,005 Gew.-%, betragen.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der erfindungsgemäßen Futtermittelkonzentrate bestehen diese aus den folgenden Bestandteilen:

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ο ι λ ι α / /

Einem erfindungsgemäßen (Chlnoxalin- -2-yl-1,4-dioxyd)-(äthen-1'-yl)-keton

der allgemeinen Formel I 0,1 bis 25 Gew.-%

Carciumhydrogenphosphat 0,01 bis 40 Gew.-%

Galciumcarbonat . 0,01 bis 23 Gew.-%

Knochenmehl und/oder Luzernenmehl 0,01 bis 12 Gew.-%

Siliciumdioxyd 0,2 bis 1,6 Gew.-%

Antioxydationsmittel 0,1 bis 0,4 Gew.-%

Netzmittel 1 bis 8 Gew.-%

Gegebenenfalls können sie auch 10 bis 25 Gew.-% Stärke und/oder verschiedene Vitamine in Mengen von höchstens 3 Gew.-% enthalten.

Die erfindungsgemäßen Futterkonzentrate können nach ihrer Verdünnung zum Füttern von Tieren verv^rendet werden; mit den erfindungsgemäßen Futtermitteln könner dagegen die Tiere unmittelbar gefüttert werden.

Die erfindungsgemäßen Futtermittel können zur Fütterung von- verschiedenen Nutztieren, wie Scheinen, Schafen, Rindern und Geflügel, insbesondere der ersteren, verwendet werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1

[3-(Methyl)-chinoxalin-2-yl-1,4~dioxyd]-[2^f- -(pheny1)-äthen-1^!-yl]-keton

Es wurden 21,8 g (0,1 Mol) 3-Methyl-2-acetylchinoxalin- -1,4-dioxyd mit 10,6 g (0,1 Mol) Benzaldehyd in 250 cnr Iso* propanol in Gegenwart von 0,85 S (0,01 Mol) Piperidin 20 Stunden lang "bei 50⁰C umgesetzt. Wach dem Abkühlen des Gemisches wurde das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. So wurden 23,9 g (78% der Theorie) [3-(Methyl)-chinoxalin-2- -yl-1,4-dioxyd]-[2'-(phenyl)-äthen-1' -yl]-keton mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 188⁰C erhalten.

Beispiel 2

<3-(Methyl)-chinoxalin-2-yl-i,4-dioxyd)-(2'- -{2¹ · ,2' '-(dimethyl)-benzo[1^!·,3'·]dioxan-6''- -yl]-äthen-1'-yl)-keton .

"Es wurde 3~Methyl-2-acetylchinoxalin-1,4-dioxyd, mit 2,2-Dimethyl-6-formylbenzo[1,3]dioxan in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 3 Stunden lang umgesetzt. So wurde <3-(Methyl)-chinoxalin-2-yl-i,4-dioxyd)-<2'-[2'',2''- -(dimethyl)-benzo[1'',3'']dioxan-6'·-yl]-äthen-1'-yl)-keton mit einem Schmelzjunkt von 153 bis 155⁰C in einer Ausbeute von 88% der Theorie erhalten. · ·

Beispiel 3

[3-(Methyl)-chinoxalin-2-yl-i,4-dioxyd]-[2'- -(chinoxalin-2''-yl)-äthen-1'-yl]-keton

Es Wurde 3-Meihyl-2-acetylchinoxalin-1,4-dioxyd mit

v-> I C ΙΟ/

- 22 - *" ·■■

2-Formylchinoxalin-i,4-dioxyd in der im Beispiel 1 ■beschriebenen Weise 8 Stunden lang umgesetzt. So wurde [3-(Methyl)~ -chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd]-[^'-(chinoxaline¹ '-yl)-äthen- -1'-yl]-keton mit einem Schmelzpunkt von 340⁰C in einer Ausbeute von 98% der Theorie erhalten.

Beispiel 4

[3-(Methyl)-chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd]-[2' -(pyrid-3''-yl)-äthen-1'-yl]-keton

Es wurde 3-Methyl-2-acetylchinoxalin-1,4-dioxyd mit Pyridin-3-aldehyd in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde [3-(Methyl)-chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd]— -[2'-(pyrid-3''-yl)-äthen-1'-yl]-keton mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 199°C in einer Ausbeute von 96% der Theorie erhalten.

Beispiel 5

[Chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd] -[ 2' -(od-naphthyl) räthen-1'-yl]-keton

Es wurde 2-Acetylchinoxalin-1_t4-dioxyd mit o6-Naphthaldehyd in der im Beispiel 1 beschriebenen W'jise 5..Stunden lang umgesetzt. So wurde [Chinoxalin-2-yl-i ,4-dioxyd]-[2'-(oi-naphthyl)- -äthen-1'-yl]-keton mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 188°C in einer Ausbeute von 87% der Theorio erhalten.

Beispiel 6

{Chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd£-{ 2¹ -[(p-methoxy)- -phenyl] -äthen-1' -yl} - ceton

Ka wurde 2-Acetylchinoxalin-1,4-Iioxyd mit p-Methoxy-

-23

benzaldehyd in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise 16 Stunden lang umgesetzt. 'So wurde {Chinoxalin-2-yl-i ,4-dioxyd} - {2' -[ (p-methoxy)-phenyl]-äthen-1' -yl} -keton mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 170⁰C in einer Ausbeute von 76% der Theorie erhalten.

Beispiel 7

{3-(Methyl)-chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd] -{2¹- ~[(p-methoxy)-phenyl}-äthen-1'-yl] -keton

Es wurde 3-Methyl-2-acetylchinoxalin-1,4-dioxyd mit p-Methoxybenzaldehyd in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde {3-(Methyl)-chinoxalin-2-y 1-1,4-dioxyd]- - [2' -[ (p-methoxy) -phenyl] -äthen-1' -ylj -keton mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 187°C in einer Ausbeute von 86% der Theorie erhalten.

Beispiel 8

{3-(Methyl)-chinoxalin-2-yl-1,4-dioxydj-{2¹- -[3¹'-(methoxy)-4·'-(hydroxy)-5^!'-(brom)-phenyl]- -äthen-1'-yl}-keton

Es wurde 3-Methyl-2-acetylchinoxalin-1,4-dioxyd mit 3-(Methöxy)-4-(hydroxy)-5-(brom)-benzaldehyd in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise umgesetzt. So wurde £3-(Methyl)- -chinoxalin-2-yl-i,4-dioxyd]- [2¹-[3¹'-(methoxy)-4''- -(hydroxy)-5''-(brom)-phenyl]-äthen-1'-yl^-keton mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 213°C in einer Ausbeute von 81% der Theorie erhalten.

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vJ I ά. .1 O / /

- 24 Beispiel 9
Zunächst wurde ein Konzentrat "A" wie folgt hergestellt.

Es wurden 37 kg Weizenkleie mit 30 kg [3-(Methyl)- -chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd]-[2' -(chinoxalin-2' ' -yl)-äthen- -1'-yl]-keton [Produkt des Beispieles 3] vermischt. Auf die Mischung wurden 3 kg Propylenglykol zerstäubt. Nach Zugabe von 2 kg Sorbinsäure, 0,5 kg Natriumchlorid und 2 kg Fischmehl wurde das Gemisch 5 Minuten lang gerührt.

Dann wurden in eine andere Vorrichtung 120 kg Luzernenmehl und 210 kg eines Grünpflanzenfütterkonzentrates (VEPEZ^) eingewogen. Auf die Mischung wurden 6 kg Propylenglykol zerstäubt. Nach Zugabe von 37 kg des Konzentrates "A" wurden unter Rühren 5i5 kg Propylenglykol auf die Mischung zerstäubt und schließlich 85 kg Stärke zugesetzt.

Beispiel 10

Es wurden 350 kg vorgemahlenes Sojamehl in einen Mischer eingewogen und unter Rühren 2,7 kg Sojaöl zugesetzt und das Rühren wurde so lange fortgesetzt, bis das Mahlgut vom Öl überzogen war. Danach wurden 8,2 kg [3-(Methyl)-chinoxalin- -2-yl-1,4-dioxyd]-[2·-(chinoxalin-2· '-yl)-äthen-1'-yl]-keton • [Produkt des Beispieles 3] zugesetzt und das Rühren wurde bis i-zum Ende des Homogenisierens fortgesetzt. Schließlich wurde das Gemisch nach Zugabe von 8,2 kg Sojaöl erneut homogenisiert.

Beispiel 11

Es wurden zu 90 kg Maismehl unter Rühren 1,2 kg [3- -(Methyl) -chinoxal,in-2-yl-1,4-dioxyd j -[ 2' -(chinoxalin-2' · -yl)-äthen-1'-yl]-keton [Produkt des Beispieles 3] zugegeben

- 25 -

und dabei wurden fortlaufend 6,2 kg Propylenglykol in das System zerstäubt. Danach wurden dem Gemisch 3»2 kg Dicalciumphosphat zugesetzt und es wurde homogenisiert.

Beispiel 12

Es wurden 20 kg Luzernenmehl und 30 kg eines Grünpflanzenfutterkonzentrates (VEPEX^) Λ-g Minuten lang gerührt, dann wurde mit dem Zerstäuben von 2 kg Maisöl mit gleichmäßiger Geschwindigkeit begonnen und dessen Zufuhr während der ganzen Zeit der Zugabe der folgenden weiteren Bestandteile fortgesetzt: 5 kg [3-(Methyl)-chinoxalin-2-yl-1,4- -dioxyd]-[2·-(chinoxalin-2¹'-yl)-äthen-1*-yl]-keton [Produkt des Beispieles 3], 20 kg Maisstärke, 5 kg [3-(Methyl)- -chinoxalin-2-yl-i ,4-dioxyd] -[ 2' -( chinoxalin-2' ' -yl)-äthen- -i'-yl]-keton, 0,7 kg Siliciumdioxyd, 1,3 kg Ascorbinsäure, 17 kg Maisstärke und erneut 5 kg [3-(Methyl)-chinoxalin-2- -yl-1,4-dioxyd]-[2'-(chinoxalin-2¹ ' -yl)-athen-1' -yl]-keton. Danach wurde das Gemisch noch 5 Minuten gerührt.

Beispiel 13

Es wurde wie im Beispiel 10 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß als Netzmittel Ä'thylenglykol statt des Sojaöles verwendet wurde.■

Beispiel 14

A) Es wurden 35 kg Kartoffelstärke mit 29 kg [3-(Methyl)-chinoxalin-2-yl-i,4-dioxyd]-[ 2' -( chinoxalin-2"-yl)-äthen-1'-yl]-keton [Produkt des Beispieles 3] vermischt. Das Gemisch wure^e mit 0,5 kg Mineralöl besprüht,- dann wurden 2 kg Sorbinsäure, 3»8 kg Siliciumdioxyd und 0,9 kg

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O I Z I Ό I I

Calciumpropionat zugesetzt und das Gemisch, wurde noch 2 Minuten gerührt.

B) Es wurden 42 kg Fischmehl und 220 kg Roggenkleie vermischt und dieses Gemisch mit 6,3 kg Mineralöl "besprüht. Dann wurden unter Rühren 38 kg des wie im Abschnitt A) beschrieben bereiteten Gemisches, 105 kg. Maismehl, 37 kg des wie im Abschnitt A) beschrieben bereiteten Gemisches und 90 kg Maismehl zugesetzt und schließlich wurde das Gemisch mit 6 kg Mineralöl besprüht.

Beispiel 15

Es wurden 80 kg Weizenkleie, 9 kg [3-(Methyl)-chinoxalin- -2-yl-1,4-dioxyd] -[ 2' -( chinoxalih-2' ' -yl) -äthen-1' -yl] -keton [Produkt des Beispieles 3]* 2,3 kg Calciumcarbonat, 0,1 kg /%-Tocopherol und 0,3 kg Calciumpropionat mit 3 kg Propylenglykol homogenisiert.

Beispiel 16

Es wurden 100 kg Sojamehl, 5,5 kg [3-(Methyl)-chinoxalin- _2_yl_1,4-dioxyd]-[2' -(chinoxalin-2¹ · -yl)-äthen-1 · -yl]-keton [Produkt des Beispieles 3] und 2,3 kg Butylenglykol homogenisiert.

Beispiel 17

Es wurden 90 kg Sojamehl, 11 kg [3-(Methyl)-chinoxalin- -2-yl-1,4-dioxyd]-[2'-(chinoxalin-2¹'-yl)-äthen-1'-yl]-keton [Produkt des Beispieles 3]> 0,9 kg Siliciumdioxyd, 3»2 kg Sojaöl und 0,2 kg Calciumpropionat homogenisiert.

Zusammenfassung

Claims

Patentansprüche

worin O H
Il. I H
= C - R Γ" ^R2 0
T
fS 4
O

R_x. für einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatom(e), Alkoxyrest(e) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Alkylrest(e) mit Λ bis 4 Kohlenstoffatom(en) und/oder Hydroxygruppe(n) substituierten^ Arylrest oder einen^gegebenenfalls durch 1 oder mehr Al3sylresfc(e) mit 1 bis M- Kohlenstoff atom(en), Halogenatom(e), 5^droxygruppe(n) und/oder Alkoxyrest(e) mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatom^en) substituierten, 1 oder mehrere Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) aufweisenden heterocyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringgliedern und mit 1 oder mehr Kern(en) steht - und

R₂ ein Wasseratoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatom(en) bedeutet.

2.) (Chinoxalin-2-y1-1 ,4-dioxyd) -( äthen-1 · -yl) -ketone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aryl rest, für den EL₁ stehen kann, ein Phenylrest oder Naphthylrest ist.

3.) ( Chinoxal in-2-yl-1,4-dioxyd) -( äthen-1' -y 1) -ketone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, für den R^ stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kern(en) ist.

4.) ( Chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd) -( äthen-1' -yl) -ketone nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekenn ze ic hnet, daß der heterocyclische Rest, für den R^ stehen kann, im Falle daß er 1 Kern aufweist, 5 oder 6 Ringglieder hat, und, im Falle daß er 2 Kerne aufweist, 9 oder 10, insbesondere 10, Ringglieder hat.

5.) (Chinoxalin-2-y 1-1,4~dioxyd)-( äthen-1 '-yl) -ketone nach Anspruch 1,3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, für den R- stehen . kann, 1 oder 2 Stickstoff- und/oder Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) in einer Gesamtzahl von höchstens 4 aufweist.

6.) ' (Chinoxalin-2-y 1-1,4~dioxyd)-(äthen-1' -yl)-ketone nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom beziehungsweise die Halogenatome, durch welches beziehungsweise welche der Arylrest beziehungsweise heterocyclische Rest, für den R^. stehen kann, substituiert sein kann, Brom und/oder Chlor ist beziehungsweise sind.

-X-

7·) (Chinoxalin-2-yl-i ,4-dioxyd)-(äthen-1' -yl.)-ketone nach Anspruch 1 "bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest beziehungsweise die Alkoxyreste, durch welchen beziehungsweise welche der Arylrest beziehungsweise heterocyclische Rest, für den R. stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoff^tom(en) ist beziehungsweise sind.

8.) ( Ghinoxalin~2-yl-1,4-dioxyd) -(äthen-1' -yl) -ketone nach Anspruch 1 bis 7* dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, durch welchen beziehungsweise welche der Arylrest beziehungsweise der heterocyclische Rest, für den R,- stehen kann, substituiert sein kann, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffätom(en) ist beziehungsweise sind.

9.) (Chinoxaiin-2-yl-i ,4-dioxyd)-( äthen-1' -yl)-ketone nach Anspruch 1 oder 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Rest, für den R^ stehen kann, ein Pyridyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Thiazolidyl-, Imidazolidyl-, Pyrazyl-, Pyridazyl-, Pyrimidyl-, Oxazolyl-i E¹UTyI-, Tetrahydrofuryl-, Pyranyl-, Tetrahydropyranyl-, Thiopyranyl-=, Tetrahydrothiopyranyl-, Dioxanyl-, Benzodioxanyl-, Chinoxalyl-, Dioxolanyl-, . Benzodioxolanyl- oder Benzimidazolylrest ist.

10.) (Chinoxalin-2-yl-1,4-dioxyd)-(äthen-1'-yl)-ketone nach Anspruch Λ bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den Ro stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist.

.) [3-(Methyl)-chinoxalin-2-y 1-1,4-cLioxyd]-[2¹-(plienyl)- -äthen-1·-yl]-keton.

12.) [3-( Methyl)-chinoxalin-2-y 1-1,4-dioxyd]-(^'-(chinoxaline ''-yl)-äthen-1·-yl]-keton.

13·) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Acetylchinoxalin-1,4-dioxydderivate der allgemeinen Formel

worin Rg wie im Anspruch 1 oder 10 festgelegt ist, mit Aldehyden .der allgemeinen Formel

■ .ι

= 0 III

worin R^ wie in den Ansprüchen 1 bis 9 festgelegt ist, umsetzt.

Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Basen durchführt.

15·) Verfahren nach Anspruch. 13 oder 14-, dadurch gekennzeichnet, daß man als Basen organische Amine verwendet. -

16.) Verfahren nach Anspruch 13 bis 151 dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Amin Piperidin verwendet.

1?.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an • 1 oder mehr Verbindung (en) nach Anspruch 1 "bis 12 als Wirkstoff(en), zweckmäßigerweise in Mischung mit 1 oder mehr üblichen festen oder flüssigen inerten Trägerstoff(en), Verdünnungsmittel(n) und/oder Hilfs stoff(en).

18.) Beifuttermittel, Euttermittelkonzentrate und Futtermittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung (en) nach Anspruch 1 bis 12 als Wirkstoff (en), zweckmäßigerweise in Mischung mit 1 oder mehr üblichen festen oder flüssigen inerten Trägerstoff (en), Verdünnungsmittel(n) und/oder Hilfsstoff(en).

Beschreibung