DE2631520A1

DE2631520A1 - Chinoxalin-di-n-oxide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2631520A1
Application number: DE19762631520
Authority: DE
Inventors: Georg Karl Dr Metzger; Florin Dr Seng
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-07-14
Filing date: 1976-07-14
Publication date: 1978-01-19
Also published as: BE856771A

Description

Chinoxalin-di-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung
sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinoxalin-di-N-oxide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel und Futterzusatzmittel.
Es ist bereits bekannt geworden, daß 2-Methyl-3-carbamoylchinoxalin-di-N-o«ide antibakterielle Eigenschaften besitzen CI.K. Landquiest, I.A. Silk, J.chem. Soc. 1956, 2052S. Diese Stoffe sind jedoch toxisch und bezüglich ihrer Löslichkeiten sehr unbefriedigend.
Auch aus der US-Patentschrift 3 433 871 sind antibaktierielle Chinoxalin-di-N-oxide bekannt, die jedoch ebenfalls keine genügende Löslichkeit in Wasser aufweisen.
Es wurde gefunden, daß die neuen Chinoxalin-di-N-oxide der Formel (I) in welcher R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy stehen und R3 und R4 für Alkyl stehen, wobei R3 und R4 außerdem zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls ungesättigten heterocyclischen Ring bilden können, gute antibakterielle Eigenschaften aufweisen und außerdem in Wasser praktisch unbegrenzt löslich sind. Auch in organischen Lösungsmitteln zeigen sie sehr gute Löslichkeitseigenschaften.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die Chinoxalin-di-N-oxide der Formel (I) erhält, wenn man 2-Methyl-3-carbonamido-chinoxalin-di-N-oxide der Formel (II) in welcher R¹ und R² die oben angegeben Bedeutung haben, mit Formaldehyd oder formaldehydabgebenden Mitteln und sekundären Aminen der Formel in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln umsetzt.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Chinoxalindi-N-oxide eine stärkere antibakterielle Wirkung bei geringerer Toxizität als die Verbindungen des Standes der Technik und weisen dabei ausgezeichnete Löslichkeit in Wasser und organischen Lösungsmitteln auf. Sie stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man 2-Methyl-3-oarbamoyl-chinoxalin-i-N-oXid, Formaldehyd und Pyrrolidin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: In der Formel 1 stehen R1 und R2 idr WasserStoff, Halogen wie z.B. Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor, Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, wobei einer der Reste R1 und R2 immer Wasserstoff ist. R3 und R4 stehen für Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen. Außerdem können R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl (1 - 4 Kohlenstoffatome) substituierten heterocyclischen gesättigten oder ungesättigten 5,6 oder 7-Ring bilden, der als weiteres Heteroatom noch Sauerstoff enthalten kann.
Die erfindungsgemäß verwendbaren 2-Methyl-3-carbomoylchinoxalin-di-N-oxide sind bekannt J.K. Landquist und J.A. Silk, J.Chem. Soc. 1956, 2052S.
Als Beispiele seien genannt: 2-Methyl-3-carbamoyl- -chinoxalin-di-N-oxid " 5 bzw.6-methyl- " " -äthyl- " " -propyl- " " -fluor- " II -chlor- " " -brom- " " -methoxy- " " -äthoxy- " " -propoxy- " " -butoxy- " Die erfindungsgemäß verwendbaren sekundären Amine sind bereits bekannt. Als Beispiele seien genannt: Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Di-i-propylamin, Di-n-butylamin, Di-isobutylamin, Di-tert.-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, 2-Methyl-piperidin, 3-Methyl-piperidin, 4-Methyl-piperidin, 2,4-Dimethylpiperidin, 4-Methyl-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin, Morpholin und Ilexamethylenimin.
Formaldehyd kann in fester Form als Paraformaldehyd oder in Form einer wässrigen Lösung verwendet werden0 Als Verdünnungsmittel kommen polare organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Nitrile wie Acetonitril, Propionsäurenitrit, Adipinsäuredinitril, Benzonitril, Formamide wie Formamid, N-Methyl-formamid, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden0 Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa w und etwa 1000 , vorzugsweise zwischen 200 und 700.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid mindestens 1 Mol Formaldehyd und 1 Mol sekundäres Amin ein.
Es kann aber auch ein Ueberschuß von Formaldehyd und sekundärem Amin von bis zu 7 Mol pro Mol Chinoxalin-di-N-oxid verwendet werden0 Die Reaktion wird so durchgeführt, daß man das Gemisch aus Chinoxalin-di-N-oxid, Formaldehyd und sekundärem Amin in einem Verdünnungsmittel bei Temperaturen zwischen 200 und 700 umsetzt. Das Ende der Reaktion kann daran erkannt werden, daP sich die Endprodukte im Gegensatz zu den Ausgangsprodukten in wässrigen Säuren klar lösen. Die Reaktionsprodukte scheiden sich meist in fester kristalliner Form ab und können abgesaugt werden. In einigen Fällen sind die Endprodukte im Verdünnungsmittel gelöst und können durch Eindampfen der Reaktionslösung gewonnen werden0 Beispiel 1 21,9 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid werden in 250 ml Acetonitril suspendiert und mit 6 g (0,2 Mol) Paraformaldehyd und 18 g (0,2 Mol) 50 %iger wässriger Dimethylaminlösung versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur und dampft anschließend die entstandene klare Lösung ein. Der hinterbleibende ölige Rückstand wird in Methanol angerührt. Dabei scheiden sich 22 g (80 %) 2-Methyl-3-[dimethylamino-methyl-amino-carbonoyld -chinoxalindi-N-oxid als gelbweiße Kristalle ab, die bei 178 - 1800 schmelzen.
Beispiel 2 25,3 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-6(bzw.7)-chlor-chinoxalin-di-N-oxid werden in 200 ml Acetonitril vorgelegt und mit 6 g (0,2 Mol) Paraformaldehyd und 18 g (0,2 Mol) 50 %iger wässriger Dimethylaminlösung versetzt. Man rührt 5 Stunden und saugt dann den gebildeten Niederschlag ab. Man erhält 24 g (77 %) 2-Methy1-3-dimethylamino-methyl-aminocarbonyl3 -54bzw.6)-chlor-chinoxalin-di-N-oxid als gelbe Kristalle, die bei 154 - 1560 schmelzen, Beispiel 3 21,9 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-chlnoxalin-di-N-oxid werden in 200 ml Acetonitril vorgelegt und mit 20 g (0,2 Mol) 30 %iger wässriger Formaldehydlösung und 14,6 g (0,2 Mol) Diäthylamin versetzt. Man rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur und dampft anschließend die erhaltene klare Lösung im Vakuum ein. Das zurückbleibende Öl wird in Essigester angerührt.
Dabei erhält man 19 g (63 %) 2-Methyl-3-[Diäthylamino-methylamino-carbonylC -chinoxalin-di-N-oxid als gelbe Kristalle, die bei 1840- 1870 schmelzen.
Beispiel 4 21,9 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid werden in 250 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 10 g (0,1 Mol) 30 %iger wässriger Formaldehydlösung und 7,1 g (0,1 Mol) Pyrrolidin versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 700 und dampft anschließend die erhaltene Lösung im Vakkum ein.
Der Rückstand wird in Methanol angerührt und man erhält 24 g (79 %) 2-Methyl-3-[pyrrolidino-methyl-amino-carbonyl] -chinoxalin-di-N-oxi d vom Schmelzpunkt 187 - 1880.
Beispiel 5 21,9 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid werden in 250 ml Dimethylformamid vorgelegt und mit 10 g (0,1 Mol) 30 %iger wässriger Formaldehydlösung und 8,5 g (0,1 Mol) Piperidin versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 700 und dampft anschließend die erhaltene Lösung im Vakuum ein.
Der Rückstand wird mit Methanol angerührt. Dabei erhält man 27 g (85 %) 2-Methyl-3-[piporidino-methyl-amino-carbonyg -chinoxalin-di-N-oxid als gelbe Kristalle, die bei 194 unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 6 21,9 g (0,1 Mol) 2-Methyl-3-carbamoyl-chinoxalin-di-N-oxid werden in 200 ml Acetonitril vorgelegt und mit 12 g (0,12 Mol) 30 zeiger wässriger Formaldehydlösung und 10,4 g (0,12 Mol) Morpholin versetzt. Man erhitzt 30 Min. zum Sieden, dabei entsteht eine klare Lösung. Beim Abkühlen fallen 22 g (69 %) 2-Methyl-3- [morpholinoMethyl-amino-carbonyl]-chinoxalin-di-N-oxid als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 2020 -2030 aus.
Analog wurden hergestellt: Fp.:138 - 1400 Fp.:168 - 70° Fp.:198 - 200° Fp.:138 - 1410 Fp.:166 - 167° Fp.:202 - 2040 Fp.:173 - 1750 Fp.:168 - 1700 Fp.:190 - 1920 Fp.:194 - 196° Fp.: 148 - 1510 Fp.: 1740 Fp.:141 - 148° Fp.:152 - 1540 Fp.: 185 - 1860

Claims

PatentansprUche 1 Chinoxalin-di-N-oxide der Formel I in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy stehen und R3 und R4 für Alkyl stehen, wobei R3 und R4 außerdem zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls ungesättigten heterocyclischen Ring bilden können.
2. Verfahren zur Herstellung von Chinoxalin-di-N-oxiden der Formel in welcher R1 undR2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy stehen und R3 und R4 für Alkyl stehen, wobei R3 und R4 außerdem zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten und gegebenenfalls ungesättigten heterocylischen Ring bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Methyl- 3-carbonamido-chinoxalin-di-N-oxide der Formel II in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Formaldehyd oder formaldehydabgegebenden Mitteln und sekundären Aminen der Formel III in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln umsetzt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
4. Futterzusatzmittel, bestehend aus einer Verbindunggemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
5. Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man'Chinoxalin-di-N-oxide gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.