DE1217958B

DE1217958B - Verfahren zur Herstellung von 11, 12-Dihydro-6H-dibenzo[b, f]-[1, 4] thiazocinen

Info

Publication number: DE1217958B
Application number: DEF39883A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Guenther Seidl
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1963-05-31
Filing date: 1963-05-31
Publication date: 1966-06-02
Also published as: DE1545805B2; DE1545805A1

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-4/01

Nummer: 1217 958

Aktenzeichen: F 39883IV d/12 ρ

Anmeldetag: 31. Mai 1963

Auslegetag: 2. Juni 1966

Aus der französischen Patentschrift 1317 470 (vgl. auch USA.-Patentschrift 3 079 400) ist bereits bekannt, in 12-Stellung unsubstituierte 11,12-Dihydro-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]thiazocine in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Benzo-thiazocine, deren Stickstoffatom einen basischen Alkylrest trägt, überzuführen.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 1 l,12-Dihydro-6H-dibenzo[b,fJ- [l,4]thiazocinen der allgemeinen Formel I gefunden,

R₁

(I)

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Dialkylamino-alkylgruppe bedeutet, wobei der Alkylenrest zwischen dem Stickstoffatom des Thiazocinrings und dem Stickstoffatom der Dialkylamino-alkylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und die Dialkylaminogruppe auch, gegebenenfalls über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylimino- oder Benzyliminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann, und R₂ und R₂' gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkylmercapto-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylmercapto- oder Alkylsulfongruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 1,2-Aminothiophenol der allgemeinen Formel II bei 100 bis 25O⁰C, vorzugsweise zwischen 150 und 200⁰C, mit einem y-Lacton der allgemeinen Formel III

R₁ O

Verfahren zur Herstellung von
ll,12-Dihydro-6H-dibenzo [b,f]-[l,4] thiazocinen

Anmelder:

Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft

vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt/M.

Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Günther Seidl,
Frankfurt/M.-Unterliederbach

thiazocin-11-on mit Hilfe komplexer Metallhydride reduziert.

Als Ausgangsstoffe kommen einerseits 1,2-Aminothiophenole in Betracht, insbesondere 1,2-Äminothiophenol oder N-(ß-Dimethylaminoäthyl)-, N-(y-Dimethylaminopropyl)-, N-(^-Dimethylaminopropyl)-, N - ((S - Pyrrolidinoäthyl)-, N - (y - Pyrrolidinopropyl)-, N - (ß - Piperidinoäthyl)-, N - (y - Piperidinopropyl)-, N-(^-Morpholinoäthyl)-, N-(y-Morpholinopropyl)-, N-(/3-Thiamorpholinoäthyl)-, N-(y-Thiamorpholinopropyl)-, N - (ß - N' - Methylpiperazinoäthyl)- oder N - (y - N' - Benzylpiperazinopropyl) -1,2 - aminothiophenol sowie deren (wie oben für R₂ angegeben) Kernsubstitutionsprodukte. Andererseits werden y-Lactone, wie Phthalid oder ar-Trifluormethyl-, ar-Brom-, ar-Chlor- oder ar-Methoxyphthalid, verwendet.

Die Umsetzung der Aminothiophenole II mit den y-Lactonen III führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV

/γ^ΝΗ

(II)

V (in)

CH₂/

in Gegenwart einer starken Base kondensiert, die so erhaltene Verbindung, gegebenenfalls nach Zusatz von 1 oder 2 Äquivalenten einer Mineralsäure, mit einem wasserabspaltenden Cyclisierungsmittel behandelt und, gegebenenfalls nach Alkylierung eines erhaltenen, in 12-Stellung unsubstituierten 11,12-Dihydro-6H-dibenzo[b,fj-[l,4]thiazocin-ll-ons in an sich bekannter Weise mit einem gemäß der Definition für den Rest R₁ basisch substituierten Alkylhalogenid, das erhaltene ll,12-Dihydro-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]-Das Molverhältnis der eingesetzten Komponenten kann in weiten Grenzen variiert werden, vorzugsweise wird das 1,2-Aminothiophenol mit der äquivalenten Menge des y-Lactons mittels 1 bis 1,2 Äquivalenten Base umgesetzt.

Als Lösungsmittel kann ein Überschuß einer der beiden Reaktionskomponenten verwendet werden, soweit sie bei der Reaktionstemperatur flüssig und nicht flüchtig sind. Ferner können als Lösungsmittel für die Kondensation hochsiedende Flüssigkeiten

609 577/434

wie Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Butanol, Octanol, Benzylalkohol, Glykol, Glykolmono- und -dimethyläther, Di-n-Octyläther und andere verwendet werden. Weiterhin ist es möglich, die Reaktionspartner zunächst in einem leicht flüchtigen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid oder Trichloräthylen zu vermischen, das Lösungsmittel abzudestillieren und das Reaktionsgemisch anschließend zu erhitzen.

Als Kondensationsmittel kommen starke Basen wie Alkali- und Erdalkalihydroxyde, Alkali- und Erdalkaliamide, -alkoholate oder -hydride, wie Natriumhydrid und Calciumhydrid, in Frage; es ist auch möglich, ein Äquivalent eines Alkalimetalls mit der Thiophenolkomponente umzusetzen und das erhaltene Thiophenolat mit dem y-Lacton zu kondensieren.^ Die Reaktionszeit der Kondensation beträgt 10 Minuten bis 10 Stunden.

Danach wird das Reaktionsgemisch entweder in Wasser gelöst und das Zwischenprodukt (IV) durch Zugabe von 1 oder 2 Äquivalenten Mineralsäure ausgefällt und abfiltriert bzw. mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert oder, bei Verwendung eines Lösungsmittels, direkt als Salz oder nach Neutralisation mit Mineralsäure isoliert. Man kann auch das lösungsmittelfreie Kondensationsprodukt in einem inerten Lösungsmittel aufnehmen und unmittelbar der Ringschlußreaktion unterwerfen. Es ist meist nicht nötig, das Zwischenprodukt durch Umkristallisieren oder Umfallen zu reinigen."

Bei der anschließenden Ringschlußreaktion werden zu der Lösung oder Suspension des Zwischenprodukts (IV) bzw. seines Salzes bei Temperaturen zwischen

0 und 100⁰C, vorzugsweise zwischen 20 und 50°C,

1 bis 2 Äquivalente eines Cyclisierungsmittels zugegeben. Die Ringschlußreaktion wird anschließend, wenn nötig, durch Erwärmen auf 80 bis 120° C zu Ende geführt. Die Reaktionsprodukte lassen sich durch Filtrieren oder Einengen der Reaktionslösung in kristallisierter oder öliger Form erhalten. Die Reinigung erfolgt durch Behandeln mit wäßriger Soda- oder Bicarbonatlösung bzw. durch Umkristallisieren der festen Reaktionsprodukte.

Als Cyclisierungsmittel kommen vorzugsweise anorganische Säurechloride, wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, ferner Polyphosphorsäure oder Phosphorpentoxyd in Frage.

Als Lösungsmittel für die Ringschlußreaktion kommen z. B. Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichloräthylen oder Chlorbenzol, ferner Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol oder Toluol sowie Äther wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, und Glykoldimethyläther, ferner Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder deren Gemische in Frage.

Solche Verbindungen der allgemeinen Formel V

Ri

-N-

-OC

ΎΧ

65

R₂

-CH₂

/V (V) in denen Ri für ein Wasserstoffatom steht und R2 und R₂' die obige Bedeutung besitzen, können in an sich bekannter Weise mit einem gemäß der Definition für Ri basisch substituierten Alkylhalogenid in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels alkyliert werden.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V werden anschließend mit Hilfe komplexer Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, zu dem gewünschten Produkt der allgemeinen Formel (I) reduziert.

Aus der Literatur ist bekannt, daß 1,2-Aminothiophenol mit Carbonsäurederivaten, wie freien Säuren, Säurechloriden, Estern, Amiden, Anhydriden und Nitrilen, zu den thermodynamisch begünstigten Benzothiazolen reagieren (vgl. »Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft«, Bd. 13,1880, S. 1223). Eine analoge Reaktionsweise wäre auch im vorliegenden Fall zu erwarten gewesen. Demgegenüber ist ' bereits die Bildung einer zum Benzothiazocinsystem cyclisierbaren Aminocarbonsäure aus 1,2-Aminothiophenolen und Phthaliden (die ja innere Ester von Carbonsäuren darstellen) überraschend und chemisch eigenartig.

In Anbetracht der geringen Bildungstendenzen achtgliedriger Ringe (vgl. »Angewandte Chemie«, Bd. 69, 1957, S. 341) überrascht ferner der glatte Verlauf des ohne Anwendung des Ruggli-Ziegler-Verdünnungsverfahrens durchgeführten Ringschlusses mit sehr guten Ausbeuten.

Nach dem aus der USA.-Patentschrift 3 079 400 bekannten Verfahren zur Herstellung von Benzothiazocinen wird Bis-(o-brommethyl)-benzol mit 1,2-Aminothiophenol kondensiert. Gegenüber diesem bekannten Verfahren bietet das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, daß auf die Verwendung der wegen ihrer tränenreizenden Wirkung schwer zu handhabenden Bis-(o-halogenmethyl)-benzole verzichtet werden kann. Diese Halogenverbindungen werden, beispielsweise nach »Organic Synthesis«, Bd. 34, S. 100, nur mit mäßigen Ausbeuten erhalten. Demgegenüber ist die Herstellung der Benzothiazocine, ausgehend von Phthaliden, wesentlich wirtschaftlicher und einfacher. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden außerdem sehr viel bessere Ausbeuten [beispielsweise 80%, bezogen auf Phthalid, nach Beispiel 1, a), 1, b) und 3)] erhalten als bei dem bekannten Verfahren, dessen Ausbeuten bei 30 bis 35% [bezogen auf Bis-(o-brommethyl)-benzol] liegen.

Die Verfahrensprodukte können, insbesondere in Form ihrer Salze, mit physiologisch verträglichen Säuren als Arzneimittel verwendet werden. Sie besitzen spasmolytische, analgetische, sedative und antiallergische Wirkungen.

Beispiel 1

12-(/3-Dimethylaminoäthyl)-ll,12-dihydro-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]thiazocin

a) Eine Lösung von 6 g Kaliumhydroxyd in 60 ml Methanol wird mit 12,5 g 1,2-Aminothiophenol und 13,5 g Phthalid versetzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand im ölbad 3 Stunden auf 160 bis 180°C erwärmt. Der Kolbeninhalt wird in Wasser gelöst, mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und der Niederschlag abfiltriert. Nach dem Trocknen erhält man 24 g (93% der Theorie) 2-(2-Aminophe-

nylthiomethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt 120 bis 122°C.

b) 13 g der nach a) erhaltenen Säure in 50 ml Chloroform werden bei 25⁰C tropfenweise mit 4,75 ml Thionylchlorid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 50⁰C erwärmt und eingeengt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verrührt. Nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 11,5 g (96% der Theorie) ll,12-Dihydro-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]-thiazocin-11-on vom Schmelzpunkt 239 bis 240⁰C.

bi) 26 g der nach a) erhaltenen Säure werden in einem Gemisch aus 100 ml Aceton und 11,3 g Triäthylamin gelöst und bei einer Temperatur von 10 bis 20⁰C tropfenweise mit 12 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Anschließend wird 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, das Reaktionsgemisch danach 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag aus Triäthylaminhydrochlorid und Verfahrenserzeugnis filtriert und gründlich mit Wasser gewaschen, wobei das Hydrochlorid in Lösung geht. Man erhält 24 g 11,12-Dihydro - 6H - dibenzo[b,f] - [l,4]thiazocin -11 - on vom Schmelzpunkt 239 bis 240⁰C.

c) 24 g des nach b) erhaltenen Amids werden zusammen mit 6 g Natriumamid in 200 ml Xylol 2 Stunden lang gekocht. Anschließend tropft man eine Lösung von 0,15 Mol Dimethylaminoäthylchlorid in Toluol hinzu und erhitzt weitere 3 Stunden unter Rückfluß. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 2 η-Salzsäure ausgeschüttelt, die Base aus der wäßrigen Lösung durch Zugabe eines Überschusses 2 η-Natronlauge freigesetzt und in Äther aufgenommen. Nach Einengen hinterbleibt ein bald kristallisierendes gelbes öl.

26,5 g 12-(/S-Dimethylaminoäthyl)-ll,12-dihydro-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]thiazocin-ll-on (85% der Theorie) vom Schmelzpunkt 111 bis 113°C (aus verdünntem Methanol). Das Hydrochlorid schmilzt bei 114 bis 116⁰C.

d) 16 g des nach c) erhaltenen basischen Amids werden mit 0,06 Mol Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Äther bei Zimmertemperatur reduziert. Nach 2stündigem Kochen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml 15%iger Natronlauge versetzt, filtriert, mit Wasser gewaschen, entwässert und eingeengt. Man erhält 14 g 12-(/3-Dimethylaminoäthyl) -11,12- dihydro - 6H - dibenzo [b,f] - [1,4]thiazocin als hellgelbes öl vom Siedepunkt 200 bis 203⁰C bei einem Druck von 0,4 mm Quecksilbersäule. Das Oxalat schmilzt bei 136 bis 139⁰C.

Beispiel 2

12-(jS-Dimethylaminoäthyi)-ll,12-dihydro-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]thiazin-ll-on

19,6 g N-(/?-Dimethylaminoäthyi)-l,2-aminothiophenol und 14 g Phthalid werden mit einer Lösung von 7 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Methanol vermischt und nach Abdestillieren des Lösungsmittels 3 Stunden lang auf 160 bis 180° C erhitzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1, a) erhält man 28,5 g (85% der Theorie) 2-(2-/S-Dimethylaminoäthylaminophenylthiomethyl)-benzoesäure als hellbraunes öl, das nach einigem Stehen kristallisiert und nach dem Umkristallisieren aus Wasser einen Schmelzpunkt von 109 bis 111⁰C zeigt; das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Alkohol bei 174 bis 176°C. Das hellbraune öl wird analog Beispiel 1, b) cyclisiert. Das erhaltene 12-(jS-Dimethylaminoäthyl)-11,12-dihydro-6H-dibenzo [b,f]- [1,4]-thiazocin-11-on schmilzt bei 111 bis 113 ⁰C und ist identisch mit der unter Beispiel 1, c) beschriebenen Verbindung. Durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhält man 12-(/S-Dimethylaminoäthyl)-11,12 - dihydro - 6H - dibenzo[b,f] - [l,4]thiazocin vom Siedepunkt 200 bis 203⁰C bei einem Druck von 0,4 mm Quecksilbersäule.

Beispiel 3

12-(y-Dimethylaminopropyl)-ll,12-dihydro-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]thiazocin

a) Bei der analog der Arbeitsweise von Beispiel 1, c) durchgeführten Alkylierung des 11,12 - Dihydro-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]thiazocin-ll-ons mit Dimethylaminopropylchlorid werden 26 g (80% der Theorie) eines gelbbraunen Öles erhalten, dessen Hydrochlorid bei 202 bis 203⁰C schmilzt.

b) In der gleichen Weise wie im Beispiel 1, d) werden 16 g des basischen Amids aus a) mit 0,06 Mol Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Man erhält 13 g 12 - (γ - Dimethylaminopropyl) -11,12 - dihydro - 6H - dibenzo[b,f]-[l,4]thiazocin als braunes öl, dessen Oxalat bei 168 bis 171⁰C schmilzt.

Beispiel 4
ll,12-Dihydro-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]thiazocin

a) 24 g des nach Beispiel 1, b) erhaltenen Amids werden in 100 ml absolutem Äther mit 0,08 Mol Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung mit Natronlauge, wie unter Beispiel 1, d) angegeben, ergibt nach Einengen der ätherischen Lösung 20,5 g (90% der Theorie) ll,12-Dihydro-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]thiazocin vom Schmelzpunkt 105 bis 106⁰C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 232 bis 234° C.

Beispiel 5

12-(/S-Piperidinoäthyl)-ll,12-dihydro-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]thiazocin

24 g des nach Beispiel 1, b) erhaltenen Amids werden zusammen mit 6 g Natriumamid in 200 ml Xylol 2 Stunden lang gekocht. Anschließend tropft man eine Lösung von 0,15 Mol Piperidinoäthylchlorid in Toluol hinzu und erhitzt weitere 3 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 η-Salzsäure ausgeschüttelt, die Base aus der wäßrigen Lösung durch Zugabe eines Überschusses 2 η-Natronlauge freigesetzt und in Äther aufgenommen. Nach Einengen hinterbleiben 27 g 12-(/S-Piperidinoäthyl)- ll,12-dihydro-6H-dibenzo[b,f]- [1,4]-thiazocin-11-on als gelbes öl, das ohne weitere Reinigung mit Lithiumaluminiumhydrid in der im Beispiel 1, d) angegebenen Weise reduziert wird. Man erhält in 90%iger Ausbeute das Endprodukt als hellgelbes öl, dessen Hydrochlorid bei 234 bis 236°C schmilzt.

Beispiel 6

12-(y-Piperidinopropyl)-ll,12-dihydro-6H-dibenzo [b,f]- [1,4]thiazocin

Nach dem im Beispiel 5 angegebenen Verfahren erhält man aus 24 g des nach Beispiel 1, b) hergestellten Amids und 6 g Natriumamid sowie 0,15 Mol y-Piperidinopropylchlorid 28 g 12-(y-Piperidinopropyl) -11,12- dihydro - 6H - dibenzo[b,f] - [l,4]thiazocin-11-on, das wie im Beispiel 5 mit 0,04MoI Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird. Man isoliert 23 g 12-(y-Piperidinopropyl)-ll,12-dihydro-6H-dibenzo-[b,f]-[l,4]thiazocin als hellgelbes öl, dessen Oxalat bei 169 bis 171⁰C schmilzt.

15 Beispiel 7

12-(ß-N-Methylpiperazinoäthyl)-ll,12-dihydro-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]thiazocin

20

24 g des nach Beispiel 1, b)'erhaltenen Amids werden nach dem unter 1, c) beschriebenen Verfahren mit N-Methylpiperazinoäthylchlorid alkyliert und das so erhaltene basische Amid, wie im Beispiel 1, d) beschrieben, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Man erhält 28 g 12-(/S-N-Methylpiperazinoäthyl)-ll,12-dihydro-6H-dibenzo[b,fJ-[l,4]thiazocin als gelbes Ul, dessen Dihydrochlorid bei 236 bis 238 ⁰C schmilzt.

30

Beispiele

2-Chlor-ll,12-dihydro-12-(^-N-methylpiperazinoäthyl)-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]thiazocin

chlorid bei Gegenwart von 6 g Natriumamid nach dem unter 1, c) beschriebenen Verfahren alkyliert und das so erhaltene basische Amid analog dem Verfahren von Beispiel 1, d) mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Man erhält 2-Chlor-ll,12-dihydro-12-(^-N-methylpiperazinoäthyl)-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]thiazocinin einer Ausbeute von 93% als gelbes öl, das nach Anreiben erstarrt und bei 133 bis 135°C schmilzt. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 249 bis 252° C.

Beispiel 10

2-Chlor-11, 12-dihydro-12-(y-N-methylpiperazinopropyl)-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]thiazocin

27,5 g des nach Beispiel 8, b) erhaltenen Amids werden mit 0,15 Mol y-N-Methylpiperazinopropylchlorid bei Gegenwart von 6 g Natriumamid analog der Methode von Beispiel 1, c) alkyliert und das so erhaltene basische Amid wie im Beispiel 1, d) mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Man erhält 2-Chlor-11,12-dihydro- 12-(y-N-methylpiperazinopropyl)-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]thiazocin in einer Ausbeute von 89% als gelbes öl; das Hydrochlorid schmilzt unter Zersetzung bei 234 bis 236 ⁰C.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 11,12-Dihydro-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]thiazocinen der allgemeinen Formel I

35

a) Eine Lösung von 6 g Kaliumhydroxyd in 60ml Methanol wird mit 16 g 2-Amino-4-chlorthiophenol und 13,5 g Phthalid versetzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhitzt man den Rückstand 3 Stunden lang auf 170 bis 180⁰C, löst ihn nach Erkalten in Wasser und fällt die 2-(2-Amino-4-chlorphenylthiomethyl)-benzoesäure durch Neutralisieren mit Essigsäure. Man erhält 25,4 g (87% der Theorie) eines Produkts vom Schmelzpunkt 152 bis 154°C (aus verdünntem Methanol).

b) Zu einer Lösung von 29 g der so erhaltenen Verbindung in 100 ml Aceton tropft man nach Zugabe von 11,3 g Triäthylamin bei einer Temperatur von 10 bis 20° C 12 g Chlorameisensäureäthylester. Man rührt 1 Stunde lang bei 20⁰C und kocht das Gemisch anschließend 2 Stunden lang unter Rückfluß.

Nach Zusatz von 50 ml Wasser wird das 2-Chlorll,12-dihydro-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]thiazocin-ll-on abffltriert. Man erhält 25 g (93% der Theorie) des Produkts vom Schmelzpunkt 282 bis 283 ⁰C.

c) 12 g des so erhaltenen Amids werden nach der Methode von Beispiel 1, d) mit Lithiumaluminiumhydrid zu 10,3 g 2-Chlor-ll,12-dihydro-6H-dibenzo-[b,f]-[l,4]thiazocin vom Schmelzpunkt 135 bis 137°C reduziert.

Beispiel 9

2-Chlor-ll,12-diaydro-12-(ß-N-methylpiperazino-

äthyl)-6H-dibenzo [b,f]- [1,4]thiazocin

27,5 g des nach Beispiel 8, b) erhaltenen Amids werden mit 0,15 Mol /S-N-Methylpiperazinoäthyl-

worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine Dialkylamino-alkylgruppe bedeutet, wobei der Alkylenrest zwischen dem Stickstoffatom des Thiazocinrings und dem Stickstoffatom der Dialkylaminoalkylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und die Dialkylaminogruppe auch, gegebenenfalls über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylimino- oder Benzyliminogruppe, zum Ring geschlossen sein kann, und R2 und R2' gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffoder Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-, Alkylmercapto-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylmercapto- oder Alkylsulfongruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2-Aminothiophenol der allgemeinen Formel II bei 100 bis 250°C mit einem y-Lacton der allgemeinen Formel III

<X

NH

SH

(Π)

in Gegenwart einer starken Base kondensiert, die so erhaltene Verbindung, gegebenenfalls nach Zusatz von 1 oder 2 Äquivalenten einer Mineral-

9 10

säure, mit einem wasserabspaltenden Cyclisie- tene ll,12-Dihydro-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]thiazo-

rungsmittel behandelt und, gegebenenfalls nach cin-11-on mit Hilfe komplexer Metallhydride

Alkylierung eines erhaltenen in 12-Stellung unsub- reduziert.

statuierten ll,12-Dihydro-6H-dibenzo[b,f]-[l,4]-

thiazocin-11-ons in an sich bekannter Weise mit 5 In Betracht gezogene Druckschriften:

einem gemäß der Definition für den Rest Ri Französische Patentschrift Nr. 1317 470;

basisch substituierten Alkylhalogenid, das erhal- USA.-Patentschriften Nr. 3 079 400, 3 029 251.

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